Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Apiksaban

Apiksaban – stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u dzieci to temat wymagający szczególnej uwagi, ponieważ młodzi pacjenci różnią się od dorosłych pod względem działania i metabolizmu leków. Apiksaban, będący lekiem przeciwzakrzepowym, ma określone zastosowania w grupie pediatrycznej, jednak nie wszystkie postacie i dawki są przeznaczone dla dzieci. W opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa, przeciwwskazań i dawkowania apiksabanu u najmłodszych pacjentów, a także podsumowanie aktualnej wiedzy klinicznej w tym zakresie.

Spis treści

REKLAMA

Stosowanie leków u dzieci – dlaczego wymaga ostrożności?

Dzieci nie są “małymi dorosłymi” – ich organizmy funkcjonują inaczej, przez co leki mogą działać u nich odmiennie niż u osób dorosłych. Różnice te dotyczą między innymi szybkości wchłaniania, metabolizmu i wydalania substancji czynnych. Właśnie dlatego leki, w tym apiksaban, muszą być stosowane u dzieci z wyjątkową ostrożnością, a dawki i wskazania powinny być dostosowane do wieku, masy ciała i indywidualnych potrzeb małego pacjenta¹².

Zakres stosowania apiksabanu u dzieci

Apiksaban, znany również jako apixabanum, jest lekiem przeciwzakrzepowym stosowanym głównie w celu zapobiegania i leczenia zakrzepów. W grupie dzieci i młodzieży (od 28 dnia życia do 18 lat) apiksaban jest dopuszczony do leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotom tej choroby³⁴⁵.

Apiksaban w postaci granulek powlekanych w saszetce jest przeznaczony wyłącznie dla dzieci i młodzieży od 28 dnia życia do 18 lat i służy do leczenia ŻChZZ oraz zapobiegania jej nawrotom³⁶.
Tabletki apiksabanu są wskazane do leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od 28 dnia życia do 18 lat, jednak nie każda postać leku i nie każda dawka jest odpowiednia dla tej grupy wiekowej⁴⁵.
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci z innymi wskazaniami niż leczenie i zapobieganie ŻChZZ, ponieważ nie przeprowadzono badań w tym zakresie³.

Przeciwwskazania i ograniczenia

Nie każdy pacjent pediatryczny może przyjmować apiksaban. Wśród przeciwwskazań znajdują się:

nadwrażliwość na apiksaban lub składniki pomocnicze leku⁷
czynne, istotne klinicznie krwawienie⁷
choroba wątroby przebiegająca z zaburzeniami krzepnięcia i ryzykiem krwawienia⁷
inne stany zwiększające ryzyko poważnych krwawień, np. świeże urazy mózgu lub kręgosłupa, aktywne wrzody przewodu pokarmowego⁷
jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi (z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia)⁸

Ważne: Apiksaban u dzieci i młodzieży może być stosowany wyłącznie w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu jej nawrotom. Nie jest przeznaczony do innych wskazań w tej grupie wiekowej, a bezpieczeństwo stosowania w innych przypadkach nie zostało potwierdzone. Dodatkowo, u dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, apiksaban nie powinien być stosowany ze względu na brak badań potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność w tych sytuacjach⁹¹⁰.

Dawkowanie apiksabanu u dzieci

Dawkowanie apiksabanu u dzieci zależy od wieku i masy ciała oraz od postaci leku. Szczegółowe zalecenia dotyczą wyłącznie leczenia i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Najczęściej stosuje się:

Granulki powlekane w saszetce: Dawkę ustala się indywidualnie na podstawie masy ciała dziecka i konkretnego wskazania, zgodnie z zaleceniami lekarza. Dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat powinno być dokładnie przestrzegane, aby uniknąć ryzyka krwawień³⁶.
Tabletki: Podobnie jak w przypadku granulek, dawkowanie tabletek apiksabanu u dzieci i młodzieży zależy od masy ciała i wieku pacjenta. W każdej sytuacji dawka i czas trwania leczenia są ustalane indywidualnie przez lekarza⁴⁵.

W przypadku dzieci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek apiksaban nie powinien być stosowany, ponieważ nie ma danych potwierdzających bezpieczeństwo jego stosowania w tej grupie pacjentów⁹. Również w przypadku zaburzeń czynności wątroby brak jest danych klinicznych i nie zaleca się stosowania leku¹⁰.

Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u dzieci – co należy wiedzieć?

Apiksaban, jak każdy lek przeciwzakrzepowy, wiąże się z ryzykiem krwawień. U dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych, należy zwracać szczególną uwagę na objawy mogące świadczyć o krwawieniu – takie jak nieoczekiwane siniaki, krwawienia z nosa, krwiomocz czy krwawienia z przewodu pokarmowego¹. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy natychmiast przerwać podawanie leku¹.

W badaniach klinicznych nie wykazano istotnego ryzyka poważnych krwawień u dzieci, jednak każdy przypadek powinien być indywidualnie monitorowany. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na krzepliwość krwi, takich jak niektóre leki przeciwdepresyjne (SSRI, SNRI) czy niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, np. ibuprofen)¹¹.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci z protezami zastawek serca, zespołem antyfosfolipidowym, a także u dzieci wymagających jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów wątrobowych (CYP3A4, P-gp), ponieważ nie ma danych potwierdzających bezpieczeństwo takiego postępowania¹²¹³¹⁴.

Ważne dla rodziców i opiekunów:

Apiksaban jest dostępny dla dzieci w określonych wskazaniach i odpowiednich postaciach leku.
Nie stosuj leku u dziecka bez wyraźnych zaleceń lekarza i zawsze ściśle przestrzegaj ustalonego dawkowania.
Obserwuj dziecko pod kątem objawów krwawienia i natychmiast zgłoś niepokojące objawy lekarzowi.
Apiksaban nie jest przeznaczony do leczenia innych chorób niż ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
Pamiętaj o przeciwwskazaniach i nie podawaj leku dziecku z chorobami wątroby, nerek czy innymi wymienionymi przeciwwskazaniami.

Podsumowanie: Apiksaban – bezpieczne stosowanie u dzieci tylko w określonych przypadkach

Apiksaban może być stosowany u dzieci i młodzieży od 28 dnia życia do 18 lat wyłącznie w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu jej nawrotom. W innych przypadkach nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci, ponieważ nie ma odpowiednich badań potwierdzających bezpieczeństwo. Dawkowanie zawsze ustala lekarz na podstawie wieku, masy ciała i stanu zdrowia dziecka. Nie należy stosować apiksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz w przypadku innych przeciwwskazań. Każdy przypadek wymaga indywidualnej oceny ryzyka i korzyści oraz ścisłego nadzoru nad pacjentem pediatrycznym.

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–27 dni)	Nie zaleca się	Brak danych
Dzieci (28 dni – 18 lat)	Można stosować w leczeniu i zapobieganiu ŻChZZ	Dawka ustalana indywidualnie na podstawie masy ciała i wieku
Młodzież (≥18 lat)	Stosowanie jak u dorosłych	Dawkowanie jak u dorosłych

Pytania i odpowiedzi

Czy apiksaban jest bezpieczny dla dzieci?

Apiksaban może być bezpieczny u dzieci w wieku od 28 dni do 18 lat tylko w leczeniu i zapobieganiu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, pod warunkiem stosowania zgodnie z zaleceniami lekarza i odpowiednim dawkowaniem.³

W jakich przypadkach nie wolno stosować apiksabanu u dzieci?

Nie wolno stosować apiksabanu u dzieci z czynnym krwawieniem, ciężką chorobą wątroby, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwzakrzepowych.⁷⁹

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania apiksabanu u dzieci?

Przeciwwskazaniami są: nadwrażliwość na lek, czynne krwawienie, choroba wątroby z zaburzeniami krzepnięcia, niektóre inne choroby zwiększające ryzyko krwawienia, oraz równoczesne przyjmowanie innych leków przeciwzakrzepowych.⁷⁸

Czy można stosować apiksaban u dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby?

Nie, nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu braku badań potwierdzających bezpieczeństwo.⁹¹⁰

REKLAMA

Czym jest żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)?

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa to schorzenie, w którym w żyłach tworzą się skrzepy krwi (zakrzepy), mogące prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zatorowość płucna. U dzieci najczęściej występuje w związku z innymi chorobami lub po zabiegach medycznych. Apiksaban pomaga zapobiegać powstawaniu nowych zakrzepów oraz nawrotom choroby.³

Najczęstsze działania niepożądane apiksabanu u dzieci

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym apiksabanu, zarówno u dzieci, jak i dorosłych, jest ryzyko krwawienia. Objawy mogą obejmować siniaki, krwawienia z nosa, dziąseł lub przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia nietypowego krwawienia należy natychmiast skonsultować się z lekarzem.¹

Wskazówki dotyczące podawania apiksabanu dzieciom

Podając apiksaban dziecku, zawsze należy stosować się do zaleceń lekarza i nie przekraczać przepisanej dawki. Granulki powlekane można podawać bezpośrednio lub rozpuścić w niewielkiej ilości wody, zgodnie z instrukcją lekarza.³

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Apiksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który stosuje się w leczeniu i profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Schemat dawkowania apiksabanu zależy od wskazania, masy ciała pacjenta, wieku oraz czynności nerek czy wątroby. Lek występuje w kilku postaciach, w tym tabletek i granulek dla dzieci, a jego dawki są precyzyjnie określone, by zapewnić skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Apiksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów, ale jak każdy lek może powodować działania niepożądane. Najczęściej dotyczą one krwawień o różnym nasileniu, jednak występowanie tych objawów zależy od dawki, wskazania, wieku oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Warto znać możliwe skutki uboczne stosowania apiksabanu, aby odpowiednio na nie reagować i uniknąć poważniejszych powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Apiksaban to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu i profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych. Jego działanie opiera się na precyzyjnym hamowaniu jednego z kluczowych elementów procesu krzepnięcia krwi, co czyni go skutecznym i przewidywalnym środkiem przeciwzakrzepowym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dzięki szybkiemu wchłanianiu i prostemu schematowi dawkowania, apiksaban oferuje wygodę stosowania oraz stabilne efekty terapeutyczne, a jego mechanizm działania został potwierdzony w licznych badaniach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Apiksaban, dabigatran i rywaroksaban to leki przeciwzakrzepowe nowej generacji, które znacząco zmieniły podejście do leczenia i profilaktyki zakrzepicy oraz zatorowości. Każda z tych substancji działa na inny etap procesu krzepnięcia krwi i może być stosowana u różnych grup pacjentów – zarówno dorosłych, jak i dzieci. Porównując je, warto zwrócić uwagę na różnice w mechanizmie działania, wskazaniach, dawkowaniu, bezpieczeństwie stosowania oraz przeciwwskazaniach, zwłaszcza u osób z chorobami nerek, wątroby czy u kobiet w ciąży. Poznaj podobieństwa i kluczowe różnice między tymi trzema lekami, aby lepiej zrozumieć, jak mogą wpływać na leczenie chorób zakrzepowych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Apiksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zmniejszyć ryzyko powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Jego stosowanie może być bardzo korzystne, jednak – jak każdy lek – wymaga przestrzegania zasad bezpieczeństwa, zwłaszcza u osób z określonymi schorzeniami czy w szczególnych sytuacjach życiowych. Poznaj, jakie środki ostrożności obowiązują przy stosowaniu apiksabanu i kto powinien zachować szczególną czujność.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Apiksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który skutecznie zapobiega powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi. Jego stosowanie wymaga jednak szczególnej ostrożności w określonych sytuacjach zdrowotnych, ponieważ u części pacjentów może być całkowicie przeciwwskazany lub wymagać dokładnej oceny ryzyka przez lekarza. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, w których należy zachować szczególną czujność podczas terapii apiksabanem – zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Apiksaban to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu i profilaktyce zakrzepów. Jest lekiem przeciwzakrzepowym, który pomaga zapobiegać powstawaniu niebezpiecznych skrzepów w naczyniach krwionośnych. Warto wiedzieć, czy jego stosowanie wpływa na codzienne czynności, takie jak prowadzenie samochodu lub obsługa maszyn. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje o bezpieczeństwie stosowania apiksabanu w tym kontekście.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią budzi wiele pytań i wątpliwości. Apiksaban to substancja czynna o działaniu przeciwzakrzepowym, która może być przepisywana w różnych sytuacjach klinicznych. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące jej stosowania u kobiet w ciąży oraz matek karmiących, jakie ryzyko niesie jej przyjmowanie w tych szczególnych okresach i czy może wpływać na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Apiksaban to nowoczesna substancja czynna, która skutecznie zapobiega powstawaniu groźnych zakrzepów i zatorów. Stosuje się ją zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, ale jej zastosowanie różni się w zależności od wieku i choroby. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania apiksabanu, dowiedz się, w jakich sytuacjach jest on najczęściej zalecany i jakie są ograniczenia jego użycia w wybranych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Apiksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać tworzeniu się niebezpiecznych zakrzepów w organizmie. Jego stosowanie wiąże się jednak z ryzykiem przedawkowania, które może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, głównie związanych z krwawieniami. Poznaj, jakie objawy mogą świadczyć o przekroczeniu bezpiecznej dawki apiksabanu, jak postępować w takiej sytuacji oraz jakie działania mogą pomóc w ograniczeniu skutków przedawkowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółte, okrągłe tabletki (o średnicy 6 mm), z wytłoczonym napisem „893” po jednej stronie i „2½” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razyna dobę 20 mg 5 mg dwa razyna dobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): - apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Eliquis zawiera laktozę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach zapobiegania epizodom ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwawienie z przewodupokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawieniez żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawieniez dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransfer azy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnychskóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawieniez pochwy, krwawieniew obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie wmiejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krewutajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawieniez rany, krwiak w miejscunakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założeniawenflonu), wyciek z rany, krwawieniez miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA ® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C min i C max wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m 2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% - hiperlipidemię, 9% – cukrzycę, a 8% - chorobę wieńcową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,0001 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z warfaryną. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne+ CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w porównaniu z ASA. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32;0,62) < 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53;0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62;1,02) 0,068

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10). Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne (95% CI)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 13). Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
+ CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 16). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni. Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem Eliquis, przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). Dla populacji pediatrycznej brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 17 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych. Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 60x1 lub 100x1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 103 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, owalne tabletki (10 mm x 5 mm), z wytłoczonym napisem „894” po jednej stronie i „5” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy nadobę 20 mg 5 mg dwa razy nadobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): - apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Eliquis zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w przypadku niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz w ramach zapobiegania lub leczenia ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieżyw wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieżyw wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe) Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często Często Bardzo często
Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często
Krwawienie z przewodu pokarmowego Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Niezbyt często Często Częstość nieznana
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieżyw wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy Często Często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Niezbyt często Często Często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie do mięśni Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębieukładu moczowo- płciowego Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krew utajoną Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywnościczynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywnościczynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA ® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 5) w porównaniu z warfaryną. Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 6).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 6: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne +CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśniasercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z ASA. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32;0,62) < 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53;0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62;1,02) 0,068

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 8). Tabela 8: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz- kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 9). Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgonz dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgonz przyczyn sercowo- naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związanyz ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 10). Tabela 10: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne (95% CI)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgonz dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)
ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 12).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE, dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118, dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 13). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 14). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni. Tabela 14: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem Eliquis przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). Dla populacji pediatrycznej brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325 u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 15 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 15: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 14, 20, 28, 56, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych. Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 100x1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 51,64 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane Jasnożółta do żółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym „N” na jednej stronie i „2.5” na drugiej stronie. Rozmiar to około 6,2 mm.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12 do 24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego: Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego: Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF): Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę. Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa: 20 mg. Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Apixaban Aurovitas bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas: U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA: W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA, produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Apixaban Aurovitas należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apiksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Często występujące działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Często Często Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Świąd Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Krwotok śródmózgowy Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Zaburzenia naczyniowe Rzadko Często Niezbyt często Krwawienie, krwiak Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Krwawienie wewnątrzbrzuszne Często Niezbyt często Częstość nieznana Często Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwawienie w obrębie układu oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Rzadko Często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana Często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niezbyt często Często Często 14.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajon? Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Krwawienie urazowe Często Niezbyt często Częstość nieznana Często Niezbyt często Częstość nieznana Często Niezbyt często Częstość nieznana * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami metabolicznymi jest O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n = 6) i 6 (n = 2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n = 6) i 8 (n = 2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u młodych osobników, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (6 cps) Triacetyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas tabletki powlekane dostępny jest w blistrach z przezroczystej folii PVC/Aluminium i w białej, nieprzezroczystej, okrągłej butelce z HDPE z białym, nieprzezroczystym zamknięciem z polipropylenu, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 i 200 tabletek powlekanych.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki z HDPE: 60, 100, 200, 250 i 500 (opakowania 250 i 500 służą wyłącznie do użytku szpitalnego i tylko dla aptek wydających dawki) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Aurovitas, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apixaban Aurovitas, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 103,28 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Apixaban Aurovitas, 5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe do różowych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „N” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie. Rozmiar to około 10,1 mm x 5,5 mm.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Leczenie ZŻG i ZP: Schemat dawkowania 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa 20 mg, 10 mg, 5 mg.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Apixaban Aurovitas bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA, produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Apixaban Aurovitas należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Często występujące działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość - Często Małopłytkowość - Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak - Często Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często Krwawienie wewnątrzbrzuszne - Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawe stolce Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie do mięśni - Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne - Niezbyt często Krwawienie urazowe - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowej, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). 4.13 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne 14. Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. 5. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami metabolicznymi jest O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n = 6) i 6 (n = 2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n = 6) i 8 (n = 2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u młodych osobników, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (6 cps) Triacetyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas tabletki powlekane dostępny jest w blistrach z przezroczystej folii PVC/Aluminium i w białej, nieprzezroczystej, okrągłej butelce z HDPE z białym, nieprzezroczystym zamknięciem z polipropylenu, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 i 200 tabletek powlekanych.
CHPL leku Apixaban Aurovitas, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki z HDPE: 60, 100, 200, 250 i 500 (opakowania 250 i 500 służą wyłącznie do użytku szpitalnego i tylko dla aptek wydających dawki) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Teva, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnożółte, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TV” po jednej stronie i „G1” po drugiej stronie. Wymiary: średnica 5,9 - 6,5 mm, grubość 3,0 - 3,6 mm.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA), wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo - zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć od 12 do 24 godzin po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu w tym przedziale czasowym po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowozatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (ŻChZZ) Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa: 20 mg). Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa: 10 mg). Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Apixaban Teva bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Apixaban Teva (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Apixaban Teva U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Apixaban Teva należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Apixaban Teva, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Apixaban Teva na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Apixaban Teva na VKA, produkt Apixaban Teva należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Apixaban Teva i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Apixaban Teva. Jednoczesne podawanie produktu Apixaban Teva i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Apixaban Teva jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty). 4.4 Może być on stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wyłączano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apixaban Teva należy wykonać badania czynnościowe wątroby. 5.2 Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophogeal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Apixaban Teva należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Apixaban Teva i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki Apixaban Teva i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Apixaban Teva pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub operację okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy) wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku. Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit lub pęcherza moczowego).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej. Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała. Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy stosować go z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp). Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp. Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne. Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych. Produkt leczniczy Apixaban Teva zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Apixaban Teva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ 10. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. 11. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania dużych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne 17. Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym od 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu matki (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (6 MPA.S) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol MW3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Przezroczyste blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 2 lata Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci: 2 lata Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z uszczelnieniem z waty bawełnianej: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry jednodawkowe z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku zawierające: 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 120 x 1, 168 x 1, 200 x 1 tabletek powlekanych. Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 180, 200 i 500 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Biała butelka HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z uszczelnieniem z waty bawełnianej, zawierająca 180, 200 i 500 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Teva, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 102 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnoróżowe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TV” po jednej stronie i „G2” po drugiej stronie. Wymiary: długość 9,9 - 10,5 mm, szerokość 5,0 - 5,6 mm, grubość 4,2 - 4,8 mm.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA), wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (ŻChZZ): Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Schemat dawkowania: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa: 20 mg Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa: 10 mg Maksymalna dawka dobowa: 5 mg Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Apixaban Teva bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia: Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Apixaban Teva (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Apixaban Teva: U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Apixaban Teva należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Apixaban Teva, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Apixaban Teva na VKA: W przypadku zmiany leczenia z produktu Apixaban Teva na VKA, produkt Apixaban Teva należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Apixaban Teva i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Apixaban Teva. Jednoczesne podawanie produktu Apixaban Teva i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. 4.3 Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.4 Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). 4.5 Zaburzenia czynności wątroby Produkt Apixaban Teva jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Może być on stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wyłączano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apixaban Teva należy wykonać badania czynnościowe wątroby. 4.6 Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). 4.7 Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.8 Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3). 4.4 i 4.5) Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophogeal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Apixaban Teva należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Apixaban Teva i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki Apixaban Teva i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Apixaban Teva pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub operację okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym z lub bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy) wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworow? Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Apixaban Teva zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Apixaban Teva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio. Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość: Często Małopłytkowość: Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy: Niezbyt często Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe): Często Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak: Często Niedociśnienie (w tym hipotonia okołozabiegowa): Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa: Często Krwawienie w obrębie układu oddechowego: Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności: Często Krwawienie z przewodu pokarmowego: Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka: Niezbyt często Łysienie: Niezbyt często Rumień wielopostaciowy: Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni: Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz: Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy: Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku: Niezbyt często Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio. Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość: Często Małopłytkowość: Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy: Niezbyt często Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe): Często Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak: Często Niedociśnienie (w tym hipotonia okołozabiegowa): Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa: Często Krwawienie w obrębie układu oddechowego: Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności: Często Krwawienie z przewodu pokarmowego: Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka: Niezbyt często Łysienie: Niezbyt często Rumień wielopostaciowy: Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni: Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz: Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy: Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku: Niezbyt często Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość: Często Małopłytkowość: Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy: Niezbyt często Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe): Często Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak: Często Niedociśnienie (w tym hipotonia okołozabiegowa): Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa: Często Krwawienie w obrębie układu oddechowego: Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności: Często Krwawienie z przewodu pokarmowego: Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka: Niezbyt często Łysienie: Niezbyt często Rumień wielopostaciowy: Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni: Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz: Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy: Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku: Niezbyt często Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. 2.5 Dawkowanie 2.5 mg dwa razy na dobę 5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę 67 [30, 153] 132 [59, 302] 251 [111, 572] 32 [11, 90] 63 [22, 177] 120 [41, 335] 1,0 [0,46, 2,5] 2,1 [0,91, 5,2] 4,2 [1,8, 10,8] 0,49 [0,17, 1,4] 1,0 [0,33, 2,9] 1,9 [0,64, 5,8] * Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. 2.6 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) wiek ≥ 75 lat nadciśnienie tętnicze cukrzyca objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). BADANIE ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS₂ wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwienemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 4) w porównaniu z warfaryną. 22. ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2) ZP 27 (1,0) 23 (0,9) zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6) ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub duże krwawienie 84 (3,2) 61 (2,3) 73 (2,8) 104 (4,0) 77 (2,9) 118 (4,5) 0,82 (0,61, 1,08) 0,80 (0,57, 1,11) 0,62 (0,47, 0,83) * Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)].
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 9). Tabela 9: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY Duże Apiksaban N=2 676 n (%) 15 (0,6) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2 689 n (%) 49 (1,8) Ryzyko względne (95% CI) 0,31 (0,17, 0,55) Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55) Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70) Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66) Częstość występowania zweryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. BADANIE AMPLIFY-EXT 23. W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 10).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban 2,5 mg (N=840) 19 (2,3) 6 (0,7) 7 (0,8) 6 (0,7) 14 (1,7) 14 (1,7) 5,0 mg (N=813) n (%) 14 (1,7) 7 (0,9) 4 (0,5) 3 (0,4) 14 (1,7) 14 (1,7) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo 0,24 (0,15, 0,40)¥ 0,19 (0,11, 0,33) 0,18 (0,10, 0,32) 0,11 (0,05, 0,26) 0,51 (0,22, 1,21) 0,28 (0,06, 1,37) Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania dużego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia dużego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban 2,5 mg (N=840) n (%) 2 (0,2) Duże 27 (3,2) 75 (8,9) 1 (0,1) 35 (4,3) 98 (12,1) 4 (0,5) 22 (2,7) 58 (7,0) Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93, 1,65) 1,65 (1,26, 2,16) Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego apiksaban przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży w zatorowości i zakrzepicy żylnej i tętniczej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym od 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu matki (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (6 MPA.S) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol MW3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Przezroczyste blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 2 lata Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci: 2 lata Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z uszczelnieniem z waty bawełnianej: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry jednodawkowe z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku zawierające: 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 120 x 1, 168 x 1, 200 x 1 tabletek powlekanych, Biała butelka z HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 180, 200 i 500 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Apixaban Teva, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Biała butelka HDPE z białą zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z uszczelnieniem z waty bawełnianej, zawierająca 180, 200 i 500 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abatixent, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu (Apixabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kolorze żółtym, z oznakowaniem ‘AX’ na jednej stronie i ‘2,5’ na drugiej stronie, o średnicy 5,7-6,5 mm.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną”).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka to 2,5 mg apiksabanu przyjmowanego doustnie dwa razy na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 12 do 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym alloplastyki stawu biodrowego: Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym alloplastyki stawu kolanowego: Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF): Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1 Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Schemat dawkowania: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę, 2,5 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa: 20 mg, 10 mg, 5 mg. Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Abatixent bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie, jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia: Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Abatixent (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Abatixent: U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Abatixent należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Abatixent, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Abatixent na VKA: W przypadku zmiany leczenia z produktu Abatixent na VKA, produkt Abatixent należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Abatixent i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Abatixent. Jednoczesne podawanie produktu i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w zapobieganiu ŻChZZ po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt Abatixent jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Abatixent u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Abatixent może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania produktu Abatixent w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Abatixent należy wykonać badania czynnościowe wątroby. 4.4 i 4.5) Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abatixent u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, jednak nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania 4. NL/H/xxxx/WS/834 Podanie doustne. Abatixent należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Abatixent i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Abatixent można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Abatixent pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 5.2). Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząstkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących apiksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie apiksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia ciężkiego krwotoku stosowanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Wprawdzie leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, ale pomiar stężenia apiksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić świadome decyzje kliniczne, np. przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). 5. NL/H/xxxx/WS/834 Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Abatixent nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksabanu z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działania farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach do oznaczania hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom®.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmₐₓ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmₐₓ apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmₐₓ i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmₐₓ. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmₐₓ około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (typ 2910) Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 31. NL/H/xxxx/WS/834 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 i 200 tabletek powlekanych. Blister jednodawkowy z folii /PVC/PVDC/Aluminium zawierający 20 x 1, 60 x 1, 100 x 1, i 168 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abatixent, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu (Apixabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda tabletka powlekana zawiera 96 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kolorze różowym, z oznakowaniem ‘AX’ na jednej stronie i ‘5’ na drugiej stronie, o szerokości 5,0 - 5,7 mm i długości 9,6 - 10,3 mm.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną”).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1 Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Schemat dawkowania: Maksymalna dawka dobowa Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa: 20 mg, 10 mg, 5 mg Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Abatixent bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie, jak poprzednio dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Abatixent (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Abatixent U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Abatixent należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Abatixent, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Abatixent na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Abatixent na VKA, produkt Abatixent należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Abatixent i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Abatixent. Jednoczesne podawanie produktu i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Abatixent jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu Abatixent u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Abatixent może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Abatixent w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Abatixent należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Masa ciała Leczenie ZŻG, ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abatixent u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, jednak nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Abatixent należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Abatixent i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Abatixent można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Abatixent pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 5.2). Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących apiksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie apiksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia ciężkiego krwotoku stosowanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Wprawdzie leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, ale pomiar stężenia apiksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić świadome decyzje kliniczne, np. przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworow? Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. 7. Informacje o substancjach pomocniczych Abatixent zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Abatixent nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez odpowiednio 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często Małopłytkowość - Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Świąd Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Krwotok śródmózgowy - Niezbyt często Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwawienie w obrębie układu oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni - Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowopłciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajon?
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Krwawienie urazowe Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). 13. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działania farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach do oznaczania hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom®.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmₐₓ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmₐₓ apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmₐₓ i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmₐₓ. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmₐₓ około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (typ 2910) Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 i 200 tabletek powlekanych. Blister jednodawkowy z folii /PVC/PVDC/Aluminium zawierający 20 x 1, 60 x 1, 100 x 1, i 168 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Abatixent, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Banxiol, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 104 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne (około 5,2 mm x 9,8 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „IU2” po jednej stronie i gładkie po drugiej.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, maksymalna dawka dobowa 20 mg. Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: następnie 5 mg dwa razy na dobę, 2,5 mg dwa razy na dobę. Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Banxiol bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia: Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Banxiol (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. 4.3 Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Banxiol U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Banxiol należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Banxiol, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. 4.4 Zmiana leczenia z produktu Banxiol na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Banxiol na VKA, produkt Banxiol należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Banxiol i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Banxiol. Jednoczesne podawanie produktu Banxiol i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. 4.5 Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). 4.6 Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). 4.7 Zaburzenia czynności wątroby Produkt Banxiol jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu Banxiol u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Banxiol może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Banxiol w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Banxiol należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.8 Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). 4.9 Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). 4.10 Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). 4.11 Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie produkt leczniczy podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. 4.12 Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). 4.13 Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Banxiol u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. 4.14 Sposób podawania Podanie doustne. Banxiol należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Banxiol i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym, bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie, tabletki Banxiol można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Rozkruszone tabletki Banxiol pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebytą operację mózgu, kręgosłupa lub operację okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas leczenia antagonistami witaminy K.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Banxiol u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Banxiol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce leczniczej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Banxiol zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmₐₓ apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmₐₓ digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmₐₓ naproksenu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Banxiol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często - Często Małopłytkowość - Niezbyt często - Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często - Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często - Niezbyt często Krwawienie, krwiak - Często - Często Niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często - Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka - Niezbyt często Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności - Często Krwawienie z przewodu pokarmowego - Niezbyt często Krwawienie z żylaków odbytu - Rzadko Krwawienie z jamy ustnej - Często Krwawe stolce - Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł - Niezbyt często Krwawienie zaotrzewnowe - Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Łysienie - Często Rumień wielopostaciowy - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych skóry - Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często - Często Niezbyt często - Niezbyt często Bardzo rzadko - Częstość nieznana Krwawienie do mięśni - Rzadko - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego - Niezbyt często - Często Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny - Często - Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne - Niezbyt często - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwawotok do skorupy mózgowia, krwawotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmₐₓ apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmₐₓ apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmₐₓ digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmₐₓ naproksenu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Banxiol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często - Często Małopłytkowość - Niezbyt często - Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często - Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często - Niezbyt często Krwawienie, krwiak - Często - Często Niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często - Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka - Niezbyt często Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności - Często Krwawienie z przewodu pokarmowego - Niezbyt często Krwawienie z żylaków odbytu - Rzadko Krwawienie z jamy ustnej - Często Krwawe stolce - Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł - Niezbyt często Krwawienie zaotrzewnowe - Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Łysienie - Często Rumień wielopostaciowy - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych skóry - Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często - Często Niezbyt często - Niezbyt często Bardzo rzadko - Częstość nieznana Krwawienie do mięśni - Rzadko - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego - Niezbyt często - Często Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny - Często - Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne - Niezbyt często - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwawotok do skorupy mózgowia, krwawotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Banxiol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio. Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często - Często Małopłytkowość - Niezbyt często - Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często - Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często - Niezbyt często Krwawienie, krwiak - Często - Często Niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często - Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka - Niezbyt często Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności - Często Krwawienie z przewodu pokarmowego - Niezbyt często Krwawienie z żylaków odbytu - Rzadko Krwawienie z jamy ustnej - Często Krwawe stolce - Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł - Niezbyt często Krwawienie zaotrzewnowe - Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Łysienie - Często Rumień wielopostaciowy - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych skóry - Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często - Często Niezbyt często - Niezbyt często Bardzo rzadko - Częstość nieznana Krwawienie do mięśni - Rzadko - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego - Niezbyt często - Często Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny - Często - Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne - Niezbyt często - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwawotok do skorupy mózgowia, krwawotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często - Często Małopłytkowość - Niezbyt często - Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często - Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często - Niezbyt często Krwawienie, krwiak - Często - Często Niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często - Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka - Niezbyt często Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności - Często Krwawienie z przewodu pokarmowego - Niezbyt często Krwawienie z żylaków odbytu - Rzadko Krwawienie z jamy ustnej - Często Krwawe stolce - Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł - Niezbyt często Krwawienie zaotrzewnowe - Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Łysienie - Często Rumień wielopostaciowy - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych skóry - Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często - Często Niezbyt często - Niezbyt często Bardzo rzadko - Częstość nieznana Krwawienie do mięśni - Rzadko - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego - Niezbyt często - Często Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny - Często - Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne - Niezbyt często - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwawotok do skorupy mózgowia, krwawotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmₐₓ.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywności czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmₐₓ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmₐₓ apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmₐₓ i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmₐₓ. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmₐₓ około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium Pudełka tekturowe zawierają 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 lub 200 tabletek powlekanych. Perforowane, jednodawkowe blistry zawierające 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, 60x1, 100x1, 168x1 lub 200xl tabletek powlekanych. Butelki z HDPE z zakrętką z PP i termozgrzewalnym indukcyjnie uszczelnieniem Butelki zawierające 60, 180 lub 1000 tabletek powlekanych. Butelki zawierające 60 tabletek powlekanych posiadające zabezpieczenie przed dostępem dzieci.
CHPL leku Banxiol, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Accord 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51,97 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 6,00 mm z wytłoczonym napisem „IU1” na jednej stronie i bez napisu na drugiej stronie
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo - zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12 do 24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszego leczenia przeciwzakrzepowego w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyko związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długotrwale. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawkadobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻGi (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻGi ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Apixaban Accord bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Apixaban Accord (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Apixaban Accord U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Apixaban Accord należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Apixaban Accord, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Apixaban Accord na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Apixaban Accord na VKA, produkt Apixaban Accord należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Apixaban Accord i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Apixaban Accord. Jednoczesne podawanie produktu Apixaban Accord i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Jeśli nie ma innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Apixaban Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Apixaban Accord może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Apixaban Accord w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apixaban Accord należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal echocardiography ) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Apixaban Accord u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Podanie doustne. Apixaban Accord należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Apixaban Accord i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Apixaban Accord można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Apixaban Accord pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i produktu Apixaban Accord.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia produktem Apixaban Accord (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także produktu Apixaban Accord, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Apixaban Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie produktu Apixaban Accord nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): A.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
- apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; B. - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Apixaban Accord zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ leki te zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M). Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu. Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowegolub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzękalergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbytczęsto*
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstośćnieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok w obrębie oka (w tymkrwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwotok, krwiak Często Często Często
Hipotonia (w tym hipotoniaokołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często
Krwotok wewnątrzbrzuszny Częstość nieznana Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Krwawienie w obrębie układuoddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowegolub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często
Krwotok z przewodupokarmowego Niezbyt często Często Często
Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy,krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często
Krwotok pozaotrzewnowy Częstość nieznana Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubinywe krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstośćnieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwotok w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie zpochwy, krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podanialeku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często
Badania diagnostyczne

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowegolub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często
Krwotok pooperacyjny (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiakw miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwotokw miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwotok z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwotok śródoperacyjny Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok urazowy Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease , ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 3: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5., 95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razyna dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razyna dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy nadobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razyna dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy nadobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy nadobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m 2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% - hiperlipidemię, 9% – cukrzycę, a 8% - chorobę wieńcową.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 4). Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADVANCE-3 (biodro) ADVANCE-2 (kolano)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni Wartośćp Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni Wartośćp
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,0001 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 5). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 5: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenciotrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończonezgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończonezgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 6) w porównaniu z warfaryną. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Udar mózgu lub zatorowośćsystemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lubnieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 7).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Duże* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz-czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne +CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnejprzyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśniasercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 8) w porównaniu z ASA. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Udar mózgu lub zatorowośćsystemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lubnieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon zprzyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Zgon z przyczynnaczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 9). Tabela 9: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Duże* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiemśmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne +CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i /lub przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i (lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującycj apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0- 3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 10). Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne(95% CI)
ŻChZZ lub zgon związanyz ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne(95% CI)
Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaba n Apiksaba n Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19
lub zgon z dowolnej przyczyny (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgonz dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20
lub zgon związanyz ŻChZZ (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19
lub zgon z przyczyn sercowo- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)
naczyniowych
ZŻG niezakończona 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15
zgonem† (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)
ZP niezakończony 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27
zgonem† (0.22; 1,21) (0,09; 0,80)
Zgon związany 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45
z ŻChZZ (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 13).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań nad apiksabanem przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży w zatorowości i zakrzepicy żylnej i tętniczej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Po dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laurylosiarczan sodowy Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVdC-Aluminium są dostępne w wielkości po 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 i 200 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z PVC/PVdC-Aluminium są dostępne w wielkości po 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 i 168 x 1 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem z jednym ciągłym gwintem, zabezpieczającym przed dostępem dzieci jest dostępna w wielkości po 60, 100, 168, 180, 200 i 1000 tabletek powlekanych.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Accord 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 103,95 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o długości około 9,8 mm i szerokości około 5,2 mm z wytłoczonym napisem „IU2” na jednej stronie i bez napisu na drugiej stronie
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawkadobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻGi (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻGi ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Apixaban Accord bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Apixaban Accord (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Apixaban Accord U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Apixaban Accord należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Apixaban Accord, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Apixaban Accord na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Apixaban Accord na VKA, produkt Apixaban Accord należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Apixaban Accord i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Apixaban Accord. Jednoczesne podawanie produktu Apixaban Accord i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Jeśli nie ma innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Apixaban Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Produkt Apixaban Accord może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Apixaban Accord w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apixaban Accord należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal echocardiography ) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Apixaban Accord u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Podanie doustne. Apixaban Accord należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Apixaban Accord i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Apixaban Accord można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Apixaban Accord pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i produktu Apixaban Accord.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz pinkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia produktem Apixaban Accord (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksaban, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, Apixaban Accord nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Apixaban Accord u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Apixaban Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie produktu Apixaban Accord nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): -C. apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; -D. nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Apixaban Accord zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ leki te zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M). Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu. Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apixaban Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻGi ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Niezbyt często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często*
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok w obrębie oka (w tym krwotokspojówkowy) Często Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwotok, krwiak Często Często
Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Często Niezbyt często
Krwotok wewnątrzbrzuszny Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często Często
Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Rzadko Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok z jamy ustnej Niezbyt często Często
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Często Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi,zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Często Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Często

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻGi ZP
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Niezbyt często Często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwotok w obrębie mięśni Rzadko Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwotokw obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Niezbyt często Niezbyt często
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krew utajoną Niezbyt często Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często
Krwotok pooperacyjny (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwotok z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięciatkanek), krwotok śródoperacyjny Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok urazowy Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease , ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5., 95. percentyl]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy nadobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy nadobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy nadobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy nadobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy nadobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 4) w porównaniu z warfaryną. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Udar mózgu lub zatorowośćsystemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lubnieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 5).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 5: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Duże* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz-czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne +CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnejprzyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśniasercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 6) w porównaniu z ASA. Tabela 6: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Udar mózgu lub zatorowośćsystemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lubnieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon zprzyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Zgon z przyczynnaczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 7). Tabela 7: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnikryzyka (95% CI) Wartośćp
Duże* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiemśmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i/lub poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i /lub przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującycj apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 8). Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne(95% CI)
ŻChZZ lub zgonzwiązany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związanyz ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgonz dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgonz przyczyn sercowo- naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 9). Tabela 9: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne(95% CI)
Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 10). Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaba n Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19
ŻChZZ lub zgonz dowolnej (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥
przyczyny
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgonz dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaba n Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20
ŻChZZ lub zgonzwiązany (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)
z ŻChZZ
Nawrotowa 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19
ŻChZZ lub zgonz przyczyn (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)
sercowo-
naczyniowych
ZŻG 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15
niezakończonazgonem† (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)
ZP 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27
niezakończonyzgonem† (0,22; 1,21) (0,09; 0,80)
Zgon związany 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45
z ŻChZZ (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 11).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań nad apiksabanem przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży w zatorowości i zakrzepicy żylnej i tętniczej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Po dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laurylosiarczan sodowy Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVdC-Aluminium są dostępne w wielkości po 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 i 200 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z PVC/PVdC-Aluminium są dostępne w wielkości po 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 i 168 x 1 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem z jednym ciągłym gwintem, zabezpieczającym przed dostępem dzieci jest dostępna w wielkości po 60, 100, 168, 180, 200 i 1000 tabletek powlekanych.
CHPL leku Apixaban Accord, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Poltixa, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu (Apixabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza. Każda tabletka powlekana zawiera 0,84 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągłe, obustronnie wypukłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 5,9-6,3 mm.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo - zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni następnie 5 mg dwa razy na dobę Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa: 20 mg, 10 mg, 5 mg. Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Poltixa bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Poltixa (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Poltixa U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Poltixa należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Poltixa, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu leczniczego Poltixa na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Poltixa na VKA, produkt leczniczy Poltixa należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Poltixa i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Poltixa. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Poltixa i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Poltixa jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Poltixa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Poltixa może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Poltixa w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Poltixa należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu 4.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophogeal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji, przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Poltixa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Poltixa należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Poltixa i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki produktu leczniczego Poltixa można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Poltixa pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) oraz sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest poddawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Poltixa ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu produktu leczniczego Poltixa w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie produktu leczniczego Poltixa (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Poltixa z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z produktem leczniczym Poltixa (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i produktu leczniczego Poltixa.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy) wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). 6. Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Poltixa u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Poltixa w tym stanie. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko P2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Produkt leczniczy Poltixa należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Produkt leczniczy Poltixa należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu leczniczego Poltixa należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia produktem leczniczym Poltixa (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także produktu leczniczego Poltixa, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania produktu leczniczego Poltixa z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Poltixa. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. 7. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. 8. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, produkt leczniczy Poltixa nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworow? Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Poltixa z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Poltixa jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Poltixa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Poltixa należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT >2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym produkt leczniczy Poltixa należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Poltixa należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie produktu leczniczego Poltixa nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie produktu leczniczego Poltixa z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt leczniczy Poltixa zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie produktu leczniczego Poltixa nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Poltixa z lekami SSRI lub SNRI, lub NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla noworodków i niemowląt.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Poltixa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Małopłytkowość Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Krwawienie wewnątrzbrzuszne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwawienie w obrębie układu oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajon?
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwawienie śródoperacyjne) Krwawienie urazowe * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu produktu leczniczego Poltixa może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum dla produktu leczniczego Poltixa. Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. Jeżeli nie uda się zahamować krwawienia zagrażającego życiu przy użyciu powyższych środków, można rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. 15. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom®.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach > 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio -20% CV (współczynnik zmienności) i -30% CV.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała >120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała <50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza typ 2910 Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 60, 168 lub 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Poltixa, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu (Apixabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza. Każda tabletka powlekana zawiera 1,68 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Podłużne, obustronnie wypukłe, różowe tabletki powlekane, o długości 9,9-10,3 mm i szerokości 4,9-5,3 mm.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF): zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki: U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP) Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni następnie 5 mg dwa razy na dobę Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg dwa razy na dobę Maksymalna dawka dobowa: 20 mg (10 mg w leczeniu ZŻG i ZP, 5 mg w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Poltixa bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Poltixa (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Poltixa U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Poltixa należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Poltixa, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Poltixa na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Poltixa na VKA, produkt leczniczy Poltixa należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Poltixa i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Poltixa. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Poltixa i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Poltixa jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Poltixa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Poltixa może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Poltixa w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Poltixa należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3). 4.4 i 4.5) 3. Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophogeal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Poltixa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Poltixa należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Poltixa i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki produktu leczniczego Poltixa można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Poltixa pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) oraz sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta (albo gdy UFH jest poddawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Poltixa ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu produktu leczniczego Poltixa w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie produktu leczniczego Poltixa (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie produktu leczniczego Poltixa nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Poltixa z lekami SSRI lub SNRI, lub NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Poltixa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2). W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Niedokrwistość - Często - Często Małopłytkowość - Niezbyt często - Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja - Niezbyt często - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często - Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† - Niezbyt często - Rzadko Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) - Często - Niezbyt często Krwawienie, krwiak - Często - Często Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) - Często - Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne - Niezbyt często - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Często Krwioplucie - Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności - Często - Niezbyt często - Rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawe stolce Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Niezbyt często - Często Łysienie - Niezbyt często - Niezbyt często Rumień wielopostaciowy - Bardzo rzadko - Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych skóry - Częstość nieznana - Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie do mięśni - Rzadko - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz - Często - Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często - Często Krwawienie w miejscu podania leku - Niezbyt często - Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną - Niezbyt często - Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwawienie w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Krwawienie urazowe - Często - Niezbyt często * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
^ Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu produktu leczniczego Poltixa może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum dla produktu leczniczego Poltixa. Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom®.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Masa ciała Masa ciała >120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała <50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg. Zależność farmakokinetvka-farmakodvnamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Poltixa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza typ 2910 Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 20, 28, 56, 60, 168 lub 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie przy innych lekach przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy uważnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) albo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym pojedynczą lub podwójną terapię przeciwpłytkową przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku potencjalnych korzyści do możliwych zagrożeń. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów zdarzeń zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to też interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktów leczniczych Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu leczenie wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko tych zdarzeń. Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe również może zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (na przykład drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do zagrożeń związanych z tą interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających je otrzymywać w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba, i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 okresy półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak przy wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktach leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą centralną. Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z ZP albo pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, nie zaleca się apiksabanu w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni albo mogą być leczeni trombolitycznie lub poddani embolektomii płucnej. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu jest zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ przy planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migota- niem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu: 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2). Produkt ten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – w leczeniu ŻChZZ nie należy stosować apiksabanu, gdyż jego skuteczność może być mniejsza. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Nie zaleca się zatem stosowania tego produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były niewielkie i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt Eliquis zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na granulkę powlekaną, to znaczy jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji pediatrycznej. Inhibitory CYP3A4 i P- gp Podawanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P- gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne nieuważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z produktami leczniczymi niebędącymi silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym nie zaleca się apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po skojarzonym podaniu enoksaparyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z apiksabanem (w pojedynczej dawce 5 mg) zaobserwowano addytywny wpływ na hamowanie aktywności czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban stosowano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban stosowany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (w dawce 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi, w porównaniu ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wartości w wynikach badań krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Dla apiksabanu obserwowano odpowiednie zwiększenie wartości wyników badań krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie obserwowano zmian wpływu naproksenu na wywołaną przez kwas arachidonowy agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji u niektórych osób, u których stosowano jednocześnie leki przeciwpłytkowe i apiksaban, można zaobserwować wyraźniejszą odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich stosowania jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu tych produktów leczniczych średnie AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie wywierało wpływu na AUC ani C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wykazywał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) oraz wykazywał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych osób, jak to opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego leku z grupy NLPZ, nie wywierało wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu tego produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dorośli pacjenci Apiksaban oceniano w ponad 7 badaniach klinicznych fazy III, w których uczestniczyło ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, ponad 11 000 w badaniach dotyczących NVAF i ponad 4000 w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy czym średni całkowity czas ekspozycji wynosił odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w tabeli 2). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których niniejszy produkt leczniczy stosowano jako profilaktykę ŻChZZ, NVAF oraz leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 2, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwotok z oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Hematochezja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Zwiększona aktywnośćgamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub śródrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 2). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub widocznego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może skutkować niedokrwistością pokrwotoczną. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, na przykład hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował żadnych istotnych klinicznie reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnie AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na C max .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny, gdy był on podawany samodzielnie, do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. W związku z tym podanie węgla aktywowanego może być korzystne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których konieczne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Brak też doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, zmodyfikowanej w oparciu o ustępowanie krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację ze specjalistą w zakresie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa; kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwza- krzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność pro- trombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepowego działania produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do podwyższenia wyników badań krzepnięcia, jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych obserwowane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej były niewielkie i wykazywały dużą zmienność. Nie zaleca się korzystać z wyników tych do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje również działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania AXA, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Przedstawione poniżej wyniki AXA uzyskano przy użyciu testu STA ® Liquid Anti-Xa do pomiaru aktywności apiksabanu. W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawksowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1;10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienia zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL ) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL ) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nowo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukującej polegającej na podawaniu asparaginazy przez cewnik umieszczony na stałe w centralnym dostępie żylnym, zrandomizowano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w stosunku 1:1 do grupy leczonej apiksabanem w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej albo do grupy leczonej standardowo (w której nie podawano ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych). Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 2,5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 25 dni. Tabela 3. Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zestawienie różnych przypadków orzeczonej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wystąpił 31 (12,1%) razy w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) razy w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności statystycznej. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były oceniane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis , ISTH). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, poważne krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do istotnego klinicznie krwawienia innego niż poważne (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
clinically relevant non-major bleeding, CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM przyczyniającym się do różnicy w leczeniu było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzonymi lub nabytymi wadami serca SAXOPHONE było otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym z randomizacją w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, wymagający leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej apiksabanem albo do grupy leczonej standardowo antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 4). Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniósł 331 dni. Tabela 4. Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie poważne krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, czyli orzeczonego poważnego krwawienia, krwawienia CRNM i wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było odstawienie leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaszło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. W żadnej z grup leczenia nie nastąpił zgon.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niewielką częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną w tym badaniu niewielką częstość TE nie można było dokonać ostatecznej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Eliquis w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apiksaban jest szybko wchłaniany i u dzieci i młodzieży osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie produktu (C max ) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wartości AUC ani C max apiksabanu przy dawce 10 mg. Apiksaban może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność odzwierciedloną przez zmienność wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu o mocy 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek apiksabanu. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi szlakami metabolicznymi są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono aktywnych metabolitów krążących. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 5 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 5: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U dorosłych nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U dorosłych uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% po jego podaniu w pojedynczej dawce 5 mg bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu do wartości obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem dorosłych, w którym porównywano 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa A w skali Childa-Pugh: wynik 5 (n = 6) i wynik 6 (n = 2)] oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa B w skali Childa-Pugh: wynik 7 (n = 6) i wyniki 8 (n = 2)] z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Płeć Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. U osób dorosłych ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. U dorosłych z masą ciała > 120 kg ekspozycja na apiksaban była około 30% mniejsza, natomiast u osób z masą ciała < 50 kg była ona około 30% większa niż u osób o masie ciała od 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna U osób dorosłych zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (od 0,5 do 50 mg). Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Wynik ten należy jednak interpretować ostrożnie, gdy jest on ekstrapolowany na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu z ludźmi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), prawdopodobnie wskutek aktywnego transportu do mleka.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu laurylosiarczan (E487) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z wodą, preparatem do żywienia niemowląt lub sokiem jabłkowym ten płynny produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 godzin. Ten produkt leczniczy zmieszany z przecierem jabłkowym należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulkę powlekaną 1 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 3 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 4 × 0,5 mg Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Szczegółowa instrukcja przygotowywania i podawania dawki znajduje się w „Instrukcji stosowania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie przy innych lekach przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy uważnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) albo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym pojedynczą lub podwójną terapię przeciwpłytkową przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku potencjalnych korzyści do możliwych zagrożeń. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów zdarzeń zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to też interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktów leczniczych Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu leczenie wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko tych zdarzeń. Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe również może zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (na przykład drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do zagrożeń związanych z tą interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających je otrzymywać w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba, i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 okresy półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak przy wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktach leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą centralną. Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z ZP albo pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, nie zaleca się apiksabanu w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni albo mogą być leczeni trombolitycznie lub poddani embolektomii płucnej. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu jest zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ przy planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migota- niem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu: 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2). Produkt ten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – w leczeniu ŻChZZ nie należy stosować apiksabanu, gdyż jego skuteczność może być mniejsza. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Nie zaleca się zatem stosowania tego produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były niewielkie i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt Eliquis zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na granulkę powlekaną, to znaczy jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji pediatrycznej. Inhibitory CYP3A4 i P- gp Podawanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P- gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne nieuważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z produktami leczniczymi niebędącymi silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym nie zaleca się apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po skojarzonym podaniu enoksaparyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z apiksabanem (w pojedynczej dawce 5 mg) zaobserwowano addytywny wpływ na hamowanie aktywności czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban stosowano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban stosowany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (w dawce 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi, w porównaniu ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wartości w wynikach badań krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Dla apiksabanu obserwowano odpowiednie zwiększenie wartości wyników badań krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
Nie obserwowano zmian wpływu naproksenu na wywołaną przez kwas arachidonowy agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji u niektórych osób, u których stosowano jednocześnie leki przeciwpłytkowe i apiksaban, można zaobserwować wyraźniejszą odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich stosowania jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu tych produktów leczniczych średnie AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie wywierało wpływu na AUC ani C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wykazywał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) oraz wykazywał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych osób, jak to opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego leku z grupy NLPZ, nie wywierało wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu tego produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dorośli pacjenci Apiksaban oceniano w ponad 7 badaniach klinicznych fazy III, w których uczestniczyło ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, ponad 11 000 w badaniach dotyczących NVAF i ponad 4000 w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy czym średni całkowity czas ekspozycji wynosił odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w tabeli 2). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których niniejszy produkt leczniczy stosowano jako profilaktykę ŻChZZ, NVAF oraz leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 2, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwotok z oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Hematochezja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Zwiększona aktywnośćgamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub śródrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 2). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub widocznego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może skutkować niedokrwistością pokrwotoczną. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, na przykład hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował żadnych istotnych klinicznie reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnie AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na C max .
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny, gdy był on podawany samodzielnie, do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. W związku z tym podanie węgla aktywowanego może być korzystne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których konieczne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedawkowanie
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Brak też doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, zmodyfikowanej w oparciu o ustępowanie krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedawkowanie
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację ze specjalistą w zakresie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa; kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwza- krzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność pro- trombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepowego działania produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do podwyższenia wyników badań krzepnięcia, jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych obserwowane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej były niewielkie i wykazywały dużą zmienność. Nie zaleca się korzystać z wyników tych do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje również działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania AXA, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Przedstawione poniżej wyniki AXA uzyskano przy użyciu testu STA ® Liquid Anti-Xa do pomiaru aktywności apiksabanu. W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawksowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni].
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1;10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienia zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL ) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL ) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nowo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukującej polegającej na podawaniu asparaginazy przez cewnik umieszczony na stałe w centralnym dostępie żylnym, zrandomizowano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w stosunku 1:1 do grupy leczonej apiksabanem w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej albo do grupy leczonej standardowo (w której nie podawano ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych). Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 3).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 2,5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 25 dni. Tabela 3. Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zestawienie różnych przypadków orzeczonej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wystąpił 31 (12,1%) razy w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) razy w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności statystycznej. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były oceniane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis , ISTH). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, poważne krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do istotnego klinicznie krwawienia innego niż poważne (ang.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
clinically relevant non-major bleeding, CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM przyczyniającym się do różnicy w leczeniu było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzonymi lub nabytymi wadami serca SAXOPHONE było otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym z randomizacją w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, wymagający leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej apiksabanem albo do grupy leczonej standardowo antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 4). Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniósł 331 dni. Tabela 4. Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie poważne krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, czyli orzeczonego poważnego krwawienia, krwawienia CRNM i wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było odstawienie leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaszło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. W żadnej z grup leczenia nie nastąpił zgon.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niewielką częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną w tym badaniu niewielką częstość TE nie można było dokonać ostatecznej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Eliquis w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apiksaban jest szybko wchłaniany i u dzieci i młodzieży osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie produktu (C max ) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wartości AUC ani C max apiksabanu przy dawce 10 mg. Apiksaban może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność odzwierciedloną przez zmienność wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu o mocy 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek apiksabanu. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi szlakami metabolicznymi są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono aktywnych metabolitów krążących. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 5 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 5: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U dorosłych nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U dorosłych uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% po jego podaniu w pojedynczej dawce 5 mg bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu do wartości obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem dorosłych, w którym porównywano 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa A w skali Childa-Pugh: wynik 5 (n = 6) i wynik 6 (n = 2)] oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa B w skali Childa-Pugh: wynik 7 (n = 6) i wyniki 8 (n = 2)] z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Płeć Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. U osób dorosłych ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. U dorosłych z masą ciała > 120 kg ekspozycja na apiksaban była około 30% mniejsza, natomiast u osób z masą ciała < 50 kg była ona około 30% większa niż u osób o masie ciała od 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna U osób dorosłych zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (od 0,5 do 50 mg). Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Wynik ten należy jednak interpretować ostrożnie, gdy jest on ekstrapolowany na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu z ludźmi.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), prawdopodobnie wskutek aktywnego transportu do mleka.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu laurylosiarczan (E487) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z wodą, preparatem do żywienia niemowląt lub sokiem jabłkowym ten płynny produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 godzin. Ten produkt leczniczy zmieszany z przecierem jabłkowym należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulkę powlekaną 1 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 3 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 4 × 0,5 mg Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Szczegółowa instrukcja przygotowywania i podawania dawki znajduje się w „Instrukcji stosowania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 75 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 2 (około 18 × 6 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R75”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastykastawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*,amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)  Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)  Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa
dTT [ng/ml] > 67
ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych
aPTT [x-krotność górnego limitu normy] > 1,3
INR Nie należy wykonywać
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe
≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
> 80 24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan , u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanui dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir i jego połączenie z innymiinhibitorami proteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzykokrwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrzpunkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan . Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 9: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14 % pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2 %. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spadek stężenia hemoglobiny Często
Niedokrwistość Niezbyt często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Małopłytkowość Rzadko
Neutropenia Nieznana
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Pokrzywka Rzadko
Wysypka Rzadko
Świąd Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często
Krwotok Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często
Krwioplucie Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko
Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko
Ból brzucha Rzadko
Niestrawność Rzadko
Dysfagia Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Często
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwiak po zabiegu Niezbyt często
Krwotok po zabiegu Niezbyt często
Wyciek po zabiegu Niezbyt często
Wydzielina z rany Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko
Drenaż po zabiegu Rzadko

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką. Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mgN (%) Dabigatran eteksylan 220 mgN (%) EnoksaparynaN (%)
Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencjanawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tymkrwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4) Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatran eteksylan po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła 70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl). Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 centyl). W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),  wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy. U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugim badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie. W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie. Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 13). Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 13). Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami. W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51 % pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9 % cukrzyca, u 9 % choroba wieńcowa i u 20 % niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały przedstawione w tabeli 13. Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny przedstawiono w tabeli 14. Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15 poniżej. Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,78 1,09
95 % CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,73 1,08
95 % CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE-MODEL

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Częstość występowania (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,9 1,28
95 % CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Częstość występowania (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,97 1,07
95 % CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych pacjentów N 1 146 1 163 1 154
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych pacjentów N 679 703 694
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ . Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ , incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. C max i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75 % po podaniu dawki pojedynczej i 37 % w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
> 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
> 50-≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
> 30-≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie C max o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40 % do 50 % większy, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza Otoczka kapsułki Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenek Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister i butelka 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych. Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:  Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.  Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.  Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.  Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej. Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:  Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.  Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 110 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 1 (około 19 × 7 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R110”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabieguchirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil*, amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF –zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanympozajelitowo przez przynajmniej 5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mgprzyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo- zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Brak dostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 4. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 4: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 4.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0 (około 22 × 8 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowizwiązanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednejkapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka,zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 3. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 3: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
> 81 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 26,51 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „10” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Xarelto, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawkadobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). - W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
- W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2) U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 10 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 10 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 15 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 24,13 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Czerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „15” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. - Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. - Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. - Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto - Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
- Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: - Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). - Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież - Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). - Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji . Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI - percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 33,92 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnożółte, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „2,5” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xarelto, podawany w skojarzeniu z samym kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną, jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) z podwyższonymi biomarkerami sercowymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.1). Produkt Xarelto, podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów, u których występuje choroba wieńcowa (ang. coronary artery disease, CAD) lub objawowa choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral artery disease, PAD) obciążonych wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2,5 mg dwa razy na dobę.  OZW Pacjenci przyjmujący produkt Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 - 100 mg ASA lub dawkę dobową 75 - 100 mg ASA oprócz dawki dobowej 75 mg klopidogrelu lub standardowej dawki dobowej tyklopidyny. Leczenie należy regularnie kontrolować, indywidualnie dla pacjenta, pod kątem ryzyka zdarzeń niedokrwiennych w stosunku do ryzyka krwawień. Wydłużenie leczenia wykraczające poza 12 miesięcy powinno zostać wprowadzone na podstawie indywidualnej oceny pacjenta, ponieważ doświadczenie w stosowaniu do 24 miesięcy jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie produktem Xarelto należy rozpocząć jak najszybciej po stabilizacji zdarzenia OZW (w tym zabiegach rewaskularyzacji); najwcześniej 24 godziny po przyjęciu do szpitala i w momencie, gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe byłoby normalnie przerwane.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
 CAD/PAD Pacjenci przyjmujący produkt Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 - 100 mg ASA. U pacjentów po udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznym lub śródnaczyniowym, w tym zabiegi hybrydowe) z powodu objawowej PAD nie należy rozpoczynać leczenia do momentu osiągnięcia hemostazy (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o regularne dokonywanie oceny oraz biorąc pod uwagę ryzyko zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z ryzykiem krwawienia.  OZW, CAD/PAD Jednoczesne podawanie z terapią przeciwpłytkową U pacjentów z ostrym zdarzeniem zakrzepowym lub poddawanym procedurze naczyniowej, u których istnieje potrzeba stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeanalizować, czy stosowanie produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinno być kontynuowane w zależności od rodzaju zdarzenia lub procedury oraz schematu leczenia przeciwpłytkowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową badano u pacjentów  po niedawno przebytym OZW w skojarzeniu z ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną (patrz punkt 4.1) oraz  po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD w skojarzeniu z ASA i, w razie potrzeby, krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien kontynuować przyjmowanie zwykłej dawki zgodnie z zaleceniem w następnym zaplanowanym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego ( ang. INR - International Normalized Ratio ) mogą być nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 - 80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 - 49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Ryzyko krwawienia zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 2,5 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 2,5 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.5 i 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Jednoczesne leczenie OZW terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie CAD/PAD za pomocą ASA u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub jakimkolwiek udarze w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt 4.4). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane Mibrex, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 15 mg zawiera 31,63 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Każda tabletka 20 mg zawiera 42,17 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Tabletki 15 mg: różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 6,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „15” z jednej strony. Tabletki 20 mg: brązowo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 7,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „20” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Opakowanie rozpoczynające leczenie na 4 tygodnie jest przeznaczone dla pacjentów zmieniających przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę na 20 mg raz na dobę od 22 dnia i kolejnych (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, gdzie podjęto decyzję o przyjmowaniu 15 mg raz na dobę od dnia 22 i następnych, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające po 15 mg (patrz schemat dawkowania w punkcie „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie Mibrex nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. 3. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Mibrex należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP 1. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg 4-tygodniowe leczenie pakietem startowym produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeznaczone dla pacjentów, którzy zmienią leczenie z 15 mg dwa razy na dobę do 20 mg raz na dobę od dnia 22 i później (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy podjęto decyzję o podaniu 15 mg raz na dobę, począwszy od dnia 22, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające jedynie 15 mg produktu (patrz poniżej instrukcje dotyczące dawkowania w sekcji „Szczególne grupy pacjentów”). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na Rivaroxaban Aurovitas W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. 2. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie rywaroksabanu nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować u pacjentów ostrożnie w następujących przypadkach: obturacyjna choroba układu oddechowego (zaburzenia oddychania w związku ze zwężeniem dróg oddechowych np. w astmie oskrzelowej), hipowolemia, ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, ciężki zawał mięśnia sercowego lub inne ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, zaburzenia metaboliczne, w tym cukrzyca, ciężkie choroby mięśni, u niemowląt. Istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia w przypadku szybkiego wstrzyknięcia (np. wstrzyknięcie w postaci bolusa). Z tego względu produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy podawać powoli. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma nie jest przeznaczony do podawania w ciągłej infuzji. Martwicę tkanek obserwowano po ciągłym podawaniu produktu leczniczego Tiopental Panpharma w infuzji trwającej ponad kilka godzin.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu. W takich przypadkach tiopental można stosować tylko, jeśli spełniono wszystkie warunki wstępne obejmujące dostępność personelu i sprzętu do leczenia ewentualnych nagłych stanów, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Zastosowanie u pacjentów neurologicznych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym Stosowanie tiopentalu było związane ze zgłoszeniami ciężkiej lub nawracającej hipokaliemii podczas infuzji. Ciężka hiperkaliemia z odstawienia może wystąpić po zakończeniu infuzji tiopentalu. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkaliemii z odstawienia podczas ustalania terapii tiopentalem. Przypadkowe wstrzyknięcia wewnątrztętnicze i okołożylne Należy absolutnie zapobiec okołożylnemu i wewnątrztętniczemu wstrzyknięciu roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ponieważ wstrzyknięcie okołożylne lub wewnątrztętnicze podanie roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma może spowodować ciężką martwicę tkanek i związane z tym powikłania oraz bardzo bolesne zapalenie nerwów.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest bezpieczne dożylne podanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma. W przypadku podania okołożylnego należy unieruchomić całe ramię i podjąć wszelkie czynności zmierzające do zaaspirowania uprzednio wstrzykniętego roztworu za pomocą założonej na stałe kaniuli. Proces gojenia można przyspieszyć, stosując wilgotne okłady, jeśli możliwe nasączone alkoholem. W przypadku wstrzyknięcia większych objętości można zastosować leki przyspieszające dyfuzję (np. hialuronidazę). Ponadto bezpośrednio sąsiadujący obszar okołożylny można nasączyć 1% roztworem nowokainy. W celu rozcieńczenia roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, który przeniknął do tkanek, należy podać podskórnie izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dzieci i młodzież Podczas procedur diagnostycznych lub terapeutycznych w obrębie górnych dróg oddechowych można spodziewać się hiperrefleksji (wzmożone odruchy) i skurczu krtani (skurcz strun głosowych), szczególnie u dzieci.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz produkt Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na produkt leczniczy Tiopental Panpharma wpływ mają następujące leki: W leczeniu skojarzonym z innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny) lub stosowaniu z alkoholem należy brać pod uwagę, że takie stosowanie może powodować dodatkowe działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Dotyczy to również depresji ośrodka oddechowego (opioidy). Także substancje, które konkurują z produktem leczniczym Tiopental Panpharma o wiązania z białkami osoczowymi, takie jak sulfonamidy, mogą nasilać działanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma i prowadzić do zmniejszenia wymaganej dawki indukującej. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera wpływ na inne leki: Jeśli produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest kilkukrotnie stosowany w krótkich odstępach czasu, należy pamiętać, że może on wywierać działanie indukujące na enzymy wątrobowe.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Może to powodować przyspieszenie rozpadu innych leków, takich jak pochodne kumaryny, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne, a w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Ponadto zwiększa działanie toksyczne metotreksatu. Niezgodności farmaceutyczne z innymi lekami: Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie wolno mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji (z wyjątkiem: wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu). Ponadto roztworu po rekonstytucji nie wolno podawać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Roztwory produktu leczniczego Tiopental Panpharma po rekonstytucji mogą powodować reakcję zasadową i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie kaniuli podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w powstałym roztworze.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Stosowanie tiopentalu z jedzeniem i piciem Przed, a także po znieczuleniu w żadnych okolicznościach nie wolno spożywać żadnych napojów ani jedzenia zawierających alkohol.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania tiopentalu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach epidemiologicznych prowadzonych u ludzi (narażenie podczas pierwszych czterech tygodni ciąży) nie stwierdzono żadnego działania teratogennego. Noworodki matek narażonych w okresie ciąży na tiopental wykazywały objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu odstawiennego. Tiopental przenika przez łożysko. Z tego względu znieczulenie ogólne przy użyciu tiopentalu u kobiet w ciąży można stosować wyłącznie, jeśli jest bezwzględnie konieczne i po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści. W przypadku podania tego produktu leczniczego podczas porodu należy obserwować noworodki ze względu na działania hamujące na ośrodek oddechowy. Karmienie piersi? Tiopental przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stężenia tego produktu leczniczego we krwi karmionych niemowląt mogą być większe niż u matki z powodu niedojrzałości metabolizmu. Tiopental jest wykrywany w mleku ludzkim do 36 godzin po wstrzyknięciu. W tym okresie nie należy karmić piersią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po znieczuleniu z zastosowaniem produktu leczniczego Tiopental Panpharma zdolność do szybkiego i skutecznego reagowania na nieoczekiwane i nagłe zdarzenia może być ograniczona. Z tego powodu pacjenci po zabiegu chirurgicznym w warunkach ambulatoryjnych nie powinni prowadzić samochodu ani innego pojazdu. Pacjenci powinni pod opieką wrócić do domu i w żadnych okolicznościach nie mogą spożywać alkoholu. W tym czasie pacjenci nie powinni obsługiwać żadnych urządzeń elektrycznych ani maszyn, ani wykonywać żadnej pracy bez stabilnego punktu podparcia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość możliwych działań niepożądanych wymieniono poniżej: bardzo często (≥1/10) często (<1/10 do ≥1/100) niezbyt często (<1/100 do ≥1/1 000) rzadko (<1/1 000 do ≥1/10 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne i rzekomoalergiczne, np. skurcz oskrzeli i skurcz krtani, zmiany skórne w postaci wysypki i obrzęku. Bardzo rzadko: Ciężkie reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym i hemolityczną niedokrwistością na tle uczuleniowym z uszkodzeniem nerek. Nieznana: Reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia psychiczne Często: Reakcje psychiczne w postaci euforii (częstość występowania od 10 do 12%) i marzenia senne (częstość występowania ok. 40%), również koszmary senne. Zaburzenia naczyniowe Nieznana: Ból w obrębie naczynia krwionośnego po wstrzyknięciu dożylnym, zakrzepica, zapalenie żyły.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Hipowentylacja z krótkotrwałym bezdechem, czkawka podczas samodzielnego oddychania i podczas oddychania przez maskę (częstość występowania od 2 do 5%, zależnie od ilości podanego produktu leczniczego). Nieznana: Kaszel i kichanie. Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana: Nudności i wymioty (spowodowane przez inny lek podany w skojarzeniu). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana: Niewydolność nerek, wielomocz (po podaniu dużych dawek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: Zależnie od wielkości i miejsca wstrzyknięcia dożylnego: ból nerwów po wstrzyknięciu dożylnym; zakrzepica, zapalenie żyły. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: hipokaliemia, hiperkaliemia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Typowym objawem przedawkowania jest nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi, które może prowadzić do wstrząsu. W wyniku niedostatecznej czynności pompowania krwi przez serce może wystąpić obrzęk płucny. Spadek ciśnienia krwi może również wynikać z wystąpienia reakcji uczuleniowej; jednak taka reakcja zwykle występuje w połączeniu z uczuleniowymi reakcjami skórnymi. Przedawkowanie może powodować trwałą niewydolność oddechową lub zatrzymanie oddychania, które mogą zagrażać życiu po odłączeniu pacjenta od sztucznego oddychania. Występuje nagłe zmniejszenie temperatury ciała. Leczenie jest objawowe i powinno być prowadzone w warunkach intensywnej terapii: W celu utrzymania czynności oddychania generalnie wymagana jest aspiracja dróg oddechowych, intubacja i podłączenie pacjenta do respiratora. Leczenie za pomocą infuzji preparatów zwiększających objętość osocza jest wskazane jako środek przeciwdziałający zmniejszeniu ciśnienia krwi i przeciwwstrząsowy.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
Do roztworu do infuzji można dodać dopaminę (od 2 do 5 μg/kg mc./min) lub norepinefrynę (noradrenalina od 0,1 do 0,2 μg/kg mc./min). Należy doprowadzić temperaturę ciała do prawidłowej wartości.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmaceutyczna: Barbiturany, zwykłe Kod ATC: N01AF03 Po podaniu klinicznej dawki indukującej oznaki pobudzenia są względnie małe. Niemniej, zależnie od wielkości dawki, mogą wystąpić mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Tiopental powoduje zależne od wielkości dawki zahamowanie ośrodka oddechowego. Tiopental może zmniejszać zapotrzebowanie mózgu na tlen i perfuzję mózgową do 45% w porównaniu do stanu przytomności pacjenta. Te zmiany wyraźnie są związane z działaniem znieczulającym. W przypadkach zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego tiopental powoduje jego zmniejszenie przez ponad 10 minut po podaniu pojedynczej dawki. Zmniejszone jest również ciśnienie wewnątrzgałkowe. Tiopental hamuje zwiększoną aktywność mózgu, objawiającą się drgawkami lub nawet widoczną jedynie w EEG. W dawce indukującej wynoszącej 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów ze zdrowym sercem tiopental powoduje jedynie nieznaczne zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego. Częstość akcji serca wzrasta o 30% i występuje bardzo nieznaczny spadek maksymalnej szybkości wzrostu ciśnienia w lewej komorze. Występuje umiarkowane zmniejszenie wskaźnika sercowego i objętości wyrzutowej; całkowita oporność obwodowa wzrasta o 10%. Perfuzja wieńcowa i zużycie tlenu w mięśniu sercowym wzrastają w takim samym stopniu i dlatego różnica tętniczo-żylna w zakresie tlenu pozostaje praktycznie taka sama. Te zmiany ogólne i w zakresie hemodynamiki wieńcowej są znikome u pacjentów z prawidłową rezerwą wieńcową. Tiopental prowadzi do zmniejszenia czynności nerek. Natomiast podanie dużych dawek powoduje wielomocz. Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Pojedyncze wstrzyknięcie dożylne (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. W ciągu pierwszych minut po wstrzyknięciu 55% dostępnego barbituranu ulega dystrybucji do narządów o dużym przepływie krwi. W związku z dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach (lipidach) ten produkt leczniczy szybko przekracza barierę krew-mózg. Z tego względu mózg szybko zużywa znaczne ilości substancji. Maksymalne działanie na OUN można zaobserwować po upływie jednej minuty. W wyniku następującej redystrybucji stężenie we krwi gwałtownie się zmniejsza, a działanie znieczulające zostaje zniesione. Po podaniu dawki 6,7 mg tiopentalu sodowego/kg mc. okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi 8,5 minuty, a faza redystrybucji 62,7 minuty. Tiopental łatwo przenika przez łożysko i ulega dystrybucji do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiopental jest metabolizowany głównie w wątrobie w wyniku reakcji utleniania i odsiarczania. W rezultacie powstaje produkt rozkładu pentobarbital, który również ma działanie nasenne. Tiopental jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie do nieczynnych metabolitów z bardzo niewielkim odsetkiem wydalanym w postaci niezmienionej z moczem, niezależnie od badanego gatunku, człowieka czy zwierzęcia. Enzymy uczestniczące w metabolizmie tiopentalu nie zostały jeszcze w pełni poznane. Eliminacja Tiopental i jego nieczynne metabolity są głównie wydalane przez nerki. Wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11,6 godziny. Ze względu na mały stopień metabolizmu i powolną redystrybucję z tkanki tłuszczowej, tiopental ma stosunkowo długie działanie rezydualne. Dlatego też, po podawaniu kilku wstrzyknięć, należy brać pod uwagę możliwość kumulacji. Nie wolno przekraczać wskazanej całkowitej dawki.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z niewydolnością nerek wymagane jest podanie znacznie mniejszych dawek do indukcji znieczulenia. U pacjentów z mocznicą lub marskością wątroby można spodziewać się nasilenia działania w związku ze zmianą białek osoczowych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie a) Toksyczność po podaniu wielokrotnym Przewlekłe zatrucie produktem znieczulającym podawanym we wstrzyknięciu można wykluczyć ze względu na sposób jego podawania. b) Genotoksyczność i rakotwórczość Tiopental nie został dostatecznie zbadany, aby określić jego genotoksyczność. Na podstawie wcześniejszych badań nie ma dowodów na działanie mutagenne. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości. c) Toksyczny wpływ na reprodukcję Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) w dawkach powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi. Znaczenie kliniczne tych nieklinicznych wyników nie jest znane.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
d) Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, lecz wystąpiły u zwierząt po zastosowaniu dawek terapeutycznym jak u ludzi i zostały ocenione jako potencjalnie istotne dla zastosowania klinicznego, obejmują: Badania na szczurach wykazały znaczne zwiększenie obrzęku płuc i wynikającej z tego śmiertelności w przypadku tiopentalu stosowanego w skojarzeniu z pentoksyfiliną w porównaniu do tiopentalu stosowanego w monoterapii. Tego działania prowadzącego do śmierci nie obserwowano, gdy przestrzegano odstępu czasowego pomiędzy podaniem tiopentalu i pentoksyfiliny. Nie są znane żadne badania u ludzi, które mogłyby potwierdzić tę interakcję.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. Roztwory przygotowane z tiopentalem mają silnie zasadowy odczyn i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie igły podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w dodanym roztworze. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rekonstytucji Wykazano, że roztwór po rekonstytucji zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań przez 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu leczniczego, które zwykle nie powinny przekraczać 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli rekonstytucja produktu leczniczego nie została przeprowadzona w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Do jednorazowego użycia po rekonstytucji. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 mL fiolki z bezbarwnego szkła (typ III) z korkiem bromobutylowym pokrytym teflonem, aluminiowym uszczelnieniem oraz niebieskim lub szarym wieczkiem z PP (niebieskie dla dawki 500 mg, a szare dla 1 g), w tekturowym pudełku.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1, 10, 25 i 50 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań: Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg i 1000 mg jest stosowany jako 2,5% i 5% roztwór do wstrzykiwań. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 40 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. Nie należy podawać jakiegokolwiek roztworu tego produktu leczniczego z widocznym osadem. Roztwory należy zastosować niezwłocznie po przygotowaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.

	Schemat dawkowania	Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP	10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni	20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg

	Dni 1–7	Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg)	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa
≥ 35	10 mg dwa razyna dobę	20 mg	5 mg dwa razyna dobę	10 mg

Klasyfikacja układówi narządów	Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego	Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka	Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych	Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często	Często	Często	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często	Często‡
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często*	Często
Obrzęk naczynioruchowy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy†	Częstość nieznana	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe)	Rzadko	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak	Często	Często	Często	Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa)	Niezbyt często	Często	Niezbyt często	Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne	Częstość nieznana	Niezbyt często	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Niezbyt często	Często	Często	Bardzo często
Krwioplucie	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego	Częstość nieznana	Rzadko	Rzadko	Częstość nieznana

	Apiksaban Cmax (ng/ml)	Apiksaban Cmin (ng/ml)	Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)	Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
	Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę	77 [41; 146]	51 [23; 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

Badanie	ADVANCE-3 (staw biodrowy)	ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni	Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni	Wartość p	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni	Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni	Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba	27/1949	74/1917		147/976	243/997
zdarzeń/pacjentów	1,39%	3,86%		15,06%	24,37%
Odsetek zdarzeń			< 0,0001			<0,0001
Względne ryzyko	0,36		0,62
95% przedział	(0,22; 0,54)		(0,51;
ufności (CI)			0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba	10/2199	25/2195		13/1195	26/1199
zdarzeń/pacjentów	0,45%	1,14%		1,09%	2,17%
Odsetek zdarzeń			0,0107			0,0373
Względne ryzyko	0,40		0,50
95% CI	(0,15; 0,80)		(0,26;
			0,97)

	ADVANCE-3	ADVANCE-2
	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni	Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni	Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
Zakończone zgonem	0	0	0	0
Duże + CRNM	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
Wszystkie	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
Zakończone zgonem	0	0	0	0
Duże + CRNM	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
Wszystkie	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

	Apiksaban N=9120n (%/rok)	Warfaryna N=9081n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

	Apiksaban N = 9088n (%/rok)	Warfaryna N = 9052n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Śmiertelne	10 (0,06)	37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe	52 (0,33)	122 (0,80)
Poważne+ CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Wszystkie	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Zawał mięśnia sercowego	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

	Apiksaban N = 2807n (%/rok)	ASA N = 2791n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32;0,62)	< 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53;0,83)	0,003
Zawał mięśnia sercowego	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62;1,02)	0,068

	Apiksaban N = 2798n (%/rok)	ASA N = 2780n (%/rok)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Wartość p
Poważne*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Poważne + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Wszystkie	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

	Apixaban N=2609 n (%)	Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%)	Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG	20 (0,7)	33 (1,2)
ZP	27 (1,0)	23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ	12 (0,4)	15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

	Apiksaban N=2676 n (%)	Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%)	Ryzyko względne (95% CI)
Poważne	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

	Apiksaban	Apiksaban	Placebo	Ryzyko względne (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo	Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
	n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24(0,15; 0,40)¥	0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ZP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19(0,11; 0,33)	0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18(0,10; 0,32)	0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11(0,05; 0,26)	0,15(0,07; 0,32)

Zakres masy ciała	Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg	0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg	1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg	1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg	2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg	2,5 mg dwa razy na dobę

Zakres masy ciała	Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg	1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg	1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg	2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg	3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg	4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg	5 mg dwa razy na dobę

Wiek poporodowy (płeć)	Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.)	Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety)	41 ± 15	≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety)	66 ± 25	≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety)	96 ± 22	≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety)	133 ± 27	≥ 30
13–17 lat (mężczyźni)	140 ± 30	≥ 30
13–17 lat (kobiety)	126 ± 22	≥ 30

Klasyfikacja układów i narządów	Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka	Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych	Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieżyw wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często	Często	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często	Często	Często

	Apiksaban N=9120n (%/rok)	Warfaryna N=9081n (%/rok)	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

	Schemat dawkowania	Maksymalna dawkadobowa
Leczenie ZŻG i ZP	10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni	20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻGi (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻGi ZP	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg

Klasyfikacja układówi narządów	Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowegolub kolanowego	Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka	Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często	Często	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzękalergiczny i anafilaksja	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbytczęsto*
Obrzęk naczynioruchowy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy†	Częstość nieznana	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok w obrębie oka (w tymkrwotok spojówkowy)	Rzadko	Często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwotok, krwiak	Często	Często	Często
Hipotonia (w tym hipotoniaokołozabiegowa)	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Krwotok wewnątrzbrzuszny	Częstość nieznana	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Niezbyt często	Często	Często
Krwioplucie	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwawienie w obrębie układuoddechowego	Częstość nieznana	Rzadko	Rzadko

Apiksaban – stosowanie u dzieci

Spis treści

Stosowanie leków u dzieci – dlaczego wymaga ostrożności?

Zakres stosowania apiksabanu u dzieci

Przeciwwskazania i ograniczenia

Dawkowanie apiksabanu u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u dzieci – co należy wiedzieć?

Podsumowanie: Apiksaban – bezpieczne stosowanie u dzieci tylko w określonych przypadkach

Pytania i odpowiedzi

Czy apiksaban jest bezpieczny dla dzieci?

W jakich przypadkach nie wolno stosować apiksabanu u dzieci?

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania apiksabanu u dzieci?

Czy można stosować apiksaban u dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby?

Czym jest żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)?

Najczęstsze działania niepożądane apiksabanu u dzieci

Wskazówki dotyczące podawania apiksabanu dzieciom

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgInterakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	ADVANCE-3 (biodro)	ADVANCE-2 (kolano)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni	Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni	Wartośćp	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni	Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni	Wartośćp
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba	27/1949	74/1917		147/976	243/997
zdarzeń/pacjentów	1,39%	3,86%		15,06%	24,37%
Odsetek zdarzeń			< 0,0001			<0,0001
Względne ryzyko	0,36		0,62
95% przedział	(0,22; 0,54)		(0,51;
ufności (CI)			0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba	10/2199	25/2195		13/1195	26/1199
zdarzeń/pacjentów	0,45%	1,14%		1,09%	2,17%
Odsetek zdarzeń			0,0107			0,0373
Względne ryzyko	0,40		0,50
95% CI	(0,15; 0,80)		(0,26;
			0,97)

Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnejprzyczyny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Zawał mięśniasercowego	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

	Apixaban N=2609 n (%)	Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%)	Ryzyko względne(95% CI)
ŻChZZ lub zgon związanyz ŻChZZ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG	20 (0,7)	33 (1,2)
ZP	27 (1,0)	23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ	12 (0,4)	15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

	Apiksaba n	Apiksaba n	Placebo	Ryzyko względne (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo	Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
	n (%)
Nawrotowa ŻChZZ	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24	0,19
lub zgon z dowolnej przyczyny				(0,15; 0,40)¥	(0,11; 0,33)¥
ZŻG*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ZP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Zgonz dowolnej przyczyny	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19	0,20
lub zgon związanyz ŻChZZ				(0,11; 0,33)	(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18	0,19
lub zgon z przyczyn sercowo-				(0,10; 0,32)	(0,11; 0,33)
naczyniowych
ZŻG niezakończona	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11	0,15
zgonem†				(0,05; 0,26)	(0,07; 0,32)
ZP niezakończony	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51	0,27
zgonem†				(0.22; 1,21)	(0,09; 0,80)
Zgon związany	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28	0,45
z ŻChZZ				(0,06; 1,37)	(0,12; 1,71)

		Dni 1–7	Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna	Masaciała (kg)	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg	od 4 do< 5	0,6 mg dwa razy na dobę	1,2 mg	0,3 mg dwa razy na dobę	0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg	od 5 do< 6	1 mg dwarazy na dobę	2 mg	0,5 mg dwarazy na dobę	1 mg
od 6 do< 9	2 mg dwarazy na dobę	4 mg	1 mg dwarazy na dobę	2 mg
od 9 do< 12	3 mg dwarazy na dobę	6 mg	1,5 mg dwarazy na dobę	3 mg
od 12 do< 18	4 mg dwarazy na dobę	8 mg	2 mg dwarazy na dobę	4 mg
od 18 do< 25	6 mg dwarazy na dobę	12 mg	3 mg dwarazy na dobę	6 mg
od 25 do< 35	8 mg dwarazy na dobę	16 mg	4 mg dwarazy na dobę	8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg	≥ 35	10 mg dwa razy na dobę	20 mg	5 mg dwa razy na dobę	10 mg

Zakres masy ciała	Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg	0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg	1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg	1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg	2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg	2,5 mg dwa razy na dobę

Zakres masy ciała	Schemat dawkowania
6 do < 9 kg	1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg	1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg	2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg	3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg	4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg	5 mg dwa razy na dobę

	Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego	Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym	Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego	jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg	220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 110 mg	10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego	28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min)	jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg	150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 75 mg	10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastykastawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*,amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

Zakresy masy ciała i wieku	Pojedyncza dawka w mg	Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg	Wiek w latach
11 do < 13	8 do < 9	75	150
13 do < 16	8 do < 11	110	220
16 do < 21	8 do < 14	110	220
21 do < 26	8 do < 16	150	300
26 do < 31	8 do < 18	150	300
31 do < 41	8 do < 18	185	370
41 do < 51	8 do < 18	220	440
51 do < 61	8 do < 18	260	520
61 do < 71	8 do < 18	300	600
71 do < 81	8 do < 18	300	600
> 81	10 do < 18	300	600

	Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne	Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu	Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku