Ezetymib – stosowanie w ciąży

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ezetrol, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda tabletka zawiera 55 mg laktozy jednowodnej. Ezetrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki, w kształcie kapsułki o grubości około 2,60 mm, z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna. Ezetrol podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Ezetrol w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. Ezetrol podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL). Homozygotyczna sitosterolemia (Phytosterolemia). Ezetrol jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezetrol. Ezetrol przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Ezetrol można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Udowodniono korzystny wpływ produktu leczniczego Ezetrol 10 mg stosowanego ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Ezetrol należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Ezetrol jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezetrol i statyny w okresie ciąży i laktacji. Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali Ezetrol i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących Ezetrol z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania produktu leczniczego Ezetrol.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z produktem leczniczym Ezetrol. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezetrol, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Ezetrol powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy Ezetrol z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezetrol i cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Produkt leczniczy Ezetrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne. Cholestyramina Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia produktem leczniczym Ezetrol do leczenia cholestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Ezetrol (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem produktem Ezetrol nie może być wykluczone. Statyny Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu leczniczego Ezetrol stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Ezetrol w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie Ezetrol i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie produktem leczniczym Ezetrol. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ezetrol do terapii z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Ezetrol wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania produktu leczniczego Ezetrol w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Produktu leczniczego Ezetrol nie należy stosować w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka ludzkiego.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2396 pacjentom podawano Ezetrol w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej Ezetrol i placebo. Ezetrol w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w skojarzeniu ze statyną (n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących produktu leczniczego Ezetrol stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Ezetrol (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego Ezetrol do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: parestezje Częstość nieznana: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel Częstość nieznana: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często: niestrawność; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka; zapalenie trzustki; zaparcie Częstość nieznana: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Niezbyt często: ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn Częstość nieznana: miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Ezetrol w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących Ezetrol w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla produktu leczniczego Ezetrol podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla produktu leczniczego Ezetrol podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10x GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii. W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n = 9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n = 9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej produktem Ezetrol z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ leku na parametry laboratoryjne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących Ezetrol (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących Ezetrol w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie Ezetrol w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie Ezetrol i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Ezetrol w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Informowano o kilku przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Ezetrol; większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09 Mechanizm działania Ezetrol należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetrol działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią Ezetrol hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu leczniczego Ezetrol ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 – 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 – 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego Ezetrol w postaci tabletek 10 mg. Ezetrol można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 – 92%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% – 20% oraz 80% – 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego C¹⁴ w dawce 20 mg ludziom całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku powyżej 6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu produktu leczniczego Ezetrol u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych produktem leczniczym Ezetrol, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów ezetymibu). W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania leku osobno lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie miał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29-32) Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry przechowywać w opakowaniu oryginalnym, w celu ochrony przed wilgocią. Butelki przechowywać szczelnie zamknięte, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe: blistry z odrywaną pokrywą z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu przymocowanego do aluminium pokrytego winylem, z tylną warstwą z papieru i poliestru, w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry do wyciskania z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem, w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowania jednostkowe: blistry do wyciskania z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu pokryte aluminium w opakowaniach po 50, 100 lub 300 tabletek. Butelka HDPE z polipropylenową nakrętką, zawierająca 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ezen, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, podłużne tabletki o długości około 8 mm i szerokości około 4 mm, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna Ezen podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Ezen w monoterapii jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Ezen podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1), u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD, ang.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ACS, ang. Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH, ang. Homozygous Familial Hypercholesterolaemia) Ezen w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane wspomagające metody leczenia (np. afereza LDL). Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia) Ezen jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezen. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka Ezen 10 mg raz na dobę. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową danej statyny lub już ustaloną wyższą dawkę statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie Dla dodatkowej redukcji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, produkt leczniczy Ezen 10 mg można zastosować ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Ezen należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Rozpoczęcie leczenia należy przeprowadzić pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże na ich podstawie nie można zarekomendować schematu dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Ezen jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (powyżej 9 punktów wg Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Ezen przyjmuje się doustnie. Ezen można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci otrzymywali ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 krotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej: ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3 × GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620), (mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania następowego zwiększenia aktywności transaminaz (>3 × GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku podawania ezetymibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatyniny (CPK) przekraczającym ponad 10 – krotnie górną granicę normy (GGN), należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezen, statyn i wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Ezen powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej: ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8.). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n =4620), (mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na nieznane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią oceniono w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano wpływu ezetymibu stosowanego przez okres leczenia dłuższy niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4,2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie przeprowadzono badań ezetymibu stosowanego u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres ponad 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 oraz 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezen i cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, takimi jak brak laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano znamiennych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem, a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 lub 3A4 albo przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność. Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty: Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem. Statyny: Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna: W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min., którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii z innego badania (n = 17).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano dwunastokrotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą danej statyny. Ciąża Ezen wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Produktu leczniczego Ezen nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Brak jest dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna pomiędzy ezetymibem i placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i grupie przyjmującej placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (N = 11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (N = 9361).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przestawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Działanie niepożądane Częstość nieznana – małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana – reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często – zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana – depresja Zaburzenia układu nerwowego Często – ból głowy Niezbyt często – parestezje Częstość nieznana – zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często – uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często – kaszel Częstość nieznana – duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często – ból brzucha; biegunka; wzdęcia Częstość nieznana – zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często – świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana – rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często – ból mięśni Niezbyt często – bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn Częstość nieznana – miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często – zmęczenie Niezbyt często – ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często – zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT; Niezbyt często – zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W wieloośrodkowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznie znamiennego zwiększenia (>3 × GGN, kolejno) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, dostosowany do odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Natomiast wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138), obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono podwyższenia aktywności kinazy kreatyniny (CPK) (> 10 × GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii. W odrębnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie aktywności CPK (>10 × GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie zgłoszono przypadków miopatii. Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu SHARP (ang. Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1), z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas okresu obserwacji wynoszącym średnio 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu tym nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań związanych z obecnością kamieni żółciowych lub zapalenia trzustki.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) >3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, ezetymib był ogólnie dobrze tolerowany w dawce 50 mg na dobę podawanej 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni lub dawce 40 mg na dobę podawanej 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu: większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, kod ATC: C10A X09. Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie w jelitach cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a razem te różne mechanizmy dostarczają uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, ezetymib zarówno w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną u pacjentów z hipercholesterolemią powodował znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (total-C, TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i triglicerydów (TG) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność po doustnym podaniu ezetymibu podczas stosowania ezetymibu w postaci tabletek 10 mg. Ezetymib można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi, stanowiącymi odpowiednio 10 do 20% oraz 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego C¹⁴ (20 mg) ludziom całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. 18. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku powyżej 6 lat i u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży dotyczy pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób starszych.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów wg skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha), stwierdzono zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu o około 4 razy pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 razy w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie znamienny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności przewlekłej nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych działaniem toksycznym. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym przez rok podawano psom lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania leków niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 do 2000 razy większe AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów). W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Wyniki długotrwałych badań nad działaniem rakotwórczym ezetymibu były ujemne.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie miał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletowych (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic królika. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Ezen, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, Sodu laurylosiarczan, Powidon K-30, Kroskarmeloza sodowa, Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/Aclar/PVC/Aluminium. Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium. Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. INEGY zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. ULN, upper limit of normal). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego INEGY lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszona aktywność białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnian alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego INEGY, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Płeć żeńska Zaburzenia czynności nerek Nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów Uzależnienie od alkoholu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak produkt leczniczy INEGY) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Jeśli u pacjenta, podczas stosowania produktu leczniczego INEGY, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego INEGY jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego INEGY (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z lomitapidem (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego INEGY z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego INEGY i soku grejpfrutowego. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego INEGY w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego przyjmowania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INEGY z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5). Miastenia rzekomoporaźna (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3x GGN) (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym INEGY. INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w Fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.) Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4). Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Boceprewir, Telaprewir, Nefazodon, Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane z INEGY Nie zaleca się stosowania z INEGY U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania z INEGY Leki wchodzące w interakcje Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Niacyna (≥ 1 g/dobę) Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Zalecenia odnośnie przepisywania Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę. Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY. Wpływ innych produktów leczniczych na INEGY Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego INEGY (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni po śniadaniu składającym się z produktów o niskiej zawartości tłuszczu). W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). (Patrz punkty 4.2 i 4.4.). Nie przeprowadzono badań interakcji z symwastatyną podawaną w wyższych dawkach.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu produktu leczniczego INEGY do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n = 17).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7. spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Symwastatyna Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy INEGY jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- do 3-krotnego. Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Flukonazol Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Cyklosporyna Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z produktem leczniczym INEGY, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Jednoczesne stosowanie danazolu i produktu leczniczego INEGY zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Leki blokujące kanał wapniowy Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Lomitapid Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka produktu leczniczego INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: U pacjentów stosujących jednocześnie INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportowego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY. Kolchicyna U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki. Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą (AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny. Niacyna Podczas podawania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących poziom lipidów (≥1 g/dobę) obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Symwastatyna Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Interakcje

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. INEGY INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego INEGY w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3). Symwastatyna Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, nie wolno stosować produktu leczniczego INEGY u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym INEGY musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3). Ezetymib Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży. Karmienie piersi? INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki produktu leczniczego INEGY są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3). Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u człowieka. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Symwastatyna Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Symwastatyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność produktu leczniczego INEGY). W badaniach klinicznych obserwowano następujące działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=2404), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340), u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=9595), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883) w badaniach klinicznych ezetymibu lub symwastatyny i (lub) zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego INEGY lub ezetymibu lub symwastatyny do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w Tabeli 1.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Tabela 1 Działania niepożądane Działanie niepożądane Częstość nieznana trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko anafilaksja Częstość nieznana reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często zaburzenia snu, bezsenność Częstość nieznana depresja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często zawroty głowy; bóle głowy; parestezje Częstość nieznana neuropatia obwodowa; zaburzenia pamięci; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Rzadko niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia Częstość nieznana miastenia oka Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi Częstość nieznana kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Częstość nieznana bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty; wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; choroba refluksowa przełyku i żołądka zaparcia; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka Częstość nieznana zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana świąd; wysypka; pokrzywka polekowe zmiany liszajowate łysienie; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana bóle mięśni bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn; bóle pleców; bóle mięśniowo-szkieletowe zerwanie mięśni kurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien; immunozależna miopatia martwicza (IMNM)** Bardzo rzadko ginekomastia Częstość nieznana zaburzenie erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe Częstość nieznana ból Badania diagnostyczne Często Niezbyt często Częstość nieznana zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby * W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę produktu leczniczego INEGY zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów. Badania diagnostyczne W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY wynosiła 1,7%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥ 10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: Zaburzenia snu, w tym koszmary senne Zaburzenia funkcji seksualnych Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie INEGY W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD₅₀ dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu ≥ 1000 mg/kg i dla symwastatyny ≥ 1000 mg/kg. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedawkowanie

U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Symwastatyna Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02 INEGY (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu. Mechanizm działania INEGY Cholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. INEGY zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. INEGY powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Symwastatyna Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach klinicznych, stosowanie produktu leczniczego INEGY wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, Apo B, TG, i frakcji non-HDL-C oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Wykazano, że produkt leczniczy INEGY zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW u pacjentów, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów, stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leczenie obniżające poziom lipidów, wynosiło ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg (n = 9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat. Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie obniżające poziom lipidów (n = 6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów (n = 11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed hospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LD u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Poziom lipidów badano na ogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu przyjmowali badane leczenie. Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że leczenie produktem leczniczym INEGY pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p = 0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy INEGY oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 2). Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 2). Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach. Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregu podgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny. Wchłanianie INEGY Stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna Po podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity. W porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym. Dystrybucja Ezetymib Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%. Symwastatyna Symwastyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%). Farmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Symwastatyna Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Eliminacja Ezetymib Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C¹⁴ (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Symwastatyna Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). (Patrz punkt 4.2). U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Polimorfizm genu SLCO1B1 Osoby posiadające allel c.521T > C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie INEGY W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu). Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (≤ 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej. U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). W cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Symwastatyna W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INEGY, 10 mg + 10 mg; INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Butelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym z zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

INEGY, 10 mg + 10 mg Blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 90 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 40 mg; INEGY, 10 mg + 80 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. INEGY zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. ULN, upper limit of normal). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego INEGY lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszona aktywność białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego INEGY, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Płeć żeńska Zaburzenia czynności nerek Nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów Uzależnienie od alkoholu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak produkt leczniczy INEGY) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Jeśli u pacjenta, podczas stosowania produktu leczniczego INEGY, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego INEGY jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego INEGY (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z lomitapidem (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego INEGY z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego INEGY i soku grejpfrutowego. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego INEGY w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego przyjmowania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INEGY z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5). Miastenia rzekomoporaźna (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3x GGN) (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym INEGY. INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. 9. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w Fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.) Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4). Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane z INEGY Nie zaleca się stosowania z INEGY U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania z INEGY Leki wchodzące w interakcje Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Niacyna (≥ 1 g/dobę) Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Zalecenia odnośnie przepisywania Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę. Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY. Wpływ innych produktów leczniczych na INEGY Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego INEGY (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni po śniadaniu składającym się z produktów o niskiej zawartości tłuszczu). W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). (Patrz punkty 4.2 i 4.4.). Nie przeprowadzono badań interakcji z symwastatyną podawaną w wyższych dawkach.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu produktu leczniczego INEGY do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n = 17).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7. spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Symwastatyna Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy INEGY jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- do 3-krotnego. Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Flukonazol Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Cyklosporyna Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z produktem leczniczym INEGY, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Jednoczesne stosowanie danazolu i produktu leczniczego INEGY zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Leki blokujące kanał wapniowy Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Lomitapid Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka produktu leczniczego INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: U pacjentów stosujących jednocześnie INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportowego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY. Kolchicyna U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki. Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą (AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny. Niacyna Podczas podawania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących poziom lipidów (≥1 g/dobę) obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Symwastatyna Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. INEGY INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego INEGY w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3). Symwastatyna Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, nie wolno stosować produktu leczniczego INEGY u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym INEGY musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3). Ezetymib Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży. Karmienie piersi? INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki produktu leczniczego INEGY są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3). Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u człowieka. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Symwastatyna Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Symwastatyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność produktu leczniczego INEGY). W badaniach klinicznych obserwowano następujące działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=2404), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340), u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=9595), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883) w badaniach klinicznych ezetymibu lub symwastatyny i (lub) zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego INEGY lub ezetymibu lub symwastatyny do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w Tabeli 1.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: anafilaksja Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: zaburzenia snu, bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: zawroty głowy; bóle głowy; parestezje Częstość nieznana: neuropatia obwodowa; zaburzenia pamięci; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oka Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty; wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; choroba refluksowa przełyku i żołądka; zaparcia; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka Częstość nieznana: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate Częstość nieznana: łysienie; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn; bóle pleców; bóle mięśniowo-szkieletowe Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Częstość nieznana: kurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien; immunozależna miopatia martwicza (IMNM)** Bardzo rzadko: ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenie erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe Częstość nieznana: ból Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi Częstość nieznana: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP); zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby * W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę produktu leczniczego INEGY zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej produktem leczniczym INEGY, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥ 10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: Zaburzenia snu, w tym koszmary senne Zaburzenia funkcji seksualnych Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie INEGY W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD₅₀ dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu ≥ 1000 mg/kg i dla symwastatyny ≥ 1000 mg/kg. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedawkowanie

U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Symwastatyna Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02 INEGY (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu. Mechanizm działania INEGY Cholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. INEGY zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. INEGY powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Symwastatyna Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny. Wchłanianie INEGY Stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna Po podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity. W porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym. Dystrybucja Ezetymib Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%. Symwastatyna Symwastatyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%). Farmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Symwastatyna Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Eliminacja Ezetymib Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C¹⁴ (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Symwastatyna Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). (Patrz punkt 4.2). U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Polimorfizm genu SLCO1B1 Osoby posiadające allel c.521T > C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie INEGY W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu). Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (≤ 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej. U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). W cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Symwastatyna W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INEGY, 10 mg + 10 mg; INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg; Butelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym z zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

INEGY, 10 mg + 10 mg Blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 90 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 40 mg; INEGY, 10 mg + 80 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. INEGY zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. ULN, upper limit of normal). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego INEGY lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszona aktywność białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego INEGY, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Płeć żeńska Zaburzenia czynności nerek Nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów Uzależnienie od alkoholu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak produkt leczniczy INEGY) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Jeśli u pacjenta, podczas stosowania produktu leczniczego INEGY, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego INEGY jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego INEGY (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z lomitapidem (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego INEGY z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego INEGY i soku grejpfrutowego. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego INEGY w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego przyjmowania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INEGY z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5). Miastenia rzekomoporaźna (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3x GGN) (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym INEGY. INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. 9. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w Fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.) Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4). Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Boceprewir, Telaprewir, Nefazodon, Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane z INEGY Nie zaleca się stosowania z INEGY U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania z INEGY Leki wchodzące w interakcje Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Niacyna (≥ 1 g/dobę) Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Zalecenia odnośnie przepisywania Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę. Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY. Wpływ innych produktów leczniczych na INEGY Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego INEGY (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni po śniadaniu składającym się z produktów o niskiej zawartości tłuszczu). W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). (Patrz punkty 4.2 i 4.4.). Nie przeprowadzono badań interakcji z symwastatyną podawaną w wyższych dawkach.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu produktu leczniczego INEGY do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n = 17).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7. spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Symwastatyna Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy INEGY jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- do 3-krotnego. Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Flukonazol Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Cyklosporyna Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z produktem leczniczym INEGY, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Jednoczesne stosowanie danazolu i produktu leczniczego INEGY zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Leki blokujące kanał wapniowy Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Lomitapid Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka produktu leczniczego INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów stosujących jednocześnie INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportowego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY. Kolchicyna U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki. Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą (AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny. Niacyna Podczas podawania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących poziom lipidów (≥1 g/dobę) obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Symwastatyna Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. INEGY INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego INEGY w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3). Symwastatyna Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, nie wolno stosować produktu leczniczego INEGY u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym INEGY musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3). Ezetymib Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży. Karmienie piersi? INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki produktu leczniczego INEGY są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3). Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u człowieka. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Symwastatyna Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Symwastatyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność produktu leczniczego INEGY). W badaniach klinicznych obserwowano następujące działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=2404), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340), u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=9595), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883) w badaniach klinicznych ezetymibu lub symwastatyny i (lub) zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego INEGY lub ezetymibu lub symwastatyny do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w Tabeli 1.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: anafilaksja Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: zaburzenia snu, bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: zawroty głowy; bóle głowy; parestezje Częstość nieznana: neuropatia obwodowa; zaburzenia pamięci; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oka Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty; wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; choroba refluksowa przełyku i żołądka; zaparcia; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka Częstość nieznana: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate Częstość nieznana: łysienie; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn; bóle pleców; bóle mięśniowo-szkieletowe Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Częstość nieznana: kurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien; immunozależna miopatia martwicza (IMNM)** Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenie erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe Częstość nieznana: ból Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała Częstość nieznana: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby * W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę produktu leczniczego INEGY zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej produktem leczniczym INEGY, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥ 10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: Zaburzenia snu, w tym koszmary senne Zaburzenia funkcji seksualnych Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiad).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie INEGY W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD₅₀ dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu ≥ 1000 mg/kg i dla symwastatyny ≥ 1000 mg/kg. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedawkowanie

U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Symwastatyna Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02 INEGY (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu. Mechanizm działania INEGY Cholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. INEGY zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. INEGY powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Symwastatyna Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach klinicznych, stosowanie produktu leczniczego INEGY wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, Apo B, TG, i frakcji non-HDL-C oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Wykazano, że produkt leczniczy INEGY zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW u pacjentów, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów, stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leczenie obniżające poziom lipidów, wynosiło ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg (n = 9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat. Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie obniżające poziom lipidów (n = 6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów (n = 11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed hospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LD u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Poziom lipidów badano na ogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu przyjmowali badane leczenie. Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że leczenie produktem leczniczym INEGY pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p = 0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy INEGY oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 2). Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 2). Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach. Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregu podgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny. Wchłanianie INEGY Stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna Po podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity. W porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym. Dystrybucja Ezetymib Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%. Symwastatyna Symwastatyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%). Farmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Symwastatyna Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Eliminacja Ezetymib Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C¹⁴ (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Symwastatyna Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). (Patrz punkt 4.2). U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Polimorfizm genu SLCO1B1 Osoby posiadające allel c.521T > C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie INEGY W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu). Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (≤ 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej. U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). W cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Symwastatyna W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INEGY, 10 mg + 10 mg; INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Butelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym z zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

INEGY, 10 mg + 10 mg Blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 90 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

INEGY, 10 mg + 20 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 40 mg; INEGY, 10 mg + 80 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. INEGY zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. ULN, upper limit of normal). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego INEGY lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszona aktywność białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego INEGY, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Płeć żeńska Zaburzenia czynności nerek Nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów Uzależnienie od alkoholu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak produkt leczniczy INEGY) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Jeśli u pacjenta, podczas stosowania produktu leczniczego INEGY, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego INEGY jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego INEGY (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z lomitapidem (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego INEGY z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego INEGY i soku grejpfrutowego. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego INEGY w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego przyjmowania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INEGY z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5). Miastenia rzekomoporaźna (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥ 3x GGN) (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym INEGY. INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w Fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.) Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4). Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Boceprewir, Telaprewir, Nefazodon, Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane z INEGY Nie zaleca się stosowania z INEGY U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania z INEGY Leki wchodzące w interakcje Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Niacyna (≥ 1 g/dobę) Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Zalecenia odnośnie przepisywania Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY Wpływ innych produktów leczniczych na INEGY Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego INEGY (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni po śniadaniu składającym się z produktów o niskiej zawartości tłuszczu).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). (Patrz punkty 4.2 i 4.4.). Nie przeprowadzono badań interakcji z symwastatyną podawaną w wyższych dawkach. Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu produktu leczniczego INEGY do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n = 17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Symwastatyna Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy INEGY jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- do 3-krotnego.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Flukonazol Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z produktem leczniczym INEGY, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Danazol Jednoczesne stosowanie danazolu i produktu leczniczego INEGY zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Leki blokujące kanał wapniowy Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę. Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka produktu leczniczego INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów stosujących jednocześnie INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Inhibitory białka transportowego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY. Kolchicyna U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki. Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą (AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Niacyna Podczas podawania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących poziom lipidów (≥1 g/dobę) obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Symwastatyna Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. INEGY INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego INEGY w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3). Symwastatyna Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, nie wolno stosować produktu leczniczego INEGY u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym INEGY musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3). Ezetymib Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży. Karmienie piersi? INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki produktu leczniczego INEGY są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3). Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u człowieka. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Symwastatyna Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Symwastatyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność produktu leczniczego INEGY). W badaniach klinicznych obserwowano następujące działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=2404), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N=1340), u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY (N=9595), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883) w badaniach klinicznych ezetymibu lub symwastatyny i (lub) zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego INEGY lub ezetymibu lub symwastatyny do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w Tabeli 1.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Tabela 1 Działania niepożądane Działanie niepożądane Częstość nieznana trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko anafilaksja Częstość nieznana reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często zaburzenia snu, bezsenność Częstość nieznana depresja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często zawroty głowy; bóle głowy; parestezje Częstość nieznana neuropatia obwodowa; zaburzenia pamięci; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Rzadko niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia Częstość nieznana miastenia oka Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty; wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; choroba refluksowa przełyku i żołądka zaparcia; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka Częstość nieznana zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana świąd; wysypka; pokrzywka polekowe zmiany liszajowate łysienie; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu rozrodczego i piersi bóle mięśni bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn; bóle pleców; bóle mięśniowo-szkieletowe zerwanie mięśni kurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien; immunozależna miopatia martwicza (IMNM)** Bardzo rzadko ginekomastia Częstość nieznana zaburzenie erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe Częstość nieznana ból Badania diagnostyczne Często Niezbyt często Częstość nieznana zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby * W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę produktu leczniczego INEGY zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów. Badania diagnostyczne W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY wynosiła 1,7%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥ 10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: Zaburzenia snu, w tym koszmary senne Zaburzenia funkcji seksualnych Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie INEGY W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD₅₀ dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu ≥ 1000 mg/kg i dla symwastatyny ≥ 1000 mg/kg. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedawkowanie

U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Symwastatyna Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02 INEGY (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu. Mechanizm działania INEGY Cholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. INEGY zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. INEGY powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Symwastatyna Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny. Wchłanianie INEGY Stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna Po podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity. W porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym. Dystrybucja Ezetymib Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%. Symwastatyna Symwastyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%). Farmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Symwastatyna Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Eliminacja Ezetymib Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C¹⁴ (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Symwastatyna Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). (Patrz punkt 4.2). U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Polimorfizm genu SLCO1B1 Osoby posiadające allel c.521T > C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie INEGY W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu). Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (≤ 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej. U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). W cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Symwastatyna W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INEGY, 10 mg + 10 mg; INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Butelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym z zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

INEGY, 10 mg + 10 mg Blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek formowane na zimno, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVC/Aluminium/OPA/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg; INEGY, 10 mg + 40 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 90 tabletek. INEGY, 10 mg + 20 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. INEGY, 10 mg + 40 mg; INEGY, 10 mg + 80 mg Blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletek z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem (PVCTFE/PVC/Aluminium) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipegis, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami tabletki, ze stylizowanym E po jednej stronie i kodem „612” po drugiej stronie.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Pierwotna hipercholesterolemia Lipegis, stosowany jednocześnie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną), jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) hipercholesterolemią, u których sama statyna nie zapewnia odpowiedniej kontroli stężenia cholesterolu. Lipegis stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Lipegis, dołączany do prowadzonej terapii statyną lub włączany jednocześnie ze statyną, jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową i z wywiadem ostrego zespołu wieńcowego.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia; HoFH) Lipegis stosowany jednocześnie ze statyną, jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z HoFH. U pacjentów można stosować również inne metody leczenia (np aferezę LDL).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania U pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować ją podczas leczenia produktem Lipegis. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg leku Lipegis na dobę. W przypadku stosowania produktu Lipegis w skojarzeniu ze statyną należy stosować zalecaną dawkę początkową lub kontynuować leczenie już ustaloną wyższą dawką danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania odpowiedniej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W celu dodatkowego zmniejszenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego Lipegis 10 mg można stosować łącznie ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na zdarzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółciowe Lipegis należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Rozpoczynanie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty. Dzieci i młodzież ≥6. roku życia: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Lipegis u dzieci od 6. do 17. roku życia. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania nie jest możliwe. W przypadku stosowania leku Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania tej statyny u dzieci. Dzieci w wieku <6 lat: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu u dzieci poniżej 6. roku życia. Żadne dane nie są dostępne.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (od 5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu Lipegis u pacjentów z umiarkowaną (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką (>9 punktów wg skali Child-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Preparat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lipegis może być stosowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku. Leczenie produktem Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Stosowanie produktu Lipegis jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku. Enzymy wątrobowe W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnie przekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku Lipegis w skojarzeniu ze statyną zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mg dziennie (n = 9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n = 9077).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz (≥ 3x górna granica normy) po włączeniu leczenia wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg dziennie (n = 4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków zwiększenia aktywności transaminaz (> 3 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,7% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Rabdomiolizę odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymi środkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Jeżeli istnieje podejrzenie miopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badania stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normy przekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiek statyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapii z zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10 mg/40 mg dziennie (n = 9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n = 9077). W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w grupie symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥ 5 razy i < 10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥ 10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg dziennie (n = 4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające kwas solny Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną. Cholestyramina Jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu (substancja macierzysta + glukuronian ezetymibu) o ok. 55 %. W wyniku tej interakcji redukcja stężenia cholesterolu LDL po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i cholestyraminy może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2). Fibraty Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Lipegis (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka litogennego działania ezetymibu. Statyny Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3 – 7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów z innego badania (n = 17), otrzymujących ezetymib w monoterapii.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

W kolejnym badaniu, u pacjenta po przeszczepie nerki, z ciężkim upośledzeniem czynności nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniu skrzyżowanym, przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych ochotników, stosowanie dawki dobowej 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu leczenia powodowało zwiększenie wartości AUC dla cyklosporyny średnio o 15% (zakres od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia), w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego skutków jednoczesnego stosowania ezetymibu i cyklosporyny u pacjentów poddanych przeszczepowi nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu Lipegis u pacjentów przyjmujących cyklosporynę.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz na dobę) nie wykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymib jednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu z warfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca się monitorowanie wartości INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie leku Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny. Ciąża Lipegis może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie należy stosować leku Lipegis w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma dostępnych żadnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych (badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu) W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyn? Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (n = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (n = 9361). Po wprowadzeniu do obrotu informacje na temat reakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lub ezetymibu w połączeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja narządów i układów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: nadwrażliwość, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: Parestezje Częstość nieznana: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Kaszel Częstość nieznana: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często: dyspepsja; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka Częstość nieznana: zapalenie trzustki; zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Niezbyt często: ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: Zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat) W badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n = 138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (≥3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK (≥ 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii. Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18144 pacjentów leczonych albo ezetymibem/symwastatyną 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10 mg/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n = 9077; u 27% dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% w grupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadku symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (≥3 razy ponad górną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało 3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentów przydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomią wyniosła 1,5% w obu grupach badania.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadek nowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n = 4650), albo placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Do zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki. Wpływ na wyniki badań diagnostycznych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie leku Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny. Ciąża Lipegis może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie należy stosować leku Lipegis w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma dostępnych żadnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych (badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu) W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyn? Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (n = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (n = 9361). Po wprowadzeniu do obrotu informacje na temat reakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lub ezetymibu w połączeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja narządów i układów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: nadwrażliwość, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: Parestezje Częstość nieznana: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Kaszel Częstość nieznana: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często: dyspepsja; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka Częstość nieznana: zapalenie trzustki; zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Niezbyt często: ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: Zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat) W badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n = 138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (≥3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK (≥ 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii. Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18144 pacjentów leczonych albo ezetymibem/symwastatyną 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10 mg/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n = 9077; u 27% dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% w grupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadku symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (≥3 razy ponad górną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało 3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentów przydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomią wyniosła 1,5% w obu grupach badania.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadek nowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n = 4650), albo placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Do zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki. Wpływ na wyniki badań diagnostycznych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych (badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu) W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyn? Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (n = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (n = 9361).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu do obrotu informacje na temat reakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lub ezetymibu w połączeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja narządów i układów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: nadwrażliwość, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: Parestezje Częstość nieznana: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Kaszel Częstość nieznana: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często: dyspepsja; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka Częstość nieznana: zapalenie trzustki; zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Niezbyt często: ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: Zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat) W badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n = 138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (≥3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK (≥ 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii. Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18144 pacjentów leczonych albo ezetymibem/symwastatyną 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10 mg/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n = 9077; u 27% dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% w grupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadku symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (≥3 razy ponad górną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało 3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentów przydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomią wyniosła 1,5% w obu grupach badania.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadek nowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n = 4650), albo placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Do zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki. Wpływ na wyniki badań diagnostycznych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09 Mechanizm działania. Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Mechanizm jego działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego, stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, zmniejszając ilość cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwających 2 tygodnie badaniach klinicznych, przeprowadzonych u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Właściwości farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał za to wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu razem ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib stosowany w monoterapii znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) oraz trójglicerydów, a także zwiększał stężenie cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią. Hipercholesterolemia pierwotna W trwającym 8 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wzięło udział 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) wg National Cholesterol Education Program (NCEP). Pacjentów losowo dobrano do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w połączeniu ze stosowaną już statyną. Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (ok.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

82%), znamiennie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo, odpowiednio 72 % i 19 %. Znaczne różnice obserwowano również w redukcji stężenia cholesterolu LDL (25% i 4%, odpowiednio u pacjentów przyjmujących ezetymib i placebo). Ponadto dołączenie ezetymibu do leczenia statyną znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także zwiększało stężenie cholesterolu HDL, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Dołączenie do leczenia statyną ezetymibu lub placebo zmniejszało medianę stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0%, w porównaniu z wartościami początkowymi. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych przez 12 tygodni u 1 719 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, obserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o 19%), apolipoproteiny B (o 14%) oraz trójglicerydów (o 8%), a także zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E oraz na czas protrombinowy, a także, podobnie jak inne środki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburzał wytwarzania hormonów sterydowych kory nadnerczy. W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podzielono losowo do leczenia ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg (n = 357) lub samą symwastatyną 80 mg (n = 363) przez 2 lata. Głównym celem tego badania była ocena wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/symwastatyną na grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (intima-media thickness; IMT) w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Znaczenie tego markera zastępczego dla chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej wciąż nie zostało potwierdzone.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główny punkt końcowy, zmiana średniej IMT wszystkich 6 segmentów tętnicy szyjnej, oceniana na podstawie badania USG w prezentacji B, nie różniła się istotnie (p = 0,29) między dwoma ocenianymi grupami. W czasie dwuletniej obserwacji w grupie ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej zwiększyła się o 0,0111 mm zaś w grupie samej symwastatyny 80 mg o 0,0058 mm (wyjściowa średnia IMT tętnicy szyjnej wynosiła w tych grupach odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm). Ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, Apo B i trójglicerydów istotnie silniej niż symwastatyna 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu badanych grupach. Działania niepożądane opisywane w przypadku ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg pokrywały się z dotychczas poznanym profilem bezpieczeństwa tego leku.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną, z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między 3,74 a 9,92 mmol/l, rozdzielono losowo na okres 12 tygodni do grupy leczonej ezetymibem 10 mg lub do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 12. ezetymib istotnie zmniejszył stężenie cholesterolu całkowitego (-21% w porównaniu z 0%), cholesterolu LDL (-28% w porównaniu z -1%), Apo B (-22% w porównaniu z -1%) i cholesterolu nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki dla TG i cholesterolu HDL były porównywalne w obu grupach badania (odpowiednio -6% w porównaniu z +8% i +2% w porównaniu z +1%).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 142 chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) i 106 dziewczynek po pierwszej miesiączce, w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek 14,2 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heterozygous familiar hypercholesterolemia; HeFH) i z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między 4,1 a 10,4 mmol/l podzielono losowo do leczenia ezetymibem 10 mg podawanym jednocześnie z simwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) lub do leczenia samą simwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, po którym to okresie przez kolejne 27 tygodni stosowano albo ezetymib z 40 mg symwastatyny, albo tylko 40 mg symwastatyny a następnie, przez kolejne 20 tygodni stosowano w ramach próby otwartej ezetymib z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 tygodniach ezetymib podawany łącznie z symwastatyną (wszystkie dawki) istotnie zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), cholesterolu LDL (49% w porównaniu z 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i cholesterolu nie-HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z samą symwastatyną (wszystkie dawki). Wyniki dotyczące stężenia trójglicerydów i cholesterolu HDL w obu ocenianych grupach były podobne (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% i +7% w porównaniu z +6%). Wyniki w 13 tygodniu. były zgodne z wynikami z 6 tygodnia; istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib łącznie z 40 mg symwastatyny (62%) osiągnęło idealny cel leczenia według NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) dla cholesterolu LDL w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 40 mg symwastatyny (25%). W tygodniu 53, na koniec badania otwartego stanowiącego przedłużenie podwójnie ślepej próby, wpływ ocenianego leczenia na parametry lipidowe utrzymywał się.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastanyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z simwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku <10 lat. Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 roku życia wpływa na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Badanie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) było to wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane aktywnym lekiem badanie z randomizacją, które objęło 18144 pacjentów włączanych do badania w ciągu 10 dni od przyjęcia do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego (ostry zawał serca lub niestabilna dławica piersiowa).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie zgłoszenia się z ostrym zespołem wieńcowym pacjenci mieli stężenie cholesterolu LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), jeśli nie przyjmowali terapii zmniejszającej stężenie lipidów lub ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), jeśli przyjmowali wcześniej terapię zmniejszającą stężenie lipidów. Wszystkich pacjentów rozdzielono losowo w stosunku 1:1 albo do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10 mg/40 mg (n = 9067), albo do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg (n = 9077), i obserwowano przez okres (mediana) 6,0 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 63,6 lat; 76% badanych stanowili mężczyźni, 84% osoby razy białej; 27% pacjentów miało cukrzycę. Przeciętne stężenie cholesterolu LDL w momencie zdarzenia decydującego o włączeniu pacjenta do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u osób stosujących terapię hipolipemizującą (n = 6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u osób niestosujących wcześniej terapii hipolipemizującą (n = 11594).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed hospitalizacją z powodu ostrego zespołu wieńcowego kwalifikującego pacjenta do badania 34% pacjentów stosowało statynę, Po roku badania przeciętne stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wyniosło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie ezetymibu/symwastatyny i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie monoterapii symwastatyną. Generalnie stężenia lipidów uzyskano od pacjentów, którzy kontynuowali ocenianą w badaniu terapię. Głównym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy, poważne zdarzenia wieńcowe (zdefiniowane jako niezakończony zgonem zawał serca, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych po co najmniej 30 dniach od losowego przydziału leczenia) i udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem dołączanym do symwastatyny zapewniało dodatkową korzyść w aspekcie redukcji głównego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowe, poważne zdarzenia wieńcowe i niezakończony zgonem udar mózgu w porównaniu z samą symwastatyną (względna redukcja ryzyka 6,4%, p = 0,016). Główny punkt końcowy wystąpił u 2572 spośród 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] 32,72%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 2742 spośród 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM 34,67%) w grupie samej symwastatyny. (Patrz Rycina 1 i Tabela 2) Przypuszcza się, że ta dodatkowa korzyść będzie podobna w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn o udowodnionej skuteczności w redukowaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Śmiertelność całkowita w tej grupie wysokiego ryzyka nie zmieniła się (patrz Tabela 2).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono ogólny korzystny wpływ na występowanie udarów; zaobserwowano jednak niewielkie, nieistotne zwiększenie występowania udarów krwotocznych w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z grupą samej symwastatyny (patrz Tabela 2). Nie badano ryzyka udaru krwotocznego dla ezetymibu podawanego jednocześnie z silniejszymi statynami w badaniach oceniających odległe wyniki leczenia. Efekt leczenia ezetymibem/symwastatyną był generalnie podobny w wielu różnych podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, wywiad cukrzycy, wyjściowe stężenia lipidów, wcześniejszą terapię statynami, przebyty udar mózgu i nadciśnienie. Rycina 1: Wpływ ezetymibu/symwastatyny na główny złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy, poważne zdarzenia wieńcowe i niezakończony zgonem udar mózgu.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe z rozdziałem na poszczególne grupy badania u wszystkich pacjentów objętych randomizacją w badaniu IMPROVE-IT Punkt końcowy Ezetymib/symwastatyna 10/40 mgᵃ (n = 9067) n K-M %ᶜ Symwastatyna 40 mgᵇ (n = 9077) n K-M %ᶜ Hazard względny (95% CI) Wartość p Główny złożony punkt końcowy w ocenie skuteczności (Zgon sercowo-naczyniowy, poważne zdarzenia wieńcowe i niezakończony zgonem udar mózgu) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,988) 0,016 Dodatkowe złożone punkty końcowe w ocenie skuteczności Zgon z powodu choroby wieńcowej, niezakończony zgonem zawał serca, pilna rewaskularyzacja wieńcowa po 20 dniach Poważne zdarzenia wieńcowe, niezakończony zgonem udar mózgu, zgon 1322 3089 17,52% 38,65% 1448 3246 18,88% 40,25% 0,912 (0,847; 0,983) 0,016 0,035 (wszystkie przyczyny) Zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał serca, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, rewaskularyzacja, niezakończony zgonem udar mózgu 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,996) 0,035 Składowe głównego złożonego punktu końcowego w ocenie skuteczności i wybrane punkty końcowe w ocenie skuteczności (wystąpienie w dowolnym momencie określonego zdarzenia po raz pierwszy) Zgon sercowo-naczyniowy Poważne zdarzenie wieńcowe: Niezakończony zgonem zawał serca Niestabilna dławica wymagająca hospitalizacji Rewaskularyzacja wieńcowa po 30 dniach Niezakończony zgonem udar mózgu Wszystkie zawały serca (zakończone i niezakończone zgonem) Wszystkie udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Udar niekrwotocznyᵈ Udar krwotoczny Zgon z dowolnej przyczyny Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek Badanie Study of Heart and Renal Protection (SHARP) było to międzynarodowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne obejmujące 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których 1/3 od początku badania była leczona dializami.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 4650 zostało przydzielonych do grupy leczonej preparatem złożonym zawierającym 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny a 4620 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Pacjentów obserwowano przez okres czasu o medianie 4,9 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, 63% badanych stanowili mężczyźni, 72% były to osoby rasy białej, 23% chorzy na cukrzycę. U pacjentów, którzy nie byli dializowani średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate; eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m². Nie było ustalonych lipidowych kryteriów włączenia. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl. Po roku, uwzględniając pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego leku, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 26% względem placebo przy stosowaniu samej simwastatyny 20 mg i o 38% przy stosowaniu ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym porównaniem określonym w protokole badania SHARP była analiza „poważnych zdarzeń naczyniowych” (major vascular event; MVE) (zdefiniowanych jako niezakończony zgonem zawał serca, zgon sercowy, udar mózgu lub zabieg rewaskularyzacji) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zamiarem leczenia, wyłącznie u chorych randomizowanych początkowo do grupy terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną (n = 4193) lub do grupy placebo (n = 4191). Analizy dodatkowe obejmowały ten sam złożony punkt końcowy analizowany dla całej kohorty randomizowanej (na początku badania lub po roku) do terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną (n = 4650) lub placebo (n = 4620) oraz poszczególne elementy tego złożonego punktu końcowego. Analiza głównego punktu końcowego wykazała, że ezetymib w połączeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów z takimi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639 pacjentami w grupie terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną), z redukcją ryzyka względnego 16% (p = 0,001).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Konstrukcja badania nie pozwoliła jednak na określenie udziału samego ezetymibu w skuteczności zmniejszania ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Poszczególne elementy MVE u wszystkich pacjentów objętych randomizacją przedstawiono w Tabeli 3. Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko udaru mózgu i konieczności rewaskularyzacji, przy nieistotnych liczbowych różnicach na korzyść terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną dla niezakończonego zgonem zawału serca i zgonu sercowego. Tabela 3 Poważne zdarzenia naczyniowe z rozdziałem na poszczególne grupy badania u wszystkich pacjentów objętych randomizacją w badaniu SHARPᵃ Punkt końcowy Poważne zdarzenia naczyniowe Niezakończony zgonem zawał serca Zgon sercowy Udar mózgu Udar niekrwotoczny Ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg (n = 4650) 701 (15,1%) 134 (2,9%) 253 (5,4%) 171 (3,7%) 131 (2,8%) Placebo (n = 4620) 814 (17,6%) 159 (3,4%) 272 (5,9%) 210 (4,5%) 174 (3,8%) Współczynnik ryzyk (95% CI) 0,85 (0,77-0,94) 0,84 (0,66-1,05) 0,93 (0,78-1,10) 0,81 (0,66-0,99) 0,75 (0,60-0,94) Wartość P 0,001 0,12 0,38 0,038 0,011 Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL uzyskane podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z simwastatyną było mniejsze u pacjentów z mniejszym wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL (<2,5 mmol/l) i u pacjentów dializowanych w momencie rozpoczynania badania w porównaniu z pozostałymi pacjentami a redukcje ryzyka w tych 2 grupach były odpowiednio mniejsze.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, trwającym 12 tygodni, wzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaną klinicznie i (lub) na podstawie badań genetycznych, homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, przyjmujących atorwastatynę lub symwastatynę (w dawce 40 mg) w monoterapii lub w połączeniu z aferezą LDL. Jednoczesne stosowanie ezetymibu z atorwastatyną (w dawce 40 mg lub 80 mg) lub symwastatyną (w dawce 40 mg lub 80 mg) powodowało znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL( o 15%), w porównaniu z przyjmowaniem zwiększonych dawek atorwastatyny lub symwastatyny (z 40 mg do 80 mg) w monoterapii. Zwężenie zastawki aorty Badane Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, z medianą czasu trwania 4,4 lat i udziałem 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem zastawki aortalnej (aortic stenosis; AS),udokumentowanym poprzez maksymalną prędkość przepływu w badaniu dopplerowskim między 2,5 a 4,0 m/s.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono wyłącznie tych pacjentów, którzy nie wymagali leczenia statyną w celu zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy. Pacjentów podzielano losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 40 mg dziennie. Głównym punktem końcowym były rozpatrywane łącznie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major cardiovascular event; MCE), takie jak zgon sercowo-naczyniowy, operacja wymiany zastawki aortalnej (aortic valve replacement; AVR), zastoinowa niewydolność serca (congestive heart failure; CHF) na skutek progresji AS, zawał serca niezakończony zgonem, operacja pomostowania tętnic wieńcowych (coronary artery bypass grafting; CABG), przezskórna interwencja wieńcowa (percutaneous coronary inrervention; PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotoczny udar mózgu.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi dodatkowymi punktami końcowymi były różne zestawienia zdarzeń wymienionych jako kategorie wchodzące w skład głównego punktu końcowego. W porównaniu z placebo leczenie ezetymibem/symwastatyną 10/40 mg nie powodowało istotnego zmniejszenia ryzyka MCE. Główny punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (hazard względny w grupie ezetymibu / symwastatyny 0,96; 95% przedział ufności 0,83 do 1,12; p = 0,59). Operację wymiany zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymibu / symwastatyny i u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (hazard względny 1,00; 95% przedział ufności 0,84 do 1,18; p = 0,97). Niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów z grupy ezetymibu / symwastatyny (n = 148) niż z grupy placebo (n = 187) (hazard względny 0,78; 95% przedział ufności 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczby pacjentów poddanych operacji pomostowania tętnic wieńcowych.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory występowały częściej w grupie ezetymibu / symwastatyny (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest pewne, gdyż w większym badaniu SHARP całkowite liczby pacjentów z nowo rozpoznanym nowotworem (438 w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniły się. Również w badaniu IMPROVE-IT całkowite liczba pacjentów z nowym nowotworem złośliwym (853 w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 863 w grupie symwastatyny) nie różniły się, a więc wyniki badania SEAS nie zostały potwierdzone w badaniu SHARP ani w badaniu IMPROVE-IT.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ezetymib może być przyjmowany z posiłkiem lub na czczo. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88-92%. Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U wszystkich badanych gatunków obserwowano również nieznaczny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obydwie postacie leku są powoli eliminowane z osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 godziny. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib stanowił ok. 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki, około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci ≥6.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

roku życia i u dorosłych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było ok. dwukrotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat), niż u młodszych osób (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku były porównywalne po zastosowaniu ezetymibu w obu grupach. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (5 lub 6 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrowymi osobami.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między pierwszym a czternastym dniem badania, w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim (>9 punktów wg skali Child-Pugh) upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu Lipegis w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min./1,73 m²), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9).

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice te nie są istotne klinicznie i nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. U jednego pacjenta biorącego udział w tym badaniu (poddanego przeszczepieniu nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Płeć Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o ok. 20%) u kobiet, niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku były porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W badaniu trwającym rok, przeprowadzonym u psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania produktu Lipegis. W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były typowe, jak przy stosowaniu statyn.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były nasilone przy skojarzonym stosowaniu leków w porównaniu ze stosowaniem statyn w monoterapii. Efekt ten ma związek z farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi interakcjami pomiędzy lekami stosowanymi w leczeniu skojarzonym. Nie obserwowano takich interakcji podczas badań klinicznych. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500-2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu). W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w połączeniu ze statynami. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były ujemne. Ezetymib nie ma wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działa teratogennie na szczury czy króliki, nie ma też wpływu na rozwój zarodków i noworodków.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg/dobę. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną. U ciężarnych królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną wywierało działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, Mannitol, Kroskarmeloza sodowa, Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, Powidon, Sodu laurylosiarczan, Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 30 x (3×10), 60x (6×10), 80x (8×10), 90x (9 x10) lub 100x (10×10) tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Lipegis, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ezetimibe Mylan, 10 mg, tabletki. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki o ściętej krawędzi, z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „EE1” po drugiej stronie, o wymiarach około 8,2 mm długości i 4,1 mm szerokości.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna Ezetimibe Mylan podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako lek wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Ezetimibe Mylan w monoterapii jest wskazany jako lek wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym Ezetimibe Mylan jest wskazany do stosowania jako lek uzupełniający dla trwającej terapii statyną lub jednocześnie ze statyną od początku terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (coronary heart disease, CHD) oraz ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS) w wywiadzie.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Ezetimibe Mylan w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako lek wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL). Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia) Ezetimibe Mylan jest wskazany jako lek wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe Mylan. Zalecana dawka to jedna tabletka Ezetimibe Mylan, 10 mg, raz na dobę. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetimibe Mylan w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową oraz incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie W celu stopniowego zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie produkt leczniczy Ezetimibe Mylan, 10 mg, można stosować w skojarzeniu ze statyną w przypadku stwierdzonej korzyści o charakterze sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Ezetimibe Mylan należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku dla osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5–6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (7–9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetimibe Mylan (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Ezetimibe Mylan jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku 6 lat i poniżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt leczniczy Ezetimibe Mylan może być podawany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania ezetymibu w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyny w okresie ciąży i karmienia piersią. Ezetymib w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentom z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie losowo (randomizacja) przydzielono leczenie skojarzone ezetymibem/symwastatyną w dawce 10/40 mg na dobę (n=9067) lub monoterapię symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=9077).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie obserwacji kontrolnej o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wyniosła 2,5% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 2,3% w przypadku stosowania tylko symwastatyny (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg w połączeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana czasu obserwacji wynosząca 4,9 roku). Częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona poprzez zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn oraz wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentom z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie losowo (randomizacja) przydzielono leczenie skojarzone ezetymibem/symwastatyną w dawce 10/40 mg na dobę (n=9067) lub monoterapię symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=9077). W trakcie obserwacji kontrolnej o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,1% w przypadku stosowania tylko symwastatyny (patrz punkt 4.8). Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych bądź też przekraczające tę granicę w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,2% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzone uszkodzenie nerek; stężenie CK w surowicy przekraczające górną granicę wartości prawidłowych w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach i uszkodzenie nerek bądź też stężenie CK wynoszące ≥10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg w połączeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana czasu obserwacji wynosząca 4,9 roku).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie stosującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie przyjmującej placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną oceniono w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W tej grupie wiekowej nie oceniano działania ezetymibu stosowanego przez okres ponad 12 tygodni (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie badano ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej. W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost bądź dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 oraz 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 oraz 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol lub lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, lecz nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za istotne klinicznie. Cholestyramina Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu leczenia ezetymibem do leczenia cholestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach ezetymib niekiedy zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, lecz nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem ezetymibem nie może być wykluczone. Statyny Nie stwierdzono znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min.), którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki, u którego rozwinęła się ciężka niewydolność nerek i który przyjmował cyklosporynę oraz wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym składającym się z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny 100 mg w 7. dniu badania spowodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15 % (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie ezetymibu w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Ezetymib można podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie wywiera wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających maksymalnie 112 tygodni 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11308 pacjentom razem ze statyną oraz 185 pacjentom razem z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupach przyjmujących ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które występowały z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem razem ze statyną (n = 11308), które występowały z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Ezetymib w monoterapii Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Niezbyt często zmniejszenie apetytu nagłe zaczerwienienie twarzy nadciśnienie tętnicze kaszel Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha biegunka wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zmęczenie niestrawność choroba refluksowa przełyku nudności Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból stawów kurcze mięśni ból karku ból w klatce piersiowej ból zwiększenie aktywności aminotransferaz (ALT i (lub) AST) zwiększenie aktywności CPK we krwi zwiększenie aktywności gamma-glutamyltransferazy nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu podawanego ze statyn?

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne bóle głowy ból mięśni zwiększenie aktywności ALT i (lub) AST parestezje suchość w ustach zapalenie błony śluzowej żołądka świąd wysypka pokrzywka ból pleców osłabienie siły mięśni ból kończyn osłabienie obrzęki obwodowe Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (w skojarzeniu lub bez skojarzenia ze statyną) Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania małopłytkowość nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy depresja zawroty głowy parestezje duszność zapalenie trzustki zaparcia zapalenie wątroby kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego rumień wielopostaciowy ból mięśni miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) astenia Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit Często Wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

625 pacjentów leczonych było przez maksymalnie 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił, odpowiednio, 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, skorygowany względem odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Natomiast wskaźnik występowania przypadków usunięcia pęcherzyka żółciowego wynosił, odpowiednio, 0,6% (0,0; 3,1) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 1,7% (0,6; 4,0) dla ezetymibu podawanego z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z rodzinną heterozygotyczną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138) zwiększenie aktywności ALT i (lub) AST (≥3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) było obserwowane u 1,1% (1 pacjenta) pacjenta otrzymującego ezetymib w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CPK (≥10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W osobnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności ALT i (lub) AST (≥3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) stwierdzono, odpowiednio, u 2% pacjentów (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Badania te nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych skojarzeniem ezetymib/symwastatyna w dawce 10/40 mg (n=9067; u 6% tych pacjentów dawkę ezetymibu/symwastatyny stopniowo zwiększono do 10/80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077; u 27% tych pacjentów dawkę symwastatyny stopniowo zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa były zbliżone w okresie obserwacji kontrolnej (mediana czasu trwania wyniosła 6,0 lat). Odsetki przypadków przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosły 10,6% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem ezetymib/symwastatyna oraz 10,1% wśród pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% dla skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,1% dla symwastatyny.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych bądź też przekraczające tę granicę w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,2% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzone uszkodzenie nerek; stężenie CK w surowicy przekraczające górną granicę wartości prawidłowych w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach i uszkodzenie nerek bądź też stężenie CK wynoszące ≥10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wyniosła 2,5% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 2,3% w przypadku stosowania tylko symwastatyny (patrz punkt 4.4). działania niepożądane dotyczące pęcherzyka żółciowego odnotowano u 3,1% w stosunku do 3,5% pacjentów, którym przydzielono leczenie, odpowiednio, skojarzeniem ezetymib/symwastatyna oraz symwastatyną. Częstość występowania przypadków hospitalizacji w celu usunięcia pęcherzyka żółciowego wyniosła 1,5% w obu grupach leczonych. Nowotwory złośliwe (definiowane jako wystąpienie nowego przypadku) rozpoznano u, odpowiednio, 9,4% w stosunku do 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek SHARP (ang.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów leczonych preparatem złożonym o stałej dawce 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie czasu wynoszącej 4,9 roku. W badaniu tym rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Odsetki przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne (10,4 % u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania wstępnie określonych działań niepożądanych, w tym przypadków raka (9,4% dla ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną i 9,5% w grupie placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii lub powikłań kamicy żółciowej bądź też zapalenia trzustki. Wpływ leku na parametry laboratoryjne W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT i/lub AST ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmującej ezetymib (0,5 %) oraz w grupie otrzymującej placebo (0,3 %).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość występowania przypadków wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłoszono zwiększenie aktywności CK przewyższające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1647 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią kontrolą (placebo lub wyłącznie statyna) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg mc. ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu; większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie miały ciężkiego nasilenia. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09 Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić, czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie miał natomiast wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witamina A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową oraz incydentami ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie. Skuteczność i bezpieczeństwo wykazane w badaniach klinicznych W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowano ezetymib w monoterapii albo w skojarzeniu ze statyną. U pacjentów z hipercholesterolemią zastosowanie ezetymibu powodowało znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, stężenia lipoproteiny o małej gęstości (frakcji cholesterolu LDL), apolipoproteiny B (apo B) oraz trójglicerydów, jak również zwiększenie stężenia lipoproteiny o dużej gęstości (frakcji cholesterolu HDL). Hipercholesterolemia pierwotna W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanym placebo uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6–4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] w zależności od stężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo w połączeniu z aktualnie stosowaną statyną. Wśród pacjentów leczonych statyną, u których w punkcie wyjścia nie stwierdzono docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%) znacząco więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL w punkcie końcowym badania niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo (odpowiednio 72% w porównaniu z 19%). Również analogiczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było znacząco różne (25% w grupie przyjmujących ezetymib w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo). Ponadto dołączenie leczenia ezetymibem do aktualnie przyjmowanej statyny znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego, stężenie apo B oraz stężenie trójglicerydów i zwiększało stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi. Przeprowadzono 2 badania z podwójnie ślepą próbą, randomizacją, grupą kontrolną otrzymującą placebo i okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, w których wzięło udział 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. W grupie przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg stwierdzono znacząco większą redukcję stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), stężenia cholesterolu LDL (o 19%), stężenia apo B (o 14%) i trójglicerydów (o 8%) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witamina A, D, E), a także nie miał wpływu na czas protrombinowy. Podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną losowo przydzielono do grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce wynoszącej 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n = 357) lub symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n = 363). Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu stosowania leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (intima-media thickness, IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną. W dalszym ciągu nie wykazano wpływu tego zastępczego markera na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, czyli zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie (p = 0,29) w obu grupach leczonych.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 2 lat badania z zastosowaniem 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samej symwastatyny w dawce 80 mg grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się, odpowiednio, o 0,0111 mm i 0,0058 mm (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła, odpowiednio, 0,68 mm i 0,69 mm). Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym obniżeniem stężenia frakcji LDL, cholesterolu całkowitego, apo B, oraz trójglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia frakcji HDL był podobny w obu grupach leczonych. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa takiej terapii.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt), w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 lat), z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (HeFH) i początkowym stężeniem frakcji LDL pomiędzy 3,74 i 9,92 mmol/l, przydzielono losowo do grupy stosującej przez 12 tygodni ezetymib w dawce 10 mg lub placebo. W 12. tygodniu wykazano, że ezetymib w porównaniu z placebo znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (-21% w porównaniu z 0%), frakcji LDL (-28% w porównaniu z 1%), apo B (-22% w porównaniu z 1%) i frakcji innej niż HDL (-26% w porównaniu z 0%). W odniesieniu do stężenia trójglicerydów i frakcji HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -6% w porównaniu z +8% oraz +2% w porównaniu z +1%).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną 142 chłopców (w fazie rozwoju wg skali Tannera: II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym frakcji LDL pomiędzy 4,1 i 10,4 mmol/l, przydzielono losowo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą otwartej próby ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni. W 6.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), frakcji LDL (49% w porównaniu z 34%), apo B (39% w porównaniu z 27%) i frakcji innej niż HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia trójglicerydów (TG) i frakcji HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W 33. tygodniu uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w 6. tygodniu i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęła idealną docelową wartość stężenia LDL według kryteriów NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W 53.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną nie były badane u dzieci w wieku <10 lat. Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym Badanie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w okresie 10 dni od daty przyjęcia do szpitala w związku z wystąpieniem ostrego zespołu wieńcowego (ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego poziom frakcji LDL wynosił ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących leków obniżających stężenie lipidów oraz ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) u pacjentów wcześniej stosujących takie leczenie. Wszystkim pacjentom przydzielono (w stosunku liczbowym 1:1) leczenie skojarzone ezetymibem/symwastatyną w dawce 10/40 mg (n=9067) lub leczenie symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077). Pacjentów poddano obserwacji przez okres o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 63,6 lat (76% mężczyzn, 84% osób rasy białej; 27% pacjentów chorujących na cukrzycę). Średni poziom frakcji LDL w chwili wystąpienia incydentu kwalifikującego do udziału w badaniu wynosił 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów przyjmujących leki obniżające stężenie lipidów (n=6390) oraz 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów niestosujących wcześniej takiej terapii (n=11 594).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed hospitalizacją w związku z incydentem ostrego zespołu wieńcowego kwalifikującym do udziału w badaniu 34% pacjentów przyjmowało statyny. Po upływie jednego roku średni poziom frakcji LDL u pacjentów kontynuujących terapię wynosił 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie przyjmującej ezetymib/symwastatynę oraz 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Wartości stężenia lipidów uzyskano ogólnie od pacjentów kontynuujących leczenie przewidziane w badaniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy miał charakter złożony: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpienie poważnych incydentów wieńcowych (major coronary event, MCE; definiowanych jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, stwierdzona niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub przeprowadzenie jakiegokolwiek zabiegu rewaskularyzacji naczyń wieńcowych w okresie co najmniej 30 dni po przydzieleniu leczenia drogą randomizacji) oraz udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano, że w porównaniu z monoterapią symwastatyną leczenie skojarzone ezetymibem i symwastatyną przynosiło stopniową korzyść w postaci zmniejszenia liczby przypadków wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli przypadków zgonu, MCE i udaru niezakończonego zgonem (zmniejszenie współczynnika ryzyka o 6,4%; p=0,016). Pierwszor punkt końcowy wystąpił u 2572 spośród 9067 pacjentów (32,72% według 7-letniej estymacji metodą Kaplana-Meiera) w grupie przyjmującej ezetymib/symwastatynę oraz u 2742 spośród 9077 pacjentów (34,67% według 7-letniej estymacji metodą Kaplana-Meiera) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii (patrz rycina 1 oraz tabela 1). Przewiduje się podobną stopniową korzyść w przypadku równoczesnego stosowania innych statyn o stwierdzonej skuteczności w zakresie zmniejszania ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. W tej grupie obarczonej wysokim ryzykiem śmiertelność całkowita nie uległa zmianie (patrz tabela 1).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich przypadkach udaru stwierdzono ogólną korzyść z leczenia, jednak w porównaniu z grupą otrzymującą symwastatynę w monoterapii, wśród pacjentów przyjmujących skojarzenie ezetymib/symwastatyna stwierdzono niewielki wzrost liczby przypadków udaru krwotocznego (patrz tabela 1). Nie oceniano ryzyka wystąpienia udaru krwotocznego podczas równoczesnego stosowania ezetymibu i silniej działających statyn w ramach długoterminowych badań obserwacyjnych. Efekty terapeutyczne leczenia skojarzonego ezetymibem/symwastatyną były na ogół spójne z ogólnymi wynikami uzyskanymi w wielu podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, cukrzycę w wywiadzie, poziom lipidów w punkcie wyjścia, wcześniejsze leczenie statynami oraz nadciśnienie tętnicze. Zapobieganie ciężkim zdarzeniom niepożądanym naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (chronic kidney disease, CKD) Badanie dotyczące ochrony serca i nerek SHARP (Study of Heart and Renal Protection) było wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia wyjściowo była dializowana.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 4650 pacjentów przydzielono do grupy leczonej preparatem złożonym o stałej dawce 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny, a 4620 pacjentów do grupy stosującej placebo, z czasem obserwacji o medianie wynoszącej 4,9 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, 63% stanowili mężczyźni, 73% rasy białej, 23% z cukrzycą, a wśród pacjentów niedializowanych średni wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) był szacowany na wartość 26,5 ml/min/1,73 m². Nie określono początkowych kryteriów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji LDL wynosiło 108 mg/dl. Po roku, włączając pacjentów już niestosujących badanych leków, stężenie frakcji LDL zmniejszyło się o 26% w porównaniu z placebo w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg w monoterapii oraz o 38% w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W protokole badania SHARP jako główne porównanie określono analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat, ITT) „poważnych incydentów naczyniowych” (major vascular event, MVE) (zdefiniowanych jako zawał serca niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn kardiologicznych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacyjna) wyłącznie u pacjentów randomizowanych na początku do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n = 4193) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 4191). Analizy drugorzędowe obejmowały tę samą składową analizowaną dla pełnej kohorty randomizowanej (w punkcie wyjścia lub po 1 roku badania) do grupy leczonej ezetymibem z symwastatyną (n = 4650) lub placebo (n = 4620), a także jako komponenty niniejszej składowej. W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego wykazano, że ezetymib z symwastatyną znacznie zmniejszał ryzyko wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych (749 pacjentów ze zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639 pacjentami w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną) ze zmniejszeniem względnego ryzyka o 16% (p=0,001).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niemniej jednak plan badania nie pozwolił na oddzielenie wpływu ezetymibu jako pojedynczego komponentu na skuteczność w postaci znaczącego zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych u pacjentów z CKD. Indywidualne komponenty MVE wśród wszystkich randomizowanych pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną powodował znaczące zmniejszenie ryzyka udaru oraz jakiegokolwiek zabiegu rewaskularyzacji. Nie wykazano znaczących różnic liczbowych na korzyść ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w odniesieniu do przypadków zawału mięśnia sercowego niezkończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn kardiologicznych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do trwającego 12 tygodni randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą włączono 50 pacjentów z rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej na podstawie objawów klinicznych i (lub) genotypu, którzy stosowali atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg) jednocześnie z aferezą LDL lub bez aferezy LDL.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib podawany w skojarzeniu z atorwastatyną (40 mg lub 80 mg) bądź symwastatyną (40 mg lub 80 mg) powodował znaczące obniżenie stężenia frakcji LDL o 15% w stosunku do metody leczenia polegającej na zwiększeniu dawki symwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 mg do 80 mg. Sitosterolemia homozygotyczna (fitosterolemia) W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz z okresem obserwacji wynoszącym 8 tygodni wzięło udział 37 pacjentów z sitosterolemią homozygotyczną. Przydzielono ich losowo do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg (n = 30) lub placebo (n =7). Niektórzy pacjenci przyjmowali także inne leki (np. statyny, żywice). Ezetymib znacząco zmniejszał stężenia dwóch najważniejszych steroli roślinnych, czyli sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i o 24% w stosunku do wartości wyjściowych. Nie jest znany wpływ zmniejszenia stężenia sitosterolu na chorobowość i umieralność w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stenoza aortalna Badanie SEAS dotyczące stosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu stenozy aortalnej (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) było wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (mediana czasu trwania: 4,4 roku) prowadzonym z udziałem 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną udokumentowaną na podstawie mierzonej metodą Dopplera wartości szczytowej prędkości przepływu w aorcie mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono jedynie pacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności stosowania statyn w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1 : 1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (major cardiovascular event, MCE), czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, operacji wymiany zastawki serca, zastoinowej niewydolności serca w następstwie progresji stenozy aortalnej, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, przezskórnej interwencji wieńcowej, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotocznego udaru mózgu. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe stanowiły zestawienia podzbiorów określonych kategorii zdarzeń z pierwszorzędoweg punktu końcowego. W porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną w dawce 10/40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia MCE.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną oraz u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 0,96; 95-procentowy przedział ufności: 0,83–1,12; p = 0,59). Operację wymiany zastawki serca przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i u 278 pacjentów (29,9%) z grupy otrzymującej placebo (współczynnik ryzyka, 1,00; 95-procentowy przedział ufności: 0,84–1,18; p = 0,97). Wystąpienie niedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych odnotowano u mniejszej liczby pacjentów z grupy leczonej ezetymibem z symwastatyną (n = 148) niż z grupy placebo (n = 187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95-procentowy przedział ufności: 0,63–0,97; p = 0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę osób po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory stwierdzano częściej w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpił jakikolwiek nowotwór złośliwy (438 pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib/symwastatynę i 439 pacjentów w grupie otrzymującej placebo), nie stanowiła różnicy. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek nowym przypadkiem raka (853 pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib/symwastatynę i 863 pacjentów w grupie przyjmującej symwastatynę) nie stanowiła znaczącej różnicy. W związku z tym wyniki badania SEAS nie mogą być potwierdzone przez wyniki badań SHARP oraz IMPROVE-IT.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4–12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczów) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym podczas stosowania go w postaci tabletek 10 mg. Ezetymib można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza, odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one, odpowiednio, około 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 w dawce 20 mg ludziom całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stolcu i w moczu odzyskano, odpowiednio, około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat oraz u dorosłych pacjentów. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18–45 lat).

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych. Niewydolność wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5–6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (po 10 mg) pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w 1. oraz w 14. dniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (o około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę), stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie same jak działania związane ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania leków niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek wielokrotnie większych od dawek terapeutycznych u ludzi (około 20 razy większa wartość AUC w odniesieniu do statyn oraz 500–2000 razy większa wartość AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów ezetymibu). W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych w warunkach in vivo oraz in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania leku osobno lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazywał także działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, jak również nie miał wpływu na rozwój płodu i noworodka. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju układu kostnego płodów (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, Sodu laurylosiarczan (E487), Kroskarmeloza sodowa, Hypromeloza (E464), Krospowidon (Typ B), Celuloza mikrokrystaliczna, Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Butelki: Należy zużyć w ciągu 100 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt jest dostępny w następujących opakowaniach: Bezbarwne/przezroczyste blistry z PVC/Aclar/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek, opakowania kalendarzowe zawierające 28 i 30 tabletek oraz perforowane blistry jednodawkowe PVC/Aclar/Aluminium zawierające 30 x 1, 50 x 1 i 90 x 1 tabletek.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Bezbarwne/przezroczyste blistry z PVC/Aclar/Aluminium z usuwalną folią w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 lub 100 tabletek, opakowania kalendarzowe zawierające 28 lub 30 tabletek oraz perforowane blistry jednodawkowe PVC/Aclar/Aluminium z usuwalną folią zawierające 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 i 98 x 1 tabletek. Bezbarwne/przezroczyste blistry z PVC/PVDC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz perforowane blistry jednodawkowe PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30 x 1, 50 x 1 i 90 x 1 tabletek. Bezbarwne/przezroczyste blistry z PVC/PVDC/Aluminium z usuwalną folią w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 lub 100 tabletek, oraz perforowane blistry jednodawkowe PVC/PVDC/Aluminium z usuwalną folią zawierające 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 i 98 x 1 tabletek.

CHPL leku Ezetimibe Mylan, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem gwarancyjnym i zwitkiem bawełny, pakowane lub niepakowane w tekturowe pudełko, zawierające 14, 28, 50, 56, 84, 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze białym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; i jedną białą lub prawie białą, okrągłą, dwuwypukłą tabletką leku Rosuvastatin 5 mg z oznaczeniem „5” po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm). Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 10 mg z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm). Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze karmelowym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 20 mg z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus. Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Produkty lecznicze Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde, nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg. Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego: Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa: U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Polimorfizmy genetyczne: Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa produktu leczniczego Rosulip Plus. Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii: Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Jednocześnie stosowana terapia: Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i(lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania: Do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży. u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min). u pacjentów z miopatią. u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5). u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię, i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8). Myasthenia gravis, miastenia oczna W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Oznaczanie kinazy kreatynowej Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (ang.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

creatine kinase; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku. Przed leczeniem Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: upośledzenie czynności nerek niedoczynność tarczycy wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie nadużywanie alkoholu wiek > 70 lat sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) jednoczesne przyjmowanie fibratów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia. W czasie leczenia Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤ 5 ×górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe). 5. Kwas fusydowy Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. 6. Wpływ na wątrobę W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową. Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2). 7. Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). 8. Rasa Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2). 9. Inhibitory proteazy Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5). 10. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać. 11. Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L. 12. Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). 13. Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5). 14. Cyklosporyna Patrz punkt 4.3 i 4.5. 15. Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej. 16. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. 17.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Rosulip Plus zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania Cyklosporyna Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

W innym badaniu pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Połączenia niezalecane Inhibitory proteazy Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkt 4.5, tabela). Na przykład, w pewnym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy. Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie. U tych pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia Cmax rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450 Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Antagoniści witaminy K Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR. W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (hormone replacement therapy; HRT) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel). Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (area under the curve; AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Statyny Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Inne produkty lecznicze Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1 poniżej): Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. 10.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych 2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę, 15 dni Cyklosporyna 75 mg 2 razy na dobę do 200 mg 2 razy na dobę, 6 miesięcy Darolutamid 600 mg 2 razy na dobę przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę przez 8 dni Welpataswir 100 mg raz na dobę Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni Teryflunomid Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 17 dni Kapmatinib 400 mg dwa ray na dobę Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg a następnie 75 mg po 24 godzinach Fostamatinib 100 mg dwa razy na dobę Schemat dawkowania rozuwastatyny 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg raz na dobę, 10 dni 5 mg, pojedyncza dawka 5 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg, dawka pojedyncza 5 mg, dawka pojedyncza Zmiana AUC rozuwastatyny* 7,4-krotne ↑ 7,1-krotne ↑ 5,2-krotny ↑ 3,8-krotny ↑ 3,1-krotne ↑ 2,7-krotne (↑) 2,6-krotne (↑) 2,5-krotne ↑ 2,3-krotne (↑) 2,2-krotne (↑) 2,1-krotne ↑ 2,1-krotne ↑ 2-krotne ↑ 2,0-krotne ↑ Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Febuksostat 120 mg raz na dobę Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę, 7 dni Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 7 dni Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, 11 dni Dronedaron 400 mg 2 razy na dobę Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg raz na dobę, 7 dni 10 mg, pojedyncza dawka niedostępny 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny* 1,9-krotne ↑ 1,9-krotne↑ 1,6-krotne ↑ 1,5-krotne ↑ 1,4-krotne ↑ 1,4-krotne ↑ *Dane przedstawione jako zmiana o x razy oznaczają prosty stosunek między jednoczesnym podawaniem obu leków a podawaniem samej rozuwastatyny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Dane przedstawione jako zmiana procentowa oznaczają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny. Zwiększenie oznaczono jako“↑”, zmniejszenie jako “↓”. **Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najistotniejszy wskaźnik. AUC = pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. area under curve); Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: Aleglitazar 0,3 mg podawany przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg podawany 3 razy na dobę przez 7 dni; Flukonazol 200 mg podawany raz na dobę przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg podawane 2 razy na dobę przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg podawany 2 razy na dobę przez 7 dni; Ryfampicyna 450 mg podawana raz na dobę przez 7 dni; Silymaryna 140 mg podawana 3 razy na dobę przez 5 dni. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Interakcje

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Ciąża Rozuwastatyna: Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na temat toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Rosulip Plus, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib: Nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Rozuwastatyna: Rozuwastatyna jest wydzielana do mleka szczurów. Nie ma danych dotyczących wydzielania rozuwastatyny do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Ezetymib: Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rosulip Plus nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są zwykle łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu reakcji niepożądanych przerywano leczenie u mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną. W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano w monoterapii u 2 396 pacjentów, w połączeniu ze statyną u 11 308 pacjentów a w połączeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Reakcje niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania objawów niepożądanych była podobna dla ezetymibu i dla placebo. Również częstość przerywania leczenia z powodu objawów niepożądanych była porównywalna dla ezetymibu i placebo. Według dostępnych danych w badaniach klinicznych połączenie rozuwastatyny i ezetymibu stosowano u 1 200 pacjentów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Jak podaje opublikowane piśmiennictwo, najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną i ezetymibem są: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane objawy niepożądane tych substancji czynnych. W odniesieniu do objawów niepożądanych nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2). Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych Częstości występowania zdarzeń niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: Często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Grupa układowo-narządowa wg MedDRA Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Zaburzenia układu immunologicznego Często Niezbyt często Rzadko trombocytopenia² reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy² Bardzo rzadko Częstość nieznana trombocytopenia³ nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia endokrynologiczne cukrzyca¹, ² Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle głowy², ³, zawroty głowy² zaparcia², nudności², bóle brzucha²,³, biegunka³; wzdęcia³ bóle mięśni²,³ zmniejszenie apetytu³ parestezje³ uderzenia gorąca³; nadciśnienie³ kaszel², duszność²,³ biegunka², zapalenie trzustki³; zaparcia³ zapalenie wątroby³, kamica żółciowa³, zapalenie pęcherzyka żółciowego³, zespół Stevensa-Johnsona a², reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) ², rumień wielopostaciowy³, immunozależna miopatia martwicza², zaburzenia ścięgien, czasami Zaburzenia nerek i układu moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne osłabienie², zmęczenie³ zwiększenie aktywności ALAT i/lub AspAT³ mięśni³; ból kończyny³ ból w klatce piersiowej³, ból³ osłabienie³; obrzęki obwodowe³ zwiększenie aktywności CPK we krwi³; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy³; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby³ zespół toczniopodobny ², pęknięcie mięśni ² krwiomocz² ginekomastia² powikłane pęknięciem², miopatia/rabdomioliza ³ (patrz punkt 4.4) obrzęki² ¹ Częstość zależeć będzie od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², zwiększenie stężenia trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

² Profil działań niepożądanych dla rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu. ³ Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, podawanego w monoterapii lub ze statyną. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2 396) i z częstością większą niż przy stosowaniu placebo (n =1 159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11 308) i z częstością większą niż przy stosowaniu samej statyny (n = 9 361). Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano z raportów dotyczących ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania polekowych reakcji niepożądanych zależy od dawki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawką 10 mg lub 20 mg i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie występowania zmiany wyników z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub znika spontanicznie przy dalszym leczeniu. Przegląd dotychczasowych danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania krwiomoczu jest niewielka.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Jeśli aktywność CK będzie zwiększona (> 5 × górna granica normy), leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających monoterapię częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub ASPAT ≥ 3 × górna granica normy) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach oceniających terapię skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu terapii lub podczas dalszego leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych CPK > 10 × górna granica normy opisywano u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę i 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Rozuwastatyna: Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej > 10 × górna granica normy i zwiększenie występowania objawów mięśniowych po wysiłku lub większej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Ezetymib: Dzieci i młodzież (6-17 lat) W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 × GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano wzrostu CPK (≥ 10 × GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 × górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 × górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny. W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dzień u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dzień u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3 000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z objawami niepożądanymi. Opisywane objawy niepożądane nie były ciężkie. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenia lipidów; połączenia różnych leków zmniejszających stężenie lipidów kod ATC: C10BA06 Rozuwastatyna 17. Mechanizm działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL. Działanie farmakodynamiczne Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i zwiększa stężenia HDL-cholesterolu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejsza też stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenia ApoA-I (patrz tabela 1.). Rozuwastatyna obniża również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C i nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) (uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych) Dawka N Placebo 13 5 mg 17 10 mg 17 20 mg 17 40 mg 18 LDL-C -7 -45 -52 -55 -63 Całkowity C -5 -33 -36 -40 -46 HDL-C 3 13 14 8 10 TG -3 -35 -10 -23 -28 nonHDL-C -7 -44 -48 -51 -60 ApoB -3 -38 -42 -46 -54 ApoA-I 0 4 5 Działanie terapeutyczne uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia a 90% maksymalnej odpowiedzi uzyskuje się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest zwykle w ciągu 4 tygodni i w dalszym okresie czasu utrzymuje się na tym poziomie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących sole żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a połączenie tych 2 różnych mechanizmów działania zapewnia uzupełniającą się redukcję stężeń cholesterolu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Efekty farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić selektywność hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym w grupach równoległych oceniono bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p < 0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001) a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p < 0,001).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem 10 mg u pacjentów zagrożonych dużym ryzykiem choroby wieńcowej skonstruowano 6-tygodniowe badanie z randomizacją (n = 469). Docelowe wartości cholesterolu LDL wg ATP III ((< 100 mg/dL) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem w porównaniu ze stosowaniem samej rozuwastatyny (94,0% w porównaniu z 79,1%, p < 0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużego ryzyka. W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p < 0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 63,5% w porównaniu z 57,4% przy terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (p < 0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rosulip Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Terapia skojarzona rozuwastatyną i ezetymibem. Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u osób z hipercholesterolemią powodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny o 1,2 razy. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem. Rozuwastatyna Wchłanianie 19. Maksymalne stężenia rozuwastatyny w osoczu są osiągane po około 5 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony (około 10%).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu. Eliminacja Około 90% dawki rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), zaś pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się przy większych dawkach.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny. Liniowość Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Narażenie u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobne lub mniejsze niż obserwowane u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz “Dzieci i młodzież” poniżej).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Badania farmakokinetyczne wskazują na około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u osób z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w porównaniu z osobami rasy białej; Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa- Pugha. 2 osoby z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazywały jednak co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha. Polimorfizmy genetyczne Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Nie wykonuje się rutynowo takiego specyficznego genotypowania w praktyce klinicznej, ale u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy zaleca się mniejszą dawkę produktu Rosulip Plus. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (podawanej w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat i od 6 do 17 lat (całkowita liczba pacjentów 214) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że narażenie u dzieci i młodzieży jest podobne lub mniejsze niż u dorosłych pacjentów. Narażenie na rozuwastatynę było przewidywalne w zależności od dawki i czasu w okresie ponad 2-letnim.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib Wchłanianie Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i intensywnie sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Całkowita biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88 do 92%. Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) u ludzi całkowity ezetymib odpowiadał za około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. Około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem, w ciągu 10 dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w starszym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u osób starszych i młodych leczonych ezetymibem. W związku z tym u pacjentów w starszym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min/1,73 m²), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wynik ten jest uważany za nieistotny klinicznie. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. U dodatkowego pacjenta biorącego udział w badaniu (poddanego przeszczepowi nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększała się o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14 dniowym badaniu, z podawaniem dawek wielokrotnych (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku Rosulip Plus u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych ezetymibu w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i sitosterolemią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były zasadniczo typowe jak przy stosowaniu statyn. Niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż przy stosowaniu statyn w monoterapii. Efekt ten można przypisać farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom występującym podczas leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500 do 2 000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów). W szeregu badań in vivo i in vitro ezetymib, stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statynami, nie wykazywał działania genotoksycznego. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były ujemne.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie miało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików obserwowano niewielką liczbę wad układu szkieletowego (zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych, mniejsza liczba kręgów ogonowych). Rozuwastatyna: dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, ale stwierdzane u zwierząt po ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów, ale nie u małp.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, po podaniu większych dawek obserwowano działanie toksyczne na jądra u małp i psów. Toksyczność reprodukcyjną obserwowano u szczurów, stwierdzając zmniejszenie wielkości, masy ciała i przeżycia noworodków szczurzych po podaniu toksycznych dawek u matki, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie większej od ekspozycji na poziomie terapeutycznym. Ezetymib: badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego toksycznego działania ezetymibu nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W trwającym rok badaniu prowadzonym u psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas leczenia ezetymibem. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działał teratogennie na szczury czy króliki, nie miał też wpływu na rozwój prenatalny lub postnatalny. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1 000 mg/kg/dobę. Jednoczesne podawanie ezetymibu i lowastatyny prowadziło do śmierci zarodków.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Powidon (E 1201) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Sodu laurylosiarczan (E 514) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona (E 463) Rosulip Plus, 5 mg +10 mg, kapsułki, twarde: Wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171), Żelaza tlenek żółty (E 172), Żelatyna Korpus: Tytanu dwutlenek (E 171), Żelatyna Rosulip Plus, 10 mg +10 mg, kapsułki, twarde: Wieczko i korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172), Tytanu dwutlenek (E 171), Żelatyna Rosulip Plus, 20 mg +10 mg, kapsułki, twarde: Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172), Tytanu dwutlenek (E 171), Żelaza tlenek żółty (E 172), Żelatyna Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172), Tytanu dwutlenek (E 171), Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 20 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 mg + 10 mg: Opakowania po 28, 30, 60, 90 twardych kapsułek w formowanych na zimno blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 10 mg + 10 mg oraz 20 mg + 10 mg: Opakowania po 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 twardych kapsułek w formowanych na zimno blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze białym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; i jedną białą lub prawie białą, okrągłą, dwuwypukłą tabletką leku Rosuvastatin 5 mg z oznaczeniem „5” po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm). Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 10 mg z oznaczeniem

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze karmelowym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 20 mg z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus. Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Produkty lecznicze Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde, nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg. Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Polimorfizmy genetyczne Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa produktu leczniczego Rosulip Plus. Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Jednocześnie stosowana terapia Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i(lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany:  u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy.  w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży.  u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 mL/min).  u pacjentów z miopatią.  u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5).  u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome ) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię, i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8). Myasthenia gravis, miastenia oczna W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Oznaczanie kinazy kreatynowej Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (ang.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

creatine kinase ; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku. Przed leczeniem Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:  upośledzenie czynności nerek  niedoczynność tarczycy  wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym  toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie  nadużywanie alkoholu  wiek  70 lat  sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2)  jednoczesne przyjmowanie fibratów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia. W czasie leczenia Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie  5 ×górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. Wpływ na wątrobę W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową. Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2). Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Rasa Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory proteazy Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać. Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L. Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Patrz punkt 4.3 i 4.5. Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Rosulip Plus zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania Cyklosporyna Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W innym badaniu pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Połączenia niezalecane Inhibitory proteazy Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkt 4.5, tabela). Na przykład, w pewnym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy . Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C max i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (  lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie. U tych pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC 0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia C max rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450 Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Antagoniści witaminy K Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR. W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (hormone replacement therapy; HRT) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel). Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (area under the curve; AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Statyny Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Inne produkty lecznicze Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1 poniżej): Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana AUC rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) +woksylaprewir (100 mg) raz na dobę,15 dni	10 mg, pojedyncza dawka	7,4-krotne ↑
Cyklosporyna 75 mg 2 razy na dobę do200 mg 2 razy na dobę, 6 miesięcy	10 mg raz na dobę, 10 dni	7,1-krotne ↑
Darolutamid 600 mg 2 razy na dobęprzez 5 dni	5 mg, pojedyncza dawka	5,2-krotny ↑
Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14dni	5 mg, pojedyncza dawka	3,8-krotny ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę przez 8 dni	10 mg, pojedyncza dawka	3,1-krotne ↑
Welpataswir 100 mg raz na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	2,7-krotne (↑)
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę,14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	2,6-krotne (↑)
Teryflunomid	Brak danych	2,5-krotne ↑
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mgraz na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,3-krotne (↑)
Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni	5 mg raz na dobę, 7 dni	2,2-krotne (↑)
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2razy na dobę, 17 dni	20 mg raz na dobę, 7 dni	2,1-krotne ↑
Kapmatinib 400 mg dwa ray na dobę	10 mg, pojedyncza dawka	2,1-krotne ↑
Klopidogrel w dawce nasycającej 300mg a następnie 75 mg po 24 godzinach	20 mg, pojedyncza dawka	2-krotne ↑
Fostamatinib 100 mg dwa razy na dobę	20 mg, pojedyncza dawka	2,0-krotne ↑
Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana AUC rozuwastatyny*
Febuksostat 120 mg raz na dobę	10 mg, pojedyncza dawka	1,9-krotne ↑
Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę, 7dni	80 mg, pojedyncza dawka	1,9-krotne↑
Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni	10 mg, pojedyncza dawka	1,6-krotne ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2razy na dobę, 7 dni	10 mg raz na dobę, 7 dni	1,5-krotne ↑
Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg2 razy na dobę, 11 dni	10 mg, pojedyncza dawka	1,4-krotne ↑
Dronedaron 400 mg 2 razy na dobę	niedostępny	1,4-krotne ↑
Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni	10 mg, pojedyncza dawka	1,4-krotne ↑**
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana AUC rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę,	80 mg, pojedyncza dawka	20% ↓

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

7 dni
Bajkalina 50 mg 3 razy na dobę, 14 dni	20 mg, pojedyncza dawka	47% ↓

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

*Dane przedstawione jako zmiana o x razy oznaczają prosty stosunek między jednoczesnym podawaniem obu leków a podawaniem samej rozuwastatyny. Dane przedstawione jako zmiana procentowa oznaczają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny. Zwiększenie oznaczono jako“↑”, zmniejszenie jako “↓” . **Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najistotniejszy wskaźnik. AUC = pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. area under curve) ; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: Aleglitazar 0,3 mg podawany przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg podawany 3 razy na dobę przez 7 dni; Flukonazol 200 mg podawany raz na dobę przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg podawane 2 razy na dobę przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg podawany 2 razy na dobę przez 7 dni; Ryfampicyna 450 mg podawana raz na dobę przez 7 dni; Silymaryna 140 mg podawana 3 razy na dobę przez 5 dni.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Ciąża Rozuwastatyna : Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na temat toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Rosulip Plus, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib : Nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Rozuwastatyna: Rozuwastatyna jest wydzielana do mleka szczurów. Nie ma danych dotyczących wydzielania rozuwastatyny do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Ezetymib : Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rosulip Plus nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są zwykle łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu reakcji niepożądanych przerywano leczenie u mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną. W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano w monoterapii u 2 396 pacjentów, w połączeniu ze statyną u 11 308 pacjentów a w połączeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Reakcje niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania objawów niepożądanych była podobna dla ezetymibu i dla placebo. Również częstość przerywania leczenia z powodu objawów niepożądanych była porównywalna dla ezetymibu i placebo. Według dostępnych danych w badaniach klinicznych połączenie rozuwastatyny i ezetymibu stosowano u 1 200 pacjentów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Jak podaje opublikowane piśmiennictwo, najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną i ezetymibem są: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane objawy niepożądane tych substancji czynnych. W odniesieniu do objawów niepożądanych nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2). Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych Częstości występowania zdarzeń niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: Często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1 000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Grupa układowo-narządowa wg MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzeniakrwi i układu limfatycznego			trombocytop enia2		trombocytopenia3
Zaburzenia			reakcje		nadwrażliwość,w
układu	nadwrażliwo	tym wysypka,
immunologiczn	ści, w tym	pokrzywka,
ego	obrzęk	anafilaksja i
	naczynioruch	obrzęk
	owy2	naczynioruchowy
		3
Zaburzenia endokrynologic	cukrzyca1, 2

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

zne
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		zmniejszenie apetytu3
Zaburzenia psychiczne					depresja2, 3
Zaburzenia	bóle głowy2, 3	parestezje3		polineuropatia2	neuropatia
układu	, zawroty		, utrata	obwodowa2
nerwowego	głowy2		pamięci2	zaburzenia snu (w
				tym bezsenność i
				koszmary senne) 2
				zawroty głowy3,
				miastenia
Zaburzenia oka					miastenia oczna
Zaburzenia naczyń		uderzeniagorąca3; nadciśnienie3
Zaburzenia		kaszel3			kaszel2,
układu		duszność2,3
oddechowego,
klatki
piersiowej i
śródpiersia
Zaburzenia	zaparcia2,	dyspepsja3;	zapalenie		biegunka2
żołądka i jelit	nudności2,	refluks	trzustki2	zapalenie
	bóle	żołądkowo-		trzustki3;
	brzucha2,3	przełykowy3;		zaparcia3
	biegunka3;	nudności3
	wzdęcia3	suchość w
		ustach3;
		zapalenie
		żołądka3
Zaburzenia			zwiększona	żółtaczka2,	zapalenie
wątroby i dróg	aktywność	zapalenie	wątroby3, kamica
żółciowych	aminotransfe	wątroby2	żółciowa3,
	raz		zapalenie
	wątrobowych		pęcherzyka
	2		żółciowego3
Zaburzenia		świąd skóry2,3,			zespół
skóry i tkanki	wysypka2,3,	Stevensa-Johnson
podskórnej	pokrzywka2,3	a2, , reakcja
		polekowa z
		eozynofilią i
		objawami
		ogólnymi
		(DRESS) 2,
		rumień
		wielopostaciowy3
Zaburzenia	bóle mięśni2,3	bóle stawów3;	miopatia (w	bóle stawów2	immunozależna
mięśniowo-		kurcze mięśni3;	tym		miopatia
szkieletowe i		ból szyi3,ból	zapalenie		martwicza2,
tkanki łącznej		pleców3;	mięśni) 2,		zaburzenia
		osłabienie	rabdomioliza		ścięgien, czasami

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

		mięśni3; ból kończyny3	2zespół toczniopodob ny 2, pęknięciemięśni 2		powikłane pęknięciem2, miopatia/rabdomi oliza 3 (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenianerek i układu moczowego				krwiomocz2
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi				ginekomastia2
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania	osłabienie2 zmęczenie3	ból w klatce piersiowej3, ból3 osłabienie3;obrzęki obwodowe3			obrzęki2
Badania	zwiększenie	zwiększenie
diagnostyczne	aktywności	aktywności
	ALAT i/lub	CPK we krwi3;
	AspAT3	zwiększenie
		aktywności
		gamma-
		glutamylotransf
		erazy3;
		nieprawidłowe
		wyniki testów
		czynności
		wątroby3

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

1 Częstość zależeć będzie od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m 2 , zwiększenie stężenia trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) – dla rozuwastatyny. 2. Profil działań niepożądanych dla rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu. 3. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, podawanego w monoterapii lub ze statyną. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2 396) i z częstością większą niż przy stosowaniu placebo (n =1 159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11 308) i z częstością większą niż przy stosowaniu samej statyny (n = 9 361).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano z raportów dotyczących ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania polekowych reakcji niepożądanych zależy od dawki. Wpływ na nerki U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawką 10 mg lub 20 mg i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie występowania zmiany wyników z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub znika spontanicznie przy dalszym leczeniu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Przegląd dotychczasowych danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania krwiomoczu jest niewielka. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Jeśli aktywność CK będzie zwiększona (  5 × górna granica normy), leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Przy stosowaniu niektórych statyn opisywano następujące zdarzenia niepożądane:  Zaburzenia seksualne  Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstości zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) są większe przy dawce rozuwastatyny 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających monoterapię częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub ASPAT ≥ 3 × górna granica normy) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach oceniających terapię skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu terapii lub podczas dalszego leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych CPK > 10 × górna granica normy opisywano u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę i 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Rozuwastatyna: Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej > 10 × górna granica normy i zwiększenie występowania objawów mięśniowych po wysiłku lub większej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Ezetymib: Dzieci i młodzież (6-17 lat) W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 × GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CPK (≥ 10 × GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 × górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 × górna granica normy).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie opisywano przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny. W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dzień u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dzień u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3 000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z objawami niepożądanymi. Opisywane objawy niepożądane nie były ciężkie. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenia lipidów; połączenia różnych leków zmniejszających stężenie lipidów kod ATC: C10BA06 Rozuwastatyna Mechanizm działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL. Działanie farmakodynamiczne Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i zwiększa stężenia HDL-cholesterolu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejsza też stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenia ApoA-I (patrz tabela 1.). Rozuwastatyna obniża również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C i nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) (uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych)

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka	N	LDL-C	CałkowityC	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia a 90% maksymalnej odpowiedzi uzyskuje się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest zwykle w ciągu 4 tygodni i w dalszym okresie czasu utrzymuje się na tym poziomie. Ezetymib Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących sole żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a połączenie tych 2 różnych mechanizmów działania zapewnia uzupełniającą się redukcję stężeń cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Efekty farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić selektywność hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C 14 , bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym w grupach równoległych oceniono bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p < 0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001) a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p < 0,001). W celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem 10 mg u pacjentów zagrożonych dużym ryzykiem choroby wieńcowej skonstruowano 6-tygodniowe badanie z randomizacją (n = 469). Docelowe wartości cholesterolu LDL wg ATP III ((< 100 mg/dL) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem w porównaniu ze stosowaniem samej rozuwastatyny (94,0% w porównaniu z 79,1%, p < 0,001).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużego ryzyka. W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Obniżenie względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p < 0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 63,5% w porównaniu z 57,4% przy terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (p < 0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rosulip Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Terapia skojarzona rozuwastatyną i ezetymibem Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u osób z hipercholesterolemią powodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny o 1,2 razy. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem. Rozuwastatyna Wchłanianie Maksymalne stężenia rozuwastatyny w osoczu są osiągane po około 5 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu. Eliminacja Około 90% dawki rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), zaś pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny. Liniowość Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Narażenie u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobne lub mniejsze niż obserwowane u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz “Dzieci i młodzież” poniżej). Rasa Badania farmakokinetyczne wskazują na około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i C max u osób z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w porównaniu z osobami rasy białej; Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i C max .

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa- Pugha.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2 osoby z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazywały jednak co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha. Polimorfizmy genetyczne Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Nie wykonuje się rutynowo takiego specyficznego genotypowania w praktyce klinicznej, ale u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy zaleca się mniejszą dawkę produktu Rosulip Plus.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (podawanej w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat i od 6 do 17 lat (całkowita liczba pacjentów 214) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że narażenie u dzieci i młodzieży jest podobne lub mniejsze niż u dorosłych pacjentów. Narażenie na rozuwastatynę było przewidywalne w zależności od dawki i czasu w okresie ponad 2-letnim. Ezetymib Wchłanianie Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i intensywnie sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Całkowita biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależne od posiłku. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88 do 92%. Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C 14 (w dawce 20 mg) u ludzi całkowity ezetymib odpowiadał za około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. Około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem, w ciągu 10- dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w starszym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u osób starszych i młodych leczonych ezetymibem. W związku z tym u pacjentów w starszym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki leku . Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min/1,73 m 2 ), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9). Wynik ten jest uważany za nieistotny klinicznie. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. U dodatkowego pacjenta biorącego udział w badaniu (poddanego przeszczepowi nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększała się o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa – Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14 dniowym badaniu, z podawaniem dawek wielokrotnych (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa – Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa – Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku Rosulip Plus u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych ezetymibu w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i sitosterolemią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były zasadniczo typowe jak przy stosowaniu statyn. Niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż przy stosowaniu statyn w monoterapii. Efekt ten można przypisać farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom występującym podczas leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500 do 2 000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów). W szeregu badań in vivo i in vitro ezetymib, stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statynami, nie wykazywał działania genotoksycznego. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były ujemne.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie miało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików obserwowano niewielką liczbę wad układu szkieletowego (zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych, mniejsza liczba kręgów ogonowych). Rozuwastatyna: dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, ale stwierdzane u zwierząt po ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów, ale nie u małp.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, po podaniu większych dawek obserwowano działanie toksyczne na jądra u małp i psów. Toksyczność reprodukcyjną obserwowano u szczurów, stwierdzając zmniejszenie wielkości, masy ciała i przeżycia noworodków szczurzych po podaniu toksycznych dawek u matki, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie większej od ekspozycji na poziomie terapeutycznym. Ezetymib: badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego toksycznego działania ezetymibu nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W trwającym rok badaniu prowadzonym u psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas leczenia ezetymibem. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działał teratogennie na szczury czy króliki, nie miał też wpływu na rozwój prenatalny lub postnatalny. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1 000 mg/kg/dobę. Jednoczesne podawanie ezetymibu i lowastatyny prowadziło do śmierci zarodków.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Powidon (E 1201) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Sodu laurylosiarczan (E 514) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona (E 463) Rosulip Plus, 5 mg +10 mg, kapsułki, twarde : Wieczko : Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Osłonka kapsułki Rosulip Plus, 10 mg +10 mg, kapsułki, tward e: Wieczko i korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Rosulip Plus, 20 mg +10 mg, kapsułki, twarde : Wieczko : Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 ° C.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 mg + 10 mg: Opakowania po 28, 30, 60, 90 twardych kapsułek w formowanych na zimno blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 10 mg + 10 mg oraz 20 mg + 10 mg: Opakowania po 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 twardych kapsułek w formowanych na zimno blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rosulip Plus, 40 mg +10 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze czerwonym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 3 tabletkami: jedna sztuka białej lub prawie białej, okrągłej, płaskiej i ściętej tabletki Ezetimibu 10 mg ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; dwie sztuki białej lub prawie białej, okrągłej tabletki Rosuvastatyny 20 mg ze znakiem po jednej stronie tabletki i bez znaku po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 1. Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem Rosulip Plus. Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Polimorfizmy genetyczne Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa produktu leczniczego Rosulip Plus. Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u niektórych spośród tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Jednocześnie stosowana terapia Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży. u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min). u pacjentów z miopatią. u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5). u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

Do takich czynników należą: niedoczynność tarczycy wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym toksyczne działanie na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie nadużywanie alkoholu sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu pacjenci z Azji jednoczesne przyjmowanie fibratów. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy zgłaszanej po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8). Myasthenia gravis, miastenia oczna W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Oznaczanie kinazy kreatynowej Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (creatine kinase; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku. Przed leczeniem Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie nadużywanie alkoholu wiek > 70 lat sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) jednoczesne przyjmowanie fibratów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia. W czasie leczenia Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤ 5 × górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz punkty 4.5 i 4.8). Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2). Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących nerek po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce rozuwastatyny 40 mg. Podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek (co najmniej co 3 miesiące). Rasa Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory proteazy Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5). 6. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać. 7. Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L. 8. Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). 9. Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5). 10. Cyklosporyna Patrz punkt 4.3 i 4.5. 11.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej. 12. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. 13. Rosulip Plus zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania Cyklosporyna Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu. 7. Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

W innym badaniu pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki. Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Połączenia niezalecane Inhibitory proteazy Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkt 4.5, tabela). Na przykład, w pewnym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy. Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie. 8. Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Kwas fusydowy Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia Cmax rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Enzymy cytochromu P450 Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Antagoniści witaminy K Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR. 9. W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności (kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (hormone replacement therapy; HRT) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel). Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (area under the curve; AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Statyny Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Inne produkty lecznicze Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1 poniżej): Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne). 10. Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Interakcje

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych 2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę, 15 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 7,4-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Cyklosporyna 75 mg 2 razy na dobę do 200 mg 2 razy na dobę przez 6 miesięcy Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 7,1-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Darolutamid 600 mg 2 razy na dobę, 5 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 5 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 5,2-krotny ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 3,8-krotny ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 20 mg raz na dobę, 7 dni Zmiana AUC rozuwastatyny: 3,1-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Welpataswir 100 mg raz na dobę Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,7-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,6-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Teryflunomid Schemat dawkowania rozuwastatyny: 5 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,5-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,3-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,2-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 17 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2,1-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Kapmatinib 400 mg dwa ray na dobę Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 2-krotne ↑ Mniej niż 2-krotne wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Febuksostat 120 mg raz na dobę Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,9-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę, 7 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 80 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,9-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,6-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 7 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,5-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, 11 dni Schemat dawkowania rozuwastatyny: niedostępny Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,4-krotne ↑ Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję: Dronedaron 400 mg 2 razy na dobę Schemat dawkowania rozuwastatyny: 10 mg, pojedyncza dawka Zmiana AUC rozuwastatyny: 1,4-krotne ↑

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Ciąża Rozuwastatyna: Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na temat toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Rosulip Plus, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib: Nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Rozuwastatyna: Rozuwastatyna jest wydzielana do mleka szczurów. Nie ma danych dotyczących wydzielania rozuwastatyny do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Ezetymib: Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rosulip Plus nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i/lub ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są zwykle łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu reakcji niepożądanych przerywano leczenie u mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną. W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano w monoterapii u 2 396 pacjentów, w połączeniu ze statyną u 11 308 pacjentów a w połączeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Reakcje niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania objawów niepożądanych była podobna dla ezetymibu i dla placebo. Również częstość przerywania leczenia z powodu objawów niepożądanych była porównywalna dla ezetymibu i placebo. Według dostępnych danych w badaniach klinicznych połączenie rozuwastatyny i ezetymibu stosowano u 1 200 pacjentów.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Jak podaje opublikowane piśmiennictwo, najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną i ezetymibem są: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane objawy niepożądane tych substancji czynnych. W odniesieniu do objawów niepożądanych nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2). Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych Częstości występowania zdarzeń niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: Często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Grupa układowo-narządowa wg MedDRA Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Zaburzenia układu immunologicznego Często Niezbyt często Rzadko trombocytopenia² reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko Częstość nieznana Trombocytopenia Nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe cukrzyca¹, ² bóle głowy²,³, zawroty głowy² zaparcia², nudności², bóle brzucha²,³, biegunka³; wzdęcia³ bóle mięśni²,³ zmniejszenie apetytu³ parestezje³ uderzenia gorąca³; nadciśnienie³, kaszel³ dyspepsja³, refluks żołądkowo-przełykowy³, nudności³ suchość w ustach³, zapalenie żołądka³ świąd skóry²,³, wysypka²,³, pokrzywka²,³ bóle stawów³, kurcze mięśni³ zapalenie trzustki² zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych miopatia (w tym polineuropatia², utrata pamięci²) żółtaczka², zapalenie wątroby² bóle stawów² depresja²,³ neuropatia obwodowa², zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)² zawroty głowy³, miastenia oczna kaszel², duszność²,³ biegunka², zapalenie trzustki³, zaparcia³ zapalenie wątroby³, kamica żółciowa³, zapalenie pęcherzyka żółciowego³ zespół Stevensa-Johnsona², reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)², rumień wielopostaciowy³ immunozależna miopatia Zaburzenia nerek i układu moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne osłabienie², zmęczenie³ zwiększenie aktywności ALAT i/lub AspAT³ ból szyi³, ból pleców³, osłabienie mięśni³, ból kończyny³ ból w klatce piersiowej³, ból³, osłabienie³, obrzęki obwodowe³ zwiększenie aktywności CPK we krwi³; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy³; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby³ zapalenie mięśni², rabdomioliza², zespół toczniopodobny², pęknięcie mięśni² krwiomocz² ginekomastia² ¹ Częstość zależeć będzie od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m², zwiększenie stężenia trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

² Profil działań niepożądanych dla rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu. ³ Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, podawanego w monoterapii lub ze statyną. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2 396) i z częstością większą niż przy stosowaniu placebo (n = 1 159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11 308) i z częstością większą niż przy stosowaniu samej statyny (n = 9 361). Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano z raportów dotyczących ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania polekowych reakcji niepożądanych zależy od dawki.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawką 10 mg lub 20 mg i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie występowania zmiany wyników z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub znika spontanicznie przy dalszym leczeniu. Przegląd dotychczasowych danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania krwiomoczu jest niewielka.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Jeśli aktywność CK będzie zwiększona (> 5 × górna granica normy), leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Przy stosowaniu niektórych statyn opisywano następujące zdarzenia niepożądane: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Częstości zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) są większe przy dawce rozuwastatyny 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających monoterapię częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub ASPAT ≥ 3 × górna granica normy) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach oceniających terapię skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu terapii lub podczas dalszego leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych CPK > 10 × górna granica normy opisywano u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę i 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Rozuwastatyna: Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej > 10 × górna granica normy i zwiększenie występowania objawów mięśniowych po wysiłku lub większej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Ezetymib: Dzieci i młodzież (6-17 lat) W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CPK (≥ 10 × GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 × górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 × górna granica normy).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Nie opisywano przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny. W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dzień u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dzień u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3 000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z objawami niepożądanymi. Opisywane objawy niepożądane nie były ciężkie. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenia lipidów; połączenia różnych leków zmniejszających stężenie lipidów, kod ATC: C10BA06 17. Rozuwastatyna Mechanizm działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL. Działanie farmakodynamiczne Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i zwiększa stężenia HDL-cholesterolu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejsza też stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenia ApoA-I (patrz tabela 1.). Rozuwastatyna obniża również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C i nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) (uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych) Dawka N Placebo 13 5 mg 17 10 mg 17 20 mg 17 40 mg 18 LDL-C -7 -45 -52 -55 -63 Całkowity C -5 -33 -36 -40 -46 HDL-C 3 13 14 8 10 TG -3 -35 -10 -23 -28 nonHDL-C -7 -44 -48 -51 -60 ApoB -3 -38 -42 -46 -54 ApoA-I 0 4 4 5 0 Działanie terapeutyczne uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia a 90% maksymalnej odpowiedzi uzyskuje się w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pełna odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest zwykle w ciągu 4 tygodni i w dalszym okresie czasu utrzymuje się na tym poziomie. Ezetymib Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących sole żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a połączenie tych 2 różnych mechanizmów działania zapewnia uzupełniającą się redukcję stężeń cholesterolu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Efekty farmakodynamiczne 18. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić selektywność hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym w grupach równoległych oceniono bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p < 0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001) a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p < 0,001).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem 10 mg u pacjentów zagrożonych dużym ryzykiem choroby wieńcowej skonstruowano 6-tygodniowe badanie z randomizacją (n = 469). Docelowe wartości cholesterolu LDL wg ATP III ((< 100 mg/dL) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem w porównaniu ze stosowaniem samej rozuwastatyny (94,0% w porównaniu z 79,1%, p < 0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużego ryzyka. W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p < 0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 63,5% w porównaniu z 57,4% przy terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (p < 0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rosulip Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Terapia skojarzona rozuwastatyną i ezetymibem. Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u osób z hipercholesterolemią powodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny o 1,2 razy. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem. 19. Rozuwastatyna Wchłanianie Maksymalne stężenia rozuwastatyny w osoczu są osiągane po około 5 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony (około 10%).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu. Eliminacja Około 90% dawki rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), zaś pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się przy większych dawkach.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny. Liniowość Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Narażenie u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobne lub mniejsze niż obserwowane u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Badania farmakokinetyczne wskazują na około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u osób z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w porównaniu z osobami rasy białej; Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa- Pugha. 2 osoby z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazywały jednak co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha. Polimorfizmy genetyczne Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Nie wykonuje się rutynowo takiego specyficznego genotypowania w praktyce klinicznej, ale u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy zaleca się mniejszą dawkę produktu Rosulip Plus. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (podawanej w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat i od 6 do 17 lat (całkowita liczba pacjentów 214) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że narażenie u dzieci i młodzieży jest podobne lub mniejsze niż u dorosłych pacjentów. Narażenie na rozuwastatynę było przewidywalne w zależności od dawki i czasu w okresie ponad 2-letnim. 20.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib Wchłanianie Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i intensywnie sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Całkowita biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88 do 92%. Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10 do 20 % i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) u ludzi całkowity ezetymib odpowiadał za około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. Około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem, w ciągu 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w starszym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u osób starszych i młodych leczonych ezetymibem. W związku z tym u pacjentów w starszym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min/1,73 m²), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wynik ten jest uważany za nieistotny klinicznie. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. U dodatkowego pacjenta biorącego udział w badaniu (poddanego przeszczepowi nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększała się o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14 dniowym badaniu, z podawaniem dawek wielokrotnych (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku Rosulip Plus u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych ezetymibu w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i sitosterolemią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były zasadniczo typowe jak przy stosowaniu statyn. Niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż przy stosowaniu statyn w monoterapii. Efekt ten można przypisać farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom występującym podczas leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500 do 2 000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów). W szeregu badań in vivo i in vitro ezetymib, stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statynami, nie wykazywał działania genotoksycznego. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były ujemne.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie miało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików obserwowano niewielką liczbę wad układu szkieletowego (zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych, mniejsza liczba kręgów ogonowych). Rozuwastatyna: dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, ale stwierdzane u zwierząt po ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów, ale nie u małp.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, po podaniu większych dawek obserwowano działanie toksyczne na jądra u małp i psów. Toksyczność reprodukcyjną obserwowano u szczurów, stwierdzając zmniejszenie wielkości, masy ciała i przeżycia noworodków szczurzych po podaniu toksycznych dawek u matki, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie większej od ekspozycji na poziomie terapeutycznym. Ezetymib: badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego toksycznego działania ezetymibu nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W trwającym rok badaniu prowadzonym u psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas leczenia ezetymibem. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działał teratogennie na szczury czy króliki, nie miał też wpływu na rozwój prenatalny lub postnatalny. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1 000 mg/kg/dobę. Jednoczesne podawanie ezetymibu i lowastatyny prowadziło do śmierci zarodków.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Powidon (E 1201) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Sodu laurylosiarczan (E 514) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona (E 463) Osłonka kapsułki Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna Korpus: żelatyna, żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 kapsułek, twardych w formowanych na zimno blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC /Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Coltowan, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 55 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągła, płaska tabletka barwy białej o średnicy około 6 mm. Po jednej stronie wytłoczone oznaczenie „CB3”.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna Coltowan podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Coltowan w monoterapii jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub ten produkt leczniczy nie jest tolerowany. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Coltowan, podawany jako lek uzupełniający pacjentom wcześniej leczonym statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną, jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Coltowan w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 1. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów przed rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego Coltowan oraz kontynuować ją przez cały okres leczenia. Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego Coltowan 10 mg raz na dobę. W przypadku stosowania produktu leczniczego Coltowan w skojarzeniu ze statyną, należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną większą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie Udowodniono korzystny wpływ produktu leczniczego Coltowan stosowanego ze statyną na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi wiążącymi kwasy żółciowe Coltowan należy przyjmować ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku ≥6 lat: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat nie zostały ustalone. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2, jednak na tej podstawie nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Coltowan jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u młodzieży należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu u dzieci w wieku <6 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawkowania. Stosowanie produktu leczniczego Coltowan nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Droga podania doustna. Produkt leczniczy Coltowan można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Coltowan w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Coltowan i statyny w okresie ciąży i laktacji. Coltowan w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Coltowan i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do leczenia skojarzeniem 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (średni okres obserwacji 4,9 lat), częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 0,7% dla skojarzenia ezetymibu z symwastatyną oraz 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie przerwać stosowanie ezetymibu, statyn i wszelkich innych wymienionych wcześniej produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Coltowan powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10 x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do leczenia skojarzeniem 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (średni okres obserwacji 4,9 lat), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% dla skojarzenia ezetymibu z symwastatyną oraz 0,1% dla placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Coltowan u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią oceniono w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym trwającym 12 tygodni. W tej grupie wiekowej nie badano działania ezetymibu podczas stosowania powyżej 12 tygodni (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie badano stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 oraz 4.8.). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Coltowan i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania produktu leczniczego Coltowan u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ją w skojarzeniu z produktem leczniczym Coltowan (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Coltowan u pacjentów leczonych warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących produkty lecznicze enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano znamiennych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 lub 3A4 albo przez N-acetylotransferazę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol lub lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego dostępność biologiczną.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych zobojętniających zmniejszało szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na jego dostępność biologiczną. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie. Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i produkt leczniczy Coltowan (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Jeśli u pacjentów przyjmujących Coltowan i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem ezetymibem nie może być wykluczone.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Statyny Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min.), którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii z innego badania (n= 17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki, u którego rozwinęła się ciężka niewydolność nerek i który przyjmował cyklosporynę i wiele innych produktów leczniczych, wykazano zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o 12 razy, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15 % (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51 % zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Coltowan w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie Coltowan i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Coltowan jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu leczniczego Coltowan w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Coltowan wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Produktu leczniczego Coltowan nie należy stosować w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczna lista działań niepożądanych (badania kliniczne oraz doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu) W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n= 2396), które pojawiły się z większą częstością, niż u pacjentów przyjmujących placebo (n= 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n= 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu uzyskano ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥l/10), często (≥l/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥l/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ezetymib w monoterapii Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane zmniejszone łaknienie nagłe zaczerwienienie twarzy; nadciśnienie tętnicze kaszel bóle brzucha; biegunka; wzdęcia z oddawaniem wiatrów; niestrawność; choroba refluksowa przełyku (GERD); nudności Częstość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów; kurcze mięśni; bóle karku zmęczenie ból w klatce piersiowej; ból Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT; zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Częstość Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statyn?

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Działania niepożądane ból głowy parestezje suchość w jamie ustnej; zapalenie żołądka świąd, wysypka, pokrzywka bóle mięśni bóle pleców; osłabienie mięśni; bóle kończyn osłabienie; obrzęki obwodowe zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT Częstość Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu (w skojarzeniu ze statyną lub w monoterapii) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane trombocytopenia nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy depresja zawroty głowy; parestezje dusznica zapalenie trzustki; zaparcia; zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego rumień wielopostaciowy bóle mięśni; miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) osłabienie Częstość Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha (często).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią, spośród których 625 leczonych było przez 12 tygodni, a 576 przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznie znamiennego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, podczas kolejnych oznaczeń) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, dostosowany do odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Natomiast wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, podczas kolejnych oznaczeń) u 1,1% pacjentów (1 osoba) w grupie stosującej ezetymib w porównaniu do 0% pacjentów w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych). Nie zgłaszano przypadków miopatii.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W osobnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 osoby) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, podczas kolejnych oznaczeń) w porównaniu z 2% pacjentów (2 osoby) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie aktywności CPK (≥10 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Przewlekła choroba nerek W badaniu SHARP (ang. Study of Heart and Renal Protection; patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie produkt złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n=4650), albo placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Do zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetymibu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ na parametry laboratoryjne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5 %) oraz placebo (0,3 %). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4 % w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania produktów leczniczych albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1647 (0,2 %) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub wyłącznie statyny) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był na ogół dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów; inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX09 Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od innych grup produktów leczniczych zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, produktów leczniczych wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego, stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, zmniejszając ilość cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a połączenie tych dwóch mechanizmów działania zapewnia uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwających 2 tygodnie badaniach klinicznych, przeprowadzonych u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie miał za to wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu leczniczego Coltowan ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib stosowany w monoterapii znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) oraz trójglicerydów, a także zwiększał stężenie cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, natomiast ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna ezetymibu nie może być określona, ponieważ jest on praktycznie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie produktu leczniczego podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu podczas podawania w postaci tabletek o mocy 10 mg. Ezetymib może być przyjmowany z posiłkiem lub na czczo. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88-92%.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również nieznaczny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi produktu leczniczego wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Obydwie postacie produktu leczniczego są powoli wydalane z osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 godziny. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib stanowił ok. 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki, około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po 48 godzinach od podania produktu leczniczego nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci ≥6 lat i u dorosłych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około dwukrotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), niż u młodszych osób (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa były porównywalne po zastosowaniu ezetymibu w obu grupach. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne produktu leczniczego (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między pierwszym, a czternastym dniem badania, w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi (>9 punktów wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min./1,73 m²), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Różnice te nie są istotne klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U jednego pacjenta biorącego udział w tym badaniu (poddanego przeszczepieniu nerki i przyjmującego wiele produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Płeć Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet, niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa produktu leczniczego były porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma zatem potrzeby dostosowania dawkowania w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wskazały na istnienie narządów narażonych na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W badaniu trwającym rok, przeprowadzonym u psów otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg/dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu. W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były typowe, jak przy stosowaniu statyn.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były nasilone przy skojarzonym stosowaniu produktów leczniczych w porównaniu ze stosowaniem statyn w monoterapii. Efekt ten ma związek z farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi interakcjami pomiędzy produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu skojarzonym. Nie obserwowano takich interakcji podczas badań klinicznych. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500-2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu). W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były negatywne.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie wykazywał działania teratogennego na szczury czy króliki, nie miał też wpływu na rozwój zarodków i noworodków. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg/dobę. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną. U ciężarnych królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną wywierało działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Coltowan, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Magnezu stearynian Powidon (K29/32) Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste blistry PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. W pudełku znajduje się 15, 30, 45, 60 lub 90 tabletek oraz ulotka dla pacjenta. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atozet, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 40 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg + 10 mg zawiera 153 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 20 mg zawiera 179 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 40 mg zawiera 230 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 80 mg zawiera 334 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka 10 mg + 10 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o rozmiarze 12,74 mm x 5,10 mm, z wytłoczonym napisem „257” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletka 10 mg + 20 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 14,48 mm x 5,79 mm, z wytłoczonym napisem „333” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 40 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 16,38 mm x 6,27 mm, z wytłoczonym napisem „337” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 80 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 19,05 mm x 7,94 mm, z wytłoczonym napisem „357” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Produkt leczniczy Atozet jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia Atozet jest wskazany do stosowania jako leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią bądź mieszaną hiperlipidemią, w przypadku których odpowiednie jest stosowanie produktów leczniczych złożonych. pacjenci z nieodpowiednią kontrolą choroby przyjmujący statyny w monoterapii; pacjenci leczeni już statynami i ezetymibem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH) Atozet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie) Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Atozet. Zakres dawek produktu leczniczego Atozet wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego Atozet należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego Atozet (patrz punkt 5.1, Tabela 4) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka produktu leczniczego Atozet w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy Atozet może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Produkt leczniczy Atozet należy podawać ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z produktem leczniczym Atozet, dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Atozet u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Atozet jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy Atozet można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Produkt leczniczy Atozet zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Atozet, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Atozet lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. Stosowanie produktu leczniczego Atozet należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Atozet ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Atozet jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Atozet. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów (patrz punkt 4.5.). Miastenia rzekomoporaźna (ang. myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu Atozet w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu – tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Atozet. Produkt leczniczy Atozet powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie. Zaburzenie czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu leczniczego Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. 6. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Atozet zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Atozet zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Atozet z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Atozet Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na Atozet Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego Atozet do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, Breast Cancer Resistant Protein) Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); w związku z tym dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4 Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego Atozet z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transportu Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Atozet oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez wzgledu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Boceprewir Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Atozet, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Atozet w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Atozet na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. Leki przeciwzakrzepowe Równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego Atozet do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Atorwastatyna Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Atozet, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Interakcje

Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego Atozet lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Tabela 1 Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków zmniejszających stężenie lipidów na okres ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Atozet Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Atozet w okresie ciąży. Atozet nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Atozet należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). Atorwastatyna Nie określono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych po narażeniu wewnątrzmacicznym płodu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie w okresie ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety nie powinny karmić piersią w okresie przyjmowania produktu leczniczego Atozet. W badaniach na szczurach wykazano, że ezetymib przenika do mleka samic. U szczurów stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy składniki czynne produktu leczniczego Atozet przenikają do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Atozet na płodność. Atorwastatyna W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Ezetymib Ezetymib nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Atozet wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) lub ezetymibu i atorwastatyny, bądź zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego Atozet do obrotu, lub ezetymibu i atorwastatyny wymieniono w Tabeli 3. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Wyniki laboratoryjne W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne; bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4); cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Atozet W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy. Ezetymib W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę, 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę, 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom. Atorwastatyna Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA05 Atozet (ezetymib + atorwastatyna) to produkt leczniczy zmniejszający stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu oraz związanych steroli roślinnych w jelitach, a także hamuje endogenną syntezę cholesterolu. Mechanizm działania Atozet Za stężenie cholesterolu w osoczu odpowiada wchłanianie w jelitach oraz synteza endogenna. Produkt leczniczy Atozet zawiera ezetymib i atorwastatynę, dwa związki zmniejszające stężenie lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. Produkt leczniczy Atozet powoduje zmniejszenie zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu z lipoprotein o gęstości innej niż duża (nie-HDL-C), a także powoduje zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania jest odmienny od innych grup związków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków [żywic] wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego oraz stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu, ich działanie ma charakter komplementarny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym w grupie 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A oraz D. Atorwastatyna Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego tempo syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo- koenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

very low-density lipoproteins, VLDL) i uwalniane do osocza w celu transportu do tkanek obwodowych. Z lipoprotein frakcji VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są głównie katabolizowane za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do lipoprotein frakcji LDL (receptora LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm lipoprotein frakcji LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz liczbę cząstek lipoprotein frakcji LDL. Jej działanie prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek lipoprotein frakcji LDL.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu oceniającym odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30–46%), LDL-C (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz triglicerydów (14–33%), prowadząc jednocześnie do zmiennego zwiększenia stężeń HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te są zbliżone wśród pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą nieinsulinozależną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowanie produktu leczniczego Atozet prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B oraz triglicerydów, a także do zwiększenia stężenia HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotna hipercholesterolemia W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 628 pacjentów z hiperlipidemią zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej przez maksymalnie 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) bądź równocześnie ezetymib i atorwastatynę, co stanowiło odpowiednik stosowania produktu leczniczego Atozet (10 mg+ 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg). Pacjentów otrzymujących wszystkie dawki produktu leczniczego Atozet porównano z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki atorwastatyny. Stosowanie produktu leczniczego Atozet powodowało bardziej istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów oraz nie- HDL-C, a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną (patrz Tabela 4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atozet Wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Atozet cechuje równoważność biologiczna z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w tabletkach. Wchłanianie Atozet Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu oraz atorwastatyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Atozet jest porównywalny ze zgłaszanym w przypadku podawania tych produktów w oddzielnych tabletkach. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) w osoczu występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne przyjmowanie pokarmów (posiłków o dużej lub małej zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg. Atorwastatyna Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95–99% dostępności biologicznej atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA — około 30%. Za małą ogólnoustrojową dostępność odpowiada eliminacja leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybki metabolizm w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Ezetymib Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu są wiązane przez białka osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%. Atorwastatyna Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna jest wiązana z białkami osocza w ≥ 98%. Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Eliminacja Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Jednak produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20–30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Dzieci i młodzież Ezetymib Farmakokinetyka ezetymibu jest zbliżona u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne z populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat nie są dostępne. Doświadczenie klinicznie w przypadku dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Atorwastatyna W trwającym 8 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby dzieci i młodzież w 1. (n = 15) i 2. (n = 24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l w punkcie początkowym badania leczono z użyciem atorwastatyny odpowiednio w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym populacji leczonej atorwastatyną.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego. Osoby w podeszłym wieku Ezetymib Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) niż u osób młodych (18–45 lat). Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych z użyciem ezetymibu. Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny do obserwowanego w populacji młodszych pacjentów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Ezetymib Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu w przypadku pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu obejmującym podanie kilku dawek (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7–9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu w dniu 1. i dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cmₐₓ oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha). Zaburzenie czynności nerek Ezetymib Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość Clkr ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). U jednego pacjenta z tego badania (po przeszczepieniu nerki i przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity. Atorwastatyna Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Ezetymib U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (kobiety: ok. 20% większa wartość Cmₐₓ i ok. 10% mniejsza wartość AUC). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi klinicznie różnicami we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Polimorfizm genu SLOC1B1 Atorwastatyna Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atozet W trwających trzy miesiące badaniach na szczurach i psach obejmujących równoczesne podawanie ezetymibu oraz atorwastatyny obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla związanych ze stosowaniem statyn. Zmiany histopatologiczne podobne do obserwowanych w przypadku statyn były ograniczone do wątroby. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas leczenia samymi statynami. Odpowiadają za to interakcje farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne po podaniu równoczesnym. Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce (1000/108,6 mg/kg mc.) wystąpiło związane z badanym produktem zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). W serii badań in vivo oraz in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną nie miał wpływu genotoksycznego. Ezetymib W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano narządów docelowych oddziaływań toksycznych. W przypadku psów leczonych ezetymibem (≥ 0,03 mg/kg mc./dobę) przez cztery tygodnie stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym ulegało od 2,5- do 3,5-krotnemu zwiększeniu. Jednak w trwającym jeden rok badaniu oceniającym podawanie psom dawek wynoszących maksymalnie 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono większej częstości występowania kamicy żółciowej ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Badania dotyczące długoterminowej rakotwórczości ezetymibu dały wynik ujemny. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również jego teratogennego wpływu w przypadku szczurów i królików, a także wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyska u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania w dawkach 1000 mg/kg mc./dobę. 30. Atorwastatyna W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie stwierdzono mutagennego ani klastogennego wpływu atorwastatyny. Atorwastatyna nie wykazuje działania rakotwórczego u szczurów, jednak wykazano, że duże dawki podawane myszom (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) powodują gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz raki wątrobowokomórkowe u samic.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Istnieją dowody z badań eksperymentalnych na zwierzętach świadczące o tym, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. W przypadku szczurów, królików i psów atorwastatyna nie miała wpływu na płodność ani nie wykazywała działania teratogennego, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu w przypadku dawek toksycznych dla matki. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony i zmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny. W przypadku szczurów stwierdzono dowody na przenikanie leku przez łożysko. U szczurów stężenia atorwastatyny w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ezetymib, warstwa: Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Sodu laurylosiarczan Atorwastatyna, warstwa: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Wapnia węglan Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed tlenem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atozet 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg Opakowania po 10, 30, 90 i 100 tabletek powlekanych w uszczelnionych azotem blistrach typu aluminium/aluminium (komora z oPA-Al-PVC z zamknięciem z Al).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania po 30 x 1 oraz 45 x 1 tabletek powlekanych w dawce jednostkowej, w uszczelnionych azotem blistrach typu aluminium/aluminium (komora z oPA-Al-PVC z zamknięciem z Al). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atozet, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 40 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg + 10 mg zawiera 153 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 20 mg zawiera 179 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 40 mg zawiera 230 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 80 mg zawiera 334 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka 10 mg + 10 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o rozmiarze 12,74 mm x 5,10 mm, z wytłoczonym napisem „257” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletka 10 mg + 20 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 14,48 mm x 5,79 mm, z wytłoczonym napisem „333” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 40 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 16,38 mm x 6,27 mm, z wytłoczonym napisem „337” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 80 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 19,05 mm x 7,94 mm, z wytłoczonym napisem „357” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Produkt leczniczy Atozet jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia Atozet jest wskazany do stosowania jako leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią bądź mieszaną hiperlipidemią, w przypadku których odpowiednie jest stosowanie produktów leczniczych złożonych. pacjenci z nieodpowiednią kontrolą choroby przyjmujący statyny w monoterapii; pacjenci leczeni już statynami i ezetymibem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH) Atozet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie) Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Atozet. Zakres dawek produktu leczniczego Atozet wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego Atozet należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego Atozet (patrz punkt 5.1, Tabela 4) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka produktu leczniczego Atozet w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy Atozet może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Produkt leczniczy Atozet należy podawać ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z produktem leczniczym Atozet, dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Atozet u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Atozet jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy Atozet można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Produkt leczniczy Atozet zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Atozet, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Atozet lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. Stosowanie produktu leczniczego Atozet należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Atozet ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Atozet jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Atozet. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów (patrz punkt 4.5.). Miastenia rzekomoporaźna (ang. myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu Atozet w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu – tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Atozet. Produkt leczniczy Atozet powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie. Zaburzenie czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu leczniczego Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. 6. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Atozet zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Atozet zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Atozet z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Atozet Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na Atozet Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego Atozet do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, Breast Cancer Resistant Protein) Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); w związku z tym dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4 Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego Atozet z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transportu Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Atozet oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez wzgledu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Boceprewir Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Atozet, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Atozet w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Atozet na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. Leki przeciwzakrzepowe Równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego Atozet do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Atorwastatyna Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Atozet, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego Atozet lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Tabela 1 Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Atozet Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni Dawka (mg) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

10 mg OD przez 28 dni 20 mg OD przez 4 dni 80 mg OD przez 8 dni Zmiana wartości AUC& ↑ 9,4-krotny ↑ 8,7-krotny ↑ 5,9-krotny ↑ 4,4-krotny Zalecenie kliniczne# W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg produktu leczniczego Atozet na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Atozet. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Atozet przekraczających 10 mg + 20 mg. Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Atozet Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8., od 5. do 18. dnia, 30 min.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* Diltiazem 240 mg OD, 28 dni Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie Dawka (mg) 40 mg OD przez 4 dni 10 mg OD przez 4 dni 40 mg SD 10 mg OD przez 4 dni 10 mg OD przez 4 dni 10 mg OD przez 28 dni 40 mg SD 40 mg SD 10 mg SD 80 mg SD 10 mg OD przez 4 tygodnie Zmiana wartości AUC& ↑ 3,9-krotny ↑ 3,3-krotny ↑ 3,3-krotny ↑ 2,5-krotny ↑ 2,3-krotny ↑ 1,7-krotny^ ↑ 37% ↑ 51% ↑ 33%^ ↑ 18% ↓ mniej niż 1%^ Zalecenie kliniczne# W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Atozet przekraczających 10 mg + 40 mg. Brak szczególnych zaleceń. Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z zażywaniem produktu leczniczego Atozet. Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Brak szczególnych zaleceń. Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Atozet Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie Efawirenz 600 mg OD, 14 dni Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana równocześnie) Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni Dawka (mg) 10 mg OD przez 4 tygodnie 10 mg przez 3 dni 40 mg SD 40 mg SD 40 mg SD Zmiana wartości AUC& ↓ 35%^ ↓ 41% ↑ 30% ↓ 80% ↑ 35% Zalecenie kliniczne# Brak szczególnych zaleceń.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Brak szczególnych zaleceń. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie produktu leczniczego Atozet i ryfampicyny z prowadzeniem monitorowania klinicznego. Niezalecany. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Niezalecany. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 40 mg SD 10 mg SD ↑ 2,3-krotny ↑ 1,94-krotny Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Atozet wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Atozet wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi. Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg, OD, 7 dni ↑ 8,3-krotny Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3) & Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy równoczesnym podawaniem atorwastatyny i monoterapią z jej użyciem (1-krotne oznacza brak zmiany).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5 * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz wartości AUC dla postaci czynnych (atorwastatyny i jej czynnych metabolitów). ^ Całkowita równoważna aktywność atorwastatyny Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków zmniejszających stężenie lipidów na okres ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Atozet w okresie ciąży. Atozet nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Atozet należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). Atorwastatyna Nie określono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych po narażeniu wewnątrzmacicznym płodu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie w okresie ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety nie powinny karmić piersią w okresie przyjmowania produktu leczniczego Atozet. W badaniach na szczurach wykazano, że ezetymib przenika do mleka samic. U szczurów stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy składniki czynne produktu leczniczego Atozet przenikają do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Atozet na płodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Ezetymib Ezetymib nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Atozet wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) lub ezetymibu i atorwastatyny, bądź zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego Atozet do obrotu, lub ezetymibu i atorwastatyny wymieniono w Tabeli 3. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Wyniki laboratoryjne W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Atozet.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne; bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4); cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Atozet W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy. Ezetymib W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę, 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę, 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom. Atorwastatyna Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA05 Atozet (ezetymib + atorwastatyna) to produkt leczniczy zmniejszający stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu oraz związanych steroli roślinnych w jelitach, a także hamuje endogenną syntezę cholesterolu. Mechanizm działania Atozet Za stężenie cholesterolu w osoczu odpowiada wchłanianie w jelitach oraz synteza endogenna. Produkt leczniczy Atozet zawiera ezetymib i atorwastatynę, dwa związki zmniejszające stężenie lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. Produkt leczniczy Atozet powoduje zmniejszenie zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu z lipoprotein o gęstości innej niż duża (nie-HDL-C), a także powoduje zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania jest odmienny od innych grup związków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków [żywic] wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego oraz stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu, ich działanie ma charakter komplementarny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym w grupie 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A oraz D. Atorwastatyna Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego tempo syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo- koenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

very low-density lipoproteins, VLDL) i uwalniane do osocza w celu transportu do tkanek obwodowych. Z lipoprotein frakcji VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są głównie katabolizowane za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do lipoprotein frakcji LDL (receptora LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm lipoprotein frakcji LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz liczbę cząstek lipoprotein frakcji LDL. Jej działanie prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek lipoprotein frakcji LDL.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu oceniającym odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30–46%), LDL-C (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz triglicerydów (14–33%), prowadząc jednocześnie do zmiennego zwiększenia stężeń HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te są zbliżone wśród pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą nieinsulinozależną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowanie produktu leczniczego Atozet prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B oraz triglicerydów, a także do zwiększenia stężenia HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotna hipercholesterolemia W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 628 pacjentów z hiperlipidemią zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej przez maksymalnie 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) bądź równocześnie ezetymib i atorwastatynę, co stanowiło odpowiednik stosowania produktu leczniczego Atozet (10 mg+ 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg). Pacjentów otrzymujących wszystkie dawki produktu leczniczego Atozet porównano z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki atorwastatyny. Stosowanie produktu leczniczego Atozet powodowało bardziej istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów oraz nie- HDL-C, a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atozet Wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Atozet cechuje równoważność biologiczna z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w tabletkach. Wchłanianie Atozet Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu oraz atorwastatyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Atozet jest porównywalny ze zgłaszanym w przypadku podawania tych produktów w oddzielnych tabletkach. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) w osoczu występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne przyjmowanie pokarmów (posiłków o dużej lub małej zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg. Atorwastatyna Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95–99% dostępności biologicznej atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA — około 30%. Za małą ogólnoustrojową dostępność odpowiada eliminacja leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybki metabolizm w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Ezetymib Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu są wiązane przez białka osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%. Atorwastatyna Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna jest wiązana z białkami osocza w ≥ 98%. Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Eliminacja Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Jednak produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20–30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów. Dzieci i młodzież Ezetymib Farmakokinetyka ezetymibu jest zbliżona u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Dane farmakokinetyczne z populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat nie są dostępne. Doświadczenie klinicznie w przypadku dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Atorwastatyna W trwającym 8 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby dzieci i młodzież w 1. (n = 15) i 2.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(n = 24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l w punkcie początkowym badania leczono z użyciem atorwastatyny odpowiednio w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym populacji leczonej atorwastatyną. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego. Osoby w podeszłym wieku Ezetymib Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) niż u osób młodych (18–45 lat).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych z użyciem ezetymibu. Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny do obserwowanego w populacji młodszych pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby Ezetymib Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu w przypadku pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu obejmującym podanie kilku dawek (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7–9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu w dniu 1.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4). Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cmₐₓ oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha). Zaburzenie czynności nerek Ezetymib Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość Clkr ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U jednego pacjenta z tego badania (po przeszczepieniu nerki i przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity. Atorwastatyna Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów. Płeć Ezetymib U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (kobiety: ok. 20% większa wartość Cmₐₓ i ok. 10% mniejsza wartość AUC). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi klinicznie różnicami we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Polimorfizm genu SLOC1B1 Atorwastatyna Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atozet W trwających trzy miesiące badaniach na szczurach i psach obejmujących równoczesne podawanie ezetymibu oraz atorwastatyny obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla związanych ze stosowaniem statyn. Zmiany histopatologiczne podobne do obserwowanych w przypadku statyn były ograniczone do wątroby. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas leczenia samymi statynami. Odpowiadają za to interakcje farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne po podaniu równoczesnym. Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce (1000/108,6 mg/kg mc.) wystąpiło związane z badanym produktem zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). W serii badań in vivo oraz in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną nie miał wpływu genotoksycznego. Ezetymib W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano narządów docelowych oddziaływań toksycznych. W przypadku psów leczonych ezetymibem (≥ 0,03 mg/kg mc./dobę) przez cztery tygodnie stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym ulegało od 2,5- do 3,5-krotnemu zwiększeniu. Jednak w trwającym jeden rok badaniu oceniającym podawanie psom dawek wynoszących maksymalnie 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono większej częstości występowania kamicy żółciowej ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Badania dotyczące długoterminowej rakotwórczości ezetymibu dały wynik ujemny. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również jego teratogennego wpływu w przypadku szczurów i królików, a także wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyska u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania w dawkach 1000 mg/kg mc./dobę. 30. Atorwastatyna W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie stwierdzono mutagennego ani klastogennego wpływu atorwastatyny. Atorwastatyna nie wykazuje działania rakotwórczego u szczurów, jednak wykazano, że duże dawki podawane myszom (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) powodują gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz raki wątrobowokomórkowe u samic.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Istnieją dowody z badań eksperymentalnych na zwierzętach świadczące o tym, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. W przypadku szczurów, królików i psów atorwastatyna nie miała wpływu na płodność ani nie wykazywała działania teratogennego, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu w przypadku dawek toksycznych dla matki. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony i zmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny. W przypadku szczurów stwierdzono dowody na przenikanie leku przez łożysko. U szczurów stężenia atorwastatyny w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ezetymib, warstwa: Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Sodu laurylosiarczan Atorwastatyna, warstwa: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Wapnia węglan Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed tlenem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atozet 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg Opakowania po 10, 30, 90 i 100 tabletek powlekanych w uszczelnionych azotem blistrach typu aluminium/aluminium (komora z oPA-Al-PVC z zamknięciem z Al).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania po 30 x 1 oraz 45 x 1 tabletek powlekanych w dawce jednostkowej, w uszczelnionych azotem blistrach typu aluminium/aluminium (komora z oPA-Al-PVC z zamknięciem z Al). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symezet, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 83 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe lub białawe tabletki, w kształcie kapsułki, płaskie ze skośnymi krawędziami, niepowlekane, z wytłoczoną “10” z jednej strony i gładkie po drugiej. Długość: 8,2 mm Szerokość: 4,1 mm Grubość: 2,6 mm

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna Symezet podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako leczenie wspomagające wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów poprzez stosowanie statyny w monoterapii. Symezet w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub nie jest ona tolerowana. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Symezet podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wskazania do stosowania

CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Symezet w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL). 1. Homozygotyczna sitosterolemia (Phytosterolemia) Symezet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Symezet. Symezet przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka Symezet na dobę. Produkt leczniczy Symezet można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W celu zmniejszenia częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie produkt leczniczy może być podawany w skojarzeniu ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Symezet należy przyjmować ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Symezet jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku <6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku <6 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symezet (patrz punkty 4.4 i 5.2). 2. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyny w okresie ciąży i laktacji. Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN – górna granica normy]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby na początku leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN z objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku <10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Antykoagulanty W przypadku stosowania ezetymibu z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (International Normalised Ratio – międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne. Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem. Statyny Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n=17).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Antykoagulanty Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku dołączenia ezetymibu do terapii z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Ezetymib wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka ludzkiego. Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2 396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n=1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n=9361).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ezetymib w monoterapii Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Działania niepożądane zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT); zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby kaszel Częstość: Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane bóle brzucha; biegunka; wzdęcia z oddawaniem wiatrów; niestrawność; choroba refluksowa przełyku; nudności Częstość: Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Działania niepożądane bóle stawów; skurcze mięśni; bóle karku Częstość: Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Działania niepożądane zmniejszenie apetytu Częstość: Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Działania niepożądane nagłe zaczerwienienie twarzy; nadciśnienie tętnicze Częstość: Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane zmęczenie; bóle w klatce piersiowej Częstość: Niezbyt często Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statyn?

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Badania diagnostyczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) bóle głowy parestezje suchość w ustach; zapalenie żołądka świąd; wysypka; pokrzywka bóle mięśni bóle pleców; osłabienie mięśni; bóle kończyn osłabienie, obrzęki obwodowe Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu (monoterapia lub leczenie skojarzone ze statyną) Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia psychiczne Działania niepożądane trombocytopenia zawroty głowy, parestezje duszność zapalenie trzustki, zaparcie rumień wielopostaciowy bóle mięśni; miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) astenia (osłabienie) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego depresja Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Natomiast częstość cholecystektomii (wycięcie pęcherzyka żółciowego) wynosiła odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). 9. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9 000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki. Badania diagnostyczne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci (cholestaza). Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK >x10 GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ezetymib był na ogół dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Zgłaszano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu, większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09. Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, produktów leczniczych wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na te odmienne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu do placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 – 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 – 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas jego stosowania w postaci tabletek w dawce 10 mg. Ezetymib można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 –92%.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% – 20% oraz 80% – 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku ≥6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem samych statyn.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatie występowały u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do czynnych metabolitów ezetymibu). W szeregu testów dotyczących ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenie trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, Kroskarmeloza sodowa, Powidon K-30, Sodu laurylosiarczan, Polisorbat 80, Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium lub Aluminium/PVC/Aclar w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek, w tekturowym pudełku. Butelka z HDPE z zamknięciem z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 30 i 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nustendi 180 mg + 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempediowego oraz 10 mg ezetymibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 180 mg + 10 mg zawiera 71,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, owalna tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm z wytłoczonym napisem „818” po jednej stronie i „ESP” po drugiej stronie.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana Nustendi jest wskazany do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety:  w skojarzeniu ze statyną u pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, dodatkowo do ezetymibu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4);  w monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C, stosując ezetymib w monoterapii;  u pacjentów leczonych wcześniej skojarzeniem kwasu bempediowego oraz ezetymibu w postaci tabletek zawierających tylko jedna substancję czynną, także w skojarzeniu ze statyną.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Choroby układu krążenia Produkt leczniczy Nustendi jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:  u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny i niedostatecznie kontrolowanych dodatkowym leczeniem ezetymibem, lub  u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i niedostatecznie kontrolowanych leczeniem ezetymibem, lub  u pacjentów, którzy już otrzymują leczenie skojarzeniem kwasu bempediowego z ezetymibem w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Nustendi to jedna tabletka powlekana 180 mg + 10 mg raz na dobę. Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Nustendi należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe lub co najmniej 4 godziny po jego przyjęciu. Jednoczesne leczenie symwastatyną W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ), natomiast u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) poddawanych dializoterapii nie badano stosowania kwasu bempediowego. U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi (wynik B w skali Childa-Pugha) albo ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi, ponieważ wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib jest nieznany (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nustendi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy.  W przypadku stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną należy zapoznać się z treścią charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) danego produktu zawierającego statynę.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i może prowadzić do zgonu. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu ezetymibu wskazują na występowanie bardzo rzadkich przypadków miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, stosowała statynę jednocześnie z ezetymibem. Pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nustendi i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nustendi i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase , CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi i statyną, którą pacjent stosuje.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nustendi jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano sukcesywny wzrost (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone; w przypadku pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii nie badano stosowania kwasu bempediowego (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi (wynik B albo C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi u takich pacjentów (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z fibratami.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie takiego leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy kontrolować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zalecić przerwanie stosowania produktu leczniczego Nustendi przed przerwaniem stosowania środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Nustendi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 180 mg + 10 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej Dowody na stosowanie skojarzonego produktu leczniczego w stałym skojarzeniu kwasu bempediowego z ezetymibem u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo- naczyniowej są dostępne tylko w odniesieniu do działania obniżającego stężenie lipidów przy braku jakichkolwiek danych szacunkowych dotyczących zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla ezetymibu u pacjentów w ramach profilaktyki podstawowej (patrz punkt 5.1)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono specyficznych badań farmakokinetyki interakcji leków w przypadku produktu leczniczego Nustendi. Interakcje produktu leczniczego Nustendi z innymi produktami leczniczymi ustalono na podstawie interakcji leków zaobserwowanych w badaniach z kwasem bempediowym lub ezetymibem. Wpływ innych produktów leczniczych na poszczególne składniki produktu leczniczego Nustendi Fibraty Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Fenofibrat może zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i rozważenie włączenia innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min), którzy przyjmowali ustabilizowaną dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, stosujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki, u którego rozwinęły się ciężkie zaburzenia czynności nerek i który stosował cyklosporynę oraz wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotnie większą ekspozycję na ezetymib całkowity w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, które w tym samym czasie stosowały ezetymib w monoterapii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniu skrzyżowanym obejmującym dwa okresy, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni i podanie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od spadku o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi w przypadku pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Kolestyramina Jednoczesne stosowanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) o około 55%.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Stopniowy spadek stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (LDL-C) w związku z włączeniem do leczenia kolestyraminą produktu leczniczego Nustendi może ulec osłabieniu na skutek takiej interakcji (patrz punkt 4.2). Interakcje leków zależne od transportera Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3. Probenecyd W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7–krotny wzrost wartości AUC kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki. Wpływ poszczególnych składników produktu leczniczego Nustendi na inne produkty lecznicze Statyny W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn i (lub) ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu ezetymibu i atorwastatyny, symwastatyny, prawastatyny, lowastatyny, fluwastatyny albo rozuwastatyny. Interakcje leków zależne od transportera Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Nustendi i produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3. Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało istotnie na biodostępność warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych, dorosłych mężczyzn. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których włączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio kontrolować wartości INR (patrz punkt 4.4). Inne badane interakcje Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy. W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego stosowania.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Nustendi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Nustendi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nustendi może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nustendi należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas bempediowy/metabolity albo ezetymib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety stosujące produkt leczniczy Nustendi nie powinny karmić niemowląt piersią. Produkt leczniczy Nustendi jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Nustendi na płodność u ludzi. Na podstawie badań klinicznych na zwierzętach nie oczekuje się, że produkt leczniczy Nustendi wpływa na reprodukcję i płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nustendi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę, że w trakcie stosowania kwasu bempediowego i ezetymibu zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania produktu leczniczego Nustendi były hiperurykemia (4,7%) i zaparcia (4,7%). W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo (N=3621) leczenie na skutek kurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), bólu kończyn (0,4% vs. 0%) i nudności (0,3% vs. 0,2%) częściej przerywali pacjenci stosujący kwas bempediowy niż placebo, choć różnice między grupami kwasu bempediowego i placebo nie były istotne. Profil bezpieczeństwa w badaniu skutków sercowo- naczyniowych (CLEAR Outcomes) kwasu bempediowego (N = 13 965) był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa opisanym w badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 zebrano działania niepożądane produktu leczniczego Nustendi wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W tabeli przedstawiono też inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kwasu bempediowego (w oparciu o wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia, uzyskane z badań fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej i wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia skorygowane o ekspozycję uzyskane z badania CLEAR Outcomes) albo ezetymibu, co ma na celu ukazanie bardziej wyczerpującego profilu działań niepożądanych produktu leczniczego Nustendi. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Działania niepożądane produktu leczniczego Nustendi
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	NiedokrwistośćZmniejszenie stężenia hemoglobiny	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hiperurykemiaa	Często
Zmniejszenie apetytu	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Ból głowy	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia Biegunka Ból brzucha NudnościSuchość w jamie ustnej WzdęciaZapalenie błony śluzowej żołądka	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Podwyższone wartościwyników badań czynnościowych wątrobyb	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców Kurcze mięśni MialgiaBól kończyn Artralgia	Często

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Astenia	Często
Pozostałe działania niepożądane kwasu bempediowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Dna moczanowa	Często
Zmniejszenie masy ciaład	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego	Często
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	Niezbyt często
Pozostałe działania niepożądane ezetymibu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Trombocytopenia	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęknaczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Depresja	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezjec	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	NiestrawnośćChoroba refluksowa przełyku	Niezbyt często
Zapalenie trzustki	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności γ-glutamylotranspeptydazy	Niezbyt często
Zapalenie wątroby Kamica żółciowaZapalenie pęcherzyka żółciowego	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Świądc	Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Często
Ból szyi Osłabienie mięśnic	Niezbyt często
Miopatia/rabdomioliza	Nieznana

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej BólObrzęk obwodowyc	Niezbyt często

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

a. Hiperurykemia odnosi się do hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego. b. Podwyższone wartości wyników badań czynnościowych wątroby odnoszą się do podwyższonych i nieprawidłowych wartości wyników badań czynnościowych wątroby. c. Działania niepożądane ezetymibu stosowanego jednocześnie ze statyną. d. (Badanie CLEAR Outcomes) Zmniejszenie masy ciała obserwowano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 , ze zmniejszeniem masy ciała o średnio -2,28 kg w miesiącu 36. Średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło ≤0,5 kg u pacjentów z wyjściowym BMI od 25 do <30 kg/m 2 . Kwas bempediowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z wyjściowym BMI <25 kg/m 2 . Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy Produkt leczniczy Nustendi zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy prawdopodobnie na skutek inhibicji transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W związku ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kwasu moczowego o 35,7 μmol/l (0,6 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. Nie odnotowano przypadków dny moczanowej podczas stosowania produktu leczniczego Nustendi. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo dnę moczanową zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi obserwowano w 3.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

miesiącu, a dnę moczanową również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (3,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). W przypadku pacjentów z obydwu grup leczenia, u których zgłaszano dnę moczanową, bardziej prawdopodobne było, że dna moczanowa występowała w ich wywiadzie i (lub) że stężenie wyjściowe kwasu moczowego przekraczało GGN (patrz punkt 4.4). Wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi Produkt leczniczy Nustendi zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. W związku ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 1,8 μmol/l (0,02 mg/dl) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi o 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Podwyższenie stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi zwykle występowały w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym ulegało stabilizacji, a stężenie wracało do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Podobne średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (5,8 μmol/l [0,066 mg/dl]) i średnie zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) obserwowano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego. Obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być związany z inhibicją wydzielania kreatyniny zależnego od transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5), będącą interakcją między lekiem a substratem endogennym. Taki wzrost prawdopodobnie nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Należy uwzględnić występowanie takiego wpływu w interpretacji zmian w szacunkowym klirensie kreatyniny u pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi, zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których choroby lub przyjmowane produkty lecznicze wymagają monitorowania szacunkowego klirensu kreatyniny. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych U 2,4% pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) do ≥3 × GGN, którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów przyjmujących placebo. W czterech badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego z grupą kontrolną częstość występowania zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) wynosiła 0,7% w przypadku pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,3% w przypadku placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących leczenia skojarzonego ezetymibem włączanym jednocześnie ze statyną, częstość występowania sukcesywnego zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 1,3% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem stosowanym razem ze statynami i 0,4% w przypadku pacjentów leczonych statynami w monoterapii. W badaniu CLEAR Outcomes częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych >3 × GGN również była wyższa u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy (1,6%) niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1,0%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz po podaniu kwasu bempediowego lub ezetymibu nie wiązało się z innymi objawami zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące ≥20 g/l i < dolnej granicy normy (DGN) obserwowano u 4,6% pacjentów w grupie kwasu bempediowego w porównaniu z 1,9% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszana częstość występowania zmniejszenia stężenia hemoglobiny przekraczającego 50 g/l i < DGN była zbliżona w grupach kwasu bempediowego i placebo (odpowiednio 0,2% i 0,2%). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. Wśród pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny u 1,4% pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 0,4% w grupie placebo występowały stężenia hemoglobiny poniżej DGN w czasie leczenia. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej u 2,5% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 1,6% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszano niedokrwistość. Podobne zmniejszenie stężenia hemoglobiny zgłaszano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego, a niedokrwistość również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (4,7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,9%).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Kwas bempediowy W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) i nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których ezetymib w dawce 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni, nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania zdarzeń niepożądanych. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów w skojarzeniu z innymi lekami, kod ATC: C10BA10 Mechanizm działania Produkt leczniczy Nustendi zawiera kwas bempediowy i ezetymib, dwa związki obniżające stężenie LDL-C o uzupełniającym się mechanizmie działania. Powoduje on zmniejszenie podwyższonego stężenia LDL-C dzięki podwójnemu hamowaniu syntezy cholesterolu w wątrobie i wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim. Kwas bempediowy Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase , ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie. Ezetymib Ezetymib zmniejsza stężenie cholesterolu we krwi przez zahamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim. Wykazano, że celem działania ezetymibu na poziomie cząsteczkowym jest transporter steroli, tj. białko NPC1L1 (ang. Niemann-Pick C1-Like 1 ), który uczestniczy w wychwycie cholesterolu i fitosteroli w jelicie cienkim. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia podaży cholesterolu wchłoniętego w jelicie cienkim do wątroby.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Podanie kwasu bempediowego i ezetymibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi stężenie lipidów obniża stężenie LDL-C, cholesterolu poza frakcją lipoproteiny dużej gęstości (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (apo B) i cholesterolu całkowitego (TC) u pacjentów z hipercholesterolemią albo dyslipidemią mieszaną. Kwas bempediowy zmniejszał stężenie białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hiperlipidemią. Ponieważ pacjenci z cukrzycą są narażeni na większe ryzyko wystąpienia miażdżycowej choroby układu krążenia, byli oni włączani do badań klinicznych kwasu bempediowego. W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano niższe w porównaniu z placebo stężenia HbA1c (średnio o 0,2%). W przypadku pacjentów niechorujących na cukrzycę nie zaobserwowano różnic w stężeniach HbA1c pomiędzy kwasem bempediowym a placebo. Nie obserwowano też różnic w częstości występowania hipoglikemii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Zbadano wpływ kwasu bempediowego na odstęp QT. Kwas bempediowy w dawce 240 mg (1,3 razy większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu. Nie oceniano wpływu ezetymibu ani schematu leczenia skojarzonego kwasem bempediowym z ezetymibem na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że ezetymib w dawce 10 mg zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Skuteczność produktu leczniczego Nustendi oceniono w analizie wrażliwości z użyciem danych uzyskanych od 301 pacjentów leczonych w badaniu CLEAR Combo (1002-053). Z analizy tej wyłączono wszystkie dane z 3 ośrodków (81 pacjentów) ze względu na systematyczne nieprzestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących każdej z czterech terapii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to 12- tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmujące cztery grupy badanie z udziałem pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i hiperlipidemią. Pacjenci, po zrandomizowaniu w stosunku 2:2:2:1, otrzymywali produkt leczniczy Nustendi podawany doustnie w dawce 180 mg + 10 mg na dobę (n = 86), kwas bempediowy w dawce 180 mg na dobę (n = 88), ezetymib w dawce 10 mg na dobę (n = 86) albo placebo raz na dobę (n = 41) jako dodatek do leczenia statyną w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie statyną w maksymalnej tolerowanej dawce mogło oznaczać statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę albo niestosowanie statyny. Pacjentów stratyfikowano na podstawie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i wyjściowej intensywności leczenia statyną. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg na dobę albo większej.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry demograficzne i wyjściowe cechy charakterystyczne choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–87 lat), 50% pacjentów miało ≥65 lat, 50% pacjentów stanowiły kobiety, 81% pacjentów było rasy białej, 17% – czarnej, 1% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. W momencie randomizacji 61% pacjentów stosujących kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem, 69% pacjentów stosujących kwas bempediowy, 63% pacjentów stosujących ezetymib i 66% pacjentów otrzymujących placebo przyjmowało statyny. 36% pacjentów stosujących kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem, 35% pacjentów stosujących kwas bempediowy, 29% pacjentów stosujących ezetymib i 41% pacjentów otrzymujących placebo stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Większość (94%) pacjentów ukończyła badanie.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Nustendi w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (-38,0%; 95% CI: -46,5%, -29,6%; p <0,001). Maksymalne obniżenie stężenia LDL-C zaobserwowano już w 4. tygodniu badania, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badania. Produkt leczniczy Nustendi powodował też istotne obniżenie stężenia nie- HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 2). Tabela 2. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nustendi na parametry lipidowe u pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i hiperlipidemią, stosujących statyny jako leczenie podstawowe (średnia zmiana procentowa w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nustendi180 mg + 10 mgn = 86	Kwas bempediowy 180 mgn = 88	Ezetymib10 mgn = 86	Placebo n = 41
LDL-C, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
nie-HDL-C, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	1,8 (3,3)
apo B, n	82	85	84	38
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
TC, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami: atorwastatyną, lowastatyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną, symwastatyną. Podanie kwasu bempediowego z leczeniem podstawowym ezetymibem Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) było 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej oceniającym skuteczność kwasu bempediowego w porównaniu z placebo w zakresie obniżania stężenia LDL-C po włączeniu dodatkowo do leczenia ezetymibem u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny w wywiadzie, którzy nie tolerowali dawki statyny większej od najmniejszej zatwierdzonej dawki początkowej.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 269 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempediowego (n = 181) albo placebo (n = 88) jako leczenia dodatkowego do ezetymibu w dawce 10 mg na dobę, podawanych przez 12 tygodni. Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–86 lat), 55% pacjentów miało ≥65 lat, 61% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 2% rasy azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W momencie randomizacji 33% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 28% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki albo równej najmniejszej zatwierdzonej dawce. Podanie kwasu bempediowego pacjentom stosującym leczenie podstawowe ezetymibem istotnie zmniejszyło, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i ezetymib, wartości stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p <0,001). Podanie kwasu bempediowego w skojarzeniu z leczeniem podstawowym ezetymibem powodowało też istotne zmniejszenie wartości stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3). Tabela 3. Skutki leczenia kwasem bempediowym w porównaniu z placebo u pacjentów nietolerujących statyny, stosujących leczenie podstawowe ezetymibem (średnia zmiana procentowa pomiędzy punktem wyjściowym a 12. tygodniem)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) (N=269)
Kwas bempediowy 180 mg + leczenie podstawowe ezetymibem 10 mgn = 181	Placebo + leczenie podstawowe ezetymibem 10 mgn = 88
LDL-Ca, n	175	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-23,5	5,0
nie-HDL-Ca, n	175	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-18,4	5,2
apo Ba, n	180	86
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-14,6	4,7
TCa, n	176	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-15,1	2,9

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami: atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną. a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym Badanie CLEAR Outcomes (1002-043) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, opartym na zdarzeniu, z udziałem 13 970 dorosłych pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease, CVD) (70%) lub z wysokim ryzykiem wystąpienia miażdżycowej CVD (30%).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z rozpoznaną CVD wykazywali w wywiadzie udokumentowaną chorobę wieńcową, objawową chorobę tętnic obwodowych i (lub) chorobę miażdżycową naczyń mózgowych. Pacjenci bez rozpoznanej CVD byli uznawani za obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia CVD na podstawie spełnienia co najmniej jednego z następujących kryteriów: (1) cukrzyca (typu 1 lub typu 2) u kobiet w wieku powyżej 65 lat lub mężczyzn w wieku powyżej 60 lat lub (2) wskaźnik w skali ryzyka Reynoldsa >30% lub wskaźnik ryzyka w skali SCORE >7,5% w ciągu 10 lat lub (3) wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych >400 jednostek w skali Agatstona w dowolnym momencie w przeszłości. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy w dawce 180 mg na dobę (n = 6992) lub placebo (n = 6978) w monoterapii lub jako uzupełnienie innych podstawowych terapii obniżających stężenie lipidów, które mogły obejmować bardzo małe dawki statyn.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem ponad 95% pacjentów było obserwowanych do zakończenia badania lub zgonu, a mniej niż 1% pacjentów utracono z obserwacji. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 3,4 roku. Średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65,5 roku, 48% stanowiły kobiety, 91% osoby rasy białej. Wybrane dodatkowe elementy charakterystyki w punkcie wyjściowym to: nadciśnienie tętnicze (85%), cukrzycę (46%), stan przedcukrzycowy (42%), aktualne palenie tytoniu (22%), eGFR <60 ml/min na 1,73 m 2 (21%) i średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m 2 . Średnie stężenie LDL-C w punkcie wyjściowym wynosiło 3,6 mmol/l (139 mg/dl). W punkcie wyjściowym 41% pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą stężenie lipidów, w tym ezetymib (12%), i bardzo małe dawki statyn (23%). Kwas bempediowy istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4) obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową o 13% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,87; 95% CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037); a ryzyko wystąpienia kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego MACE-3 (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) było istotnie zmniejszone o 15% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,85; 95% CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego był ogólnie spójny we wstępnie określonych podgrupach (obejmujących wiek w punkcie wyjściowym, rasę, pochodzenie etniczne, płeć, kategorię LDL-C, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu i cukrzycę). Punktowa estymacja współczynnika ryzyka występowania zdarzeń MACE-4 wynosiła 0,94 (95% CI: 0,74; 1,20) w podgrupie pacjentów przyjmujących ezetymib w punkcie wyjściowym. W ograniczonej podgrupie pacjentów przyjmujących ezetymib w punkcie wyjściowym i obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (n=335) obniżenie LDL-C wyniosło -26,7% (95% CI; – 30,9%, -22,4%), ale zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego nie można było oszacować. Wpływ kwasu bempediowego na poszczególne elementy pierwszorzędowego punktu końcowego obejmował zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem o 27% i zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19% w porównaniu z placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu występowania udaru mózgu niezakończonego zgonem i ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Oszacowane metodą Kaplana-Meiera krzywe skumulowanej częstości występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego i MACE-3 w ramach drugorzędowego punktu końcowego przedstawiono na rycinach 1 i 2 poniżej. Skumulowana częstość występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego rozdziela się przed miesiącem 6. Ponadto różnica między kwasem bempediowym i placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od wartości w punkcie wyjściowym do 6. miesiąca wynosiła -20% (95% CI: -21%, -19%). Tabela 4. Wpływ leczenia kwasem bempediowym na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Kwas bempediowy N=6992	Placebo N=6978	Kwas bempediowy w porównaniu zplacebo
n (%)	n (%)	Współczynnik ryzykaa (95% CI)wartość pb
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udarmózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa (MACE-4)	819(11,7)	927(13,3)	0,87(0,79, 0,96)0,0037
Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	236(3,4)	317(4,5)	0,73(0,62, 0,87)
Rewaskularyzacja wieńcowa	435(6,2)	529(7,6)	0,81(0,72, 0,92)
Udar mózgu niezakończony zgonem	119(1,7)	144(2,1)	0,82(0,64, 1,05)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	269(3,8)	257(3,7)	1,04(0,88, 1,24)
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem (MACE-3)	575(8,2)	663(9,5)	0,85(0,76, 0,96)0,0058
Zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem iniezakończony zgonem	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66,0,91)0,0016
Rewaskularyzacja wieńcowa	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72,0,92)0,0013
Udar mózgu zakończony zgonem i niezakończony zgonem	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67,1,07)NS

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne a. Współczynnik ryzyka i odpowiadający mu 95% CI oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, w którym leczenie uznano za zmienną objaśniającą. b. Wartość p oparto na teście logarytmicznym rang. Uwaga: w tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z elementów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-4

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-4 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową. Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-3

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-3 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nustendi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nustendi Biodostępność po podaniu skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem w tabletkach była zbliżona do biodostępności poszczególnych jego składników podawanych jednocześnie w odrębnych tabletkach. Wartości C max kwasu bempediowego i jego aktywnego metabolitu (ESP15228) były podobne w przypadku różnych postaci farmaceutycznych, ale wartości C max dla ezetymibu i glukuronidu ezetymibu były odpowiednio o około 13% i 22% niższe w przypadku skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi dla poszczególnych jego składników podawanych jednocześnie w odrębnych tabletkach. Ze względu na zbliżoną ogólną ekspozycję na ezetymib i glukuronid ezetymibu (określoną na podstawie AUC) jest mało prawdopodobne, by niższa o 22% wartość C max była istotna kliniczne. Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej po jednoczesnym podaniu ezetymibu i kwasu bempediowego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości AUC oraz C max dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio około 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego. Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i C max dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Kwas bempediowy Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempediowy po podaniu jako produkt leczniczy Nustendi 180 mg tabletki jest wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 3,5 godziny. Jeśli nie podano inaczej, parametry farmakokinetyki kwasu bempediowego wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe [SD]). Kwas bempediowy może być uznany za prolek, który ulega wewnątrzkomórkowej aktywacji przez ACSVL1 i przekształceniu do ETC-1002-CoA.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym po podaniu wielokrotnych dawek pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) µg/ml oraz 348 (120) µg∙h/ml. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym były zasadniczo liniowe w zakresie 120–220 mg. Nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian w farmakokinetyce kwasu bempediowego po wielokrotnym podaniu zalecanej dawki, a stan stacjonarny kwasu bempediowego osiągano po 7 dniach. Średni współczynnik kumulacji kwasu bempediowego był około 2,3-krotny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w dużym stopniu sprzęgany z farmakologicznie czynnym glukuronidem fenolowym (glukuronid ezetymibu). Średnią wartość C max glukuronidu ezetymibu uzyskuje się w ciągu 1–2 godzin, a ezetymibu w ciągu 4–12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może zostać określona, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w roztworze wodnym odpowiednim do podania we wstrzyknięciu.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib w znacznym stopniu ulega krążeniu wątrobowo-jelitowemu; można zaobserwować występowanie wielu wartości szczytowych dla ezetymibu. Wpływ pokarmów Po podaniu zdrowym osobom skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniem wartości AUC kwasu bempediowego i ezetymibu były porównywalne do wartości uzyskiwanych na czczo. Wartości C max kwasu bempediowego i ezetymibu były mniejsze odpowiednio o 30% i 12% po spożyciu posiłku w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi na czczo. Wartości AUC i C max dla glukuronidu ezetymibu były mniejsze odpowiednio o 12% i 42% po spożyciu posiłku w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi na czczo. Wpływ pokarmów nie został uznany za istotny klinicznie. Dystrybucja Kwas bempediowy Pozorna objętość dystrybucji (V/F) kwasu bempediowego wynosiła 18 l. Stopień związania kwasu bempediowego, jego glukuronidu i jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza wynosił odpowiednio 99,3%, 98,8% oraz 99,2%.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas bempediowy nie przechodzi do erytrocytów. Ezetymib Stopień związania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu z białkami osocza ludzkiego wynosił odpowiednio 99,7% oraz 88–92%. Metabolizm Kwas bempediowy Badania interakcji metabolicznych w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 oraz nie powodują ich inhibicji ani indukcji. Eliminacja kwasu bempediowego zachodzi przede wszystkim przez metabolizm do glukuronidu acylowego. Kwas bempediowy ulega też odwracalnemu przekształceniu do aktywnego metabolitu (ESP15228) dzięki obserwowanej w warunkach in vitro aktywności aldo-keto reduktaz wątroby człowieka. Średni stosunek wartości AUC metabolitu/leku macierzystego w osoczu w przypadku ESP15228 po podaniu dawki wielokrotnej wyniósł 18% i nie zmieniał się z czasem.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zarówno kwas bempediowy, jak i ESP15228 ulegają przekształceniu w warunkach in vitro przez UGT2B7 do nieaktywnych form sprzężonych z glukuronianem. Kwas bempediowy, ESP15228 i ich formy sprzężone wykrywano w osoczu, z czego większość (46%) AUC 0-48h stanowił kwas bempediowy, a następnie (30%) jego metabolit: glukuronid. ESP15228 i jego metabolit glukuronid stanowiły odpowiednio 10% i 11% w AUC 0-48h w osoczu. Wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym równoważnego aktywnego metabolitu (ESP15228) kwasu bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) µg/ml oraz 54,1 (26,4) µg∙h/ml. Na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej i właściwości farmakokinetycznych ESP15228 najprawdopodobniej w niewielkim stopniu przyczynia się do całkowitej aktywności klinicznej kwasu bempediowego. Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie przez sprzężenie z glukuronianem (reakcja II fazy) i następcze wydalenie z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano w niewielkim stopniu metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu to główne związki lekopochodne wykrywane w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10–20% i 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Ezetymib i glukuronid ezetymibu ulegają powolnej eliminacji z osocza, z przesłankami wskazującymi istotne krążenie wątrobowo-jelitowe. Eliminacja Kwas bempediowy Klirens (CL/F) kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym określony na podstawie analizy populacyjnej PK u pacjentów z hipercholesterolemią wynosił 12,1 ml/min po podawaniu raz na dobę; klirens nerkowy niezmienionego kwasu bempediowego stanowił mniej niż 2% klirensu całkowitego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym u ludzi wynosił 19 (10) godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 240 mg kwasu bempediowego (1,3-krotnie większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) odzysk w moczu wynosił 62,1% całkowitej dawki (kwasu bempediowego i jego metabolitu) – głównie w postaci kwasu bempediowego i kwasu bempediowego sprzężonego z glukuronianem. Odzysk w stolcu wynosił 25,4%. Mniej niż 5% podanej dawki ulegało eliminacji w postaci niezmienionej (jako kwas bempediowy) w stolcu i moczu łącznie. Ezetymib Po podaniu doustnym 14 C-ezetymibu (20 mg) u ludzi, ezetymib całkowity (ezetymib i glukuronid ezetymibu) odpowiadał za około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Odzysk całkowitej dawki związku radioaktywnego w stolcu i moczu w ciągu 10-dniowej zbiórki wynosił odpowiednio 78% i 11%. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnej radioaktywności w osoczu. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Kwas bempediowy Farmakokinetykę kwasu bempediowego oceniano na podstawie zbiorczej analizy populacyjnej PK ze wszystkich badań klinicznych (n = 2261) w celu określenia wpływu czynności nerek na wartość AUC w stanie stacjonarnym kwasu bempediowego, a także na podstawie danych z badania farmakokinetyki z podaniem pojedynczej dawki z udziałem osób z niewydolnością nerek różnego stopnia. U pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie wartości ekspozycji na kwas bempediowy były odpowiednio 1,4-krotnie (90% PI: 1,3, 1,4) i 1,9-krotnie (90% PI: 1,7, 2,0) wyższe (patrz punkt 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z pojedynczą dawką wartość AUC kwasu bempediowego wzrastała 2,4-krotnie u pacjentów (n = 5) z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Nustendi nie uczestniczyli pacjenci z ESRD poddawani dializom (patrz punkt 4.4). Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m 2 ) średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U jednego z pacjentów w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) ekspozycja na ezetymib całkowity była 12-krotnie wyższa.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi, ponieważ wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib jest nieznany. Kwas bempediowy Farmakokinetykę kwasu bempediowego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby albo łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A albo B w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki (n = 8 na grupę). Średnie wartości C max i AUC kwasu bempediowego malały w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby odpowiednio o 11% i 22% w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i odpowiednio o 14% i 16% w przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się, by zmniejszało to skuteczność kwasu bempediowego. Kwas bempediowy nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A w skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg na dobę) z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik B w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Inne szczególne grupy pacjentów Kwas bempediowy Spośród 3621 pacjentów leczonych kwasem bempediowym w badaniach kontrolowanych placebo 2098 (58%) pacjentów miało >65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności między takimi a młodszymi pacjentami. Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę kwasu bempediowego. Masa ciała stanowiła istotną statystycznie zmienną towarzyszącą.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała z najniższego kwartylu (<73 kg) wiązała się z ekspozycją wyższą o około 30%. Zwiększona ekspozycja nie była istotna klinicznie i nie zaleca się dostosowania dawki w oparciu o masę ciała. Ezetymib Osoby w podeszłym wieku W badaniu z dawką wielokrotną ezetymibu, wynoszącą 10 mg raz na dobę i podawaną przez 10 dni, stężenia ezetymibu całkowitego w surowicy były około 2-krotnie wyższe w przypadku zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami. Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i osób młodszych. Płeć Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są nieznacznie (o około 20%) wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nustendi Jednoczesne podanie dawek kwasu bempediowego z ezetymibem szczurom przy całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej >50-krotnie wyższej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych nie zmieniało profilu działań toksycznych kwasu bempediowego ani ezetymibu. Kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem nie zmienił profilu oddziaływania kwasu bempediowego ani ezetymibu na rozwój zarodka i płodu. Kwas bempediowy W standardowym zestawie badań genotoksyczności nie stwierdzono, by kwas bempediowy miał potencjał mutagenny lub klastogenny. W pełnym badaniu działania rakotwórczego u gryzoni kwas bempediowy powodował zwiększenie zapadalności na raka wątrobowokomórkowego i pęcherzykowego tarczycy u samców szczurów i raka wątrobowokomórkowego u samców myszy.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ są to nowotwory często obserwowane w dożywotnich testach biologicznych na gryzoniach, a mechanizm powstawania nowotworu wynika z aktywacji swoistych dla gryzoni receptorów PPAR alfa, uznaje się, że występowanie takich nowotworów nie przekłada się na ryzyko dla człowieka. Tylko w przypadku szczurów zaobserwowano zwiększenie masy wątroby i hipertrofię komórek wątroby. Działania te ustępowały częściowo po miesięcznym okresie zmniejszenia dawki do ≥30 mg/kg mc. na dobę (4-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). U obydwu gatunków gryzoni w przypadku tolerowanych dawek obserwowano odwracalne, niekwalifikowane jako niepożądane zmiany wyników badań laboratoryjnych, wskazujące na występowanie opisanych działań na wątrobę, zmniejszenie liczby erytrocytów i parametrów krzepnięcia oraz zwiększenie stężenia azotu mocznika i kreatyniny.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOAEL), w przypadku niepożądanej odpowiedzi w badaniu stosowania długotrwałego, wynosił u szczurów i małp odpowiednio 10 mg/kg na dobę i 60 mg/kg na dobę i wiązał się z ekspozycjami mniejszymi i odpowiadającymi 15-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg. Kwas bempediowy nie miał działania teratogennego ani toksycznego na zarodki i płody ciężarnych królików przy stosowaniu w dawkach do 80 mg/kg mc. na dobę (12-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). U ciężarnych królików, którym w trakcie organogenezy podawano kwas bempediowy w dawkach 10, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę, występował zmniejszenie liczby żywych płodów i spadek masy ciała płodu w przypadku dawek ≥30 mg/kg mc. na dobę (4-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku wszystkich dawek, przy ekspozycjach poniżej ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg, obserwowano zwiększone występowanie wad szkieletowych płodu (wygięcie łopatki i żeber). W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego, w których kwas bempediowy podawano ciężarnym szczurom w dawce 5, 10, 20 i 30 mg/kg mc. na dobę w okresie ciąży i laktacji, występowały niekorzystne działania u matki (w przypadku dawki ≥20 mg/kg mc. na dobę) oraz zmniejszenie liczby żywych osesków, ich przeżywalności, wzrostu, zdolności do nauki i zapamiętywania (w przypadku dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę) przy ekspozycji matek na poziomie 10 mg/kg mc. na dobę, tj. mniejszym niż ekspozycja u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg. Podanie kwasu bempediowego samcom i samicom szczurów przed kryciem i do 7. dnia ciąży u samic powodowało zmiany cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych i zagnieżdżeń w przypadku dawki ≥30 mg/kg mc. na dobę. Dawka 60 mg/kg mc.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę (odpowiednio 4- i 9-krotnie przewyższająca ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg) nie wpływała na płodność samców i samic ani na parametry nasienia. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów docelowych szczególnie zagrożonych działaniem toksycznym. W przypadku psów leczonych przez cztery tygodnie ezetymibem (w dawce ≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku wzrastało 2,5–3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu na psach otrzymujących dawki do 300 mg/kg mc. na dobę nie zaobserwowano zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych działań na wątrobę i przewody żółciowe. Znaczenie tych danych u ludzi jest nieznane. Nie można wykluczyć ryzyka powstania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem ezetymibu.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że obserwowane działania toksyczne były zasadniczo takie same jak te związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z tych działań były bardziej nasilone podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym w trakcie leczenia skojarzonego. Miopatie występowały u szczurów dopiero po ekspozycji na dawki wielokrotnie większe od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większa wartość AUC w odniesieniu do statyn oraz 500–2000 razy większa wartość AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów). W szeregu testów in vivo i in vitro ezetymib podawany w monoterapii albo w skojarzeniu ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego. Wyniki długoterminowych badań działania rakotwórczego ezetymibu również były ujemne.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, nie wykazywał też działania teratogennego w przypadku szczurów i królików ani nie wpływał na rozwój przed- i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików, gdy był podawany w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (połączenie trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych królików. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Krzemu dwutlenek, koloidalny, bezwodny (E551) Sodu laurylosiarczan (E487) Powidon (K30) (E1201) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Lak glinowy indygotyny (E132) Glicerolu monokaprylokaprynian Sodu laurylosiarczan (E487) Lak glinowy błękitu brylantowego FCF (E133) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/PCTFE/aluminium. Opakowania po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 albo 100 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/PCTFE/aluminium. Opakowania po 10 × 1, 50 × 1 albo 100 × 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 5 mg, tabletki powlekane Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane Crestor, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 94,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 168,32 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 5 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, żółte tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „5”, druga strona gładka. 10 mg, tabletka powlekana.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. 20 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka. 40 mg, tabletka powlekana. Owalne, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „40” na drugiej stronie.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. 1. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii. Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. 2. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Crestor, 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Crestor, 20 mg: Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Crestor, 10 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. Crestor, 20 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. 1. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Crestor, 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Crestor, 20 mg: Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Crestor, 10 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. Crestor, 20 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. 1. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 5 mg, tabletki powlekane Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane Crestor, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 94,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 168,32 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 5 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, żółte tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „5”, druga strona gładka. 10 mg, tabletka powlekana.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. 20 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka. 40 mg, tabletka powlekana. Owalne, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „40” na drugiej stronie.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. 1. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. 2. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.

CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).