Menu

Nalokson – działania niepożądane i skutki uboczne

Nalokson to substancja czynna o bardzo ważnym zastosowaniu w medycynie, szczególnie w nagłych przypadkach przedawkowania opioidów. Jego działanie ratuje życie, ale – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Ich rodzaj i częstotliwość zależą od postaci leku, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać możliwe reakcje organizmu na nalokson, by być dobrze przygotowanym na ewentualne objawy uboczne i wiedzieć, jak na nie reagować.

Spis treści

Wstęp do działań niepożądanych naloksonu

Nalokson to substancja czynna, która jest stosowana przede wszystkim w celu odwrócenia działania opioidów – zarówno w nagłych przypadkach, jak i w leczeniu uzależnienia. Jego profil działań niepożądanych zależy od formy podania (np. wstrzyknięcia, aerozol do nosa, tabletki podjęzykowe lub lamelki), dawki oraz od obecności innych substancji czynnych, takich jak buprenorfina w lekach złożonych¹²³⁴.
Działania niepożądane występują nie u każdego pacjenta, ale należy być ich świadomym. Zazwyczaj są one łagodne i przemijające, jednak w niektórych przypadkach mogą być poważniejsze. Warto pamiętać, że ryzyko działań ubocznych jest zawsze zestawiane z korzyściami wynikającymi ze stosowania leku, zwłaszcza gdy nalokson może uratować życie w sytuacji przedawkowania opioidów³.

Czynniki wpływające na występowanie działań niepożądanych

Droga podania (np. dożylna, domięśniowa, donosowa, podjęzykowa)
Postać leku (np. roztwór do wstrzykiwań, tabletka podjęzykowa, lamelka podjęzykowa, aerozol do nosa)
Wielkość dawki i czas stosowania
Wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta
Jednoczesne przyjmowanie innych leków, szczególnie wpływających na układ sercowo-naczyniowy
Obecność innych substancji czynnych w lekach złożonych (np. buprenorfina)

Działania niepożądane naloksonu według częstości występowania

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)

Nudności – jest to najczęściej obserwowany objaw uboczny, zwłaszcza po zastosowaniu naloksonu w formie iniekcji lub aerozolu do nosa¹³.
Zaparcia (dotyczy leków złożonych z buprenorfiną, stosowanych podjęzykowo lub jako lamelki podjęzykowe)²⁴.
Bezsenność, ból głowy, zwiększona potliwość, ból (w przypadku leków złożonych z buprenorfiną)²⁴.

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 do 1 na 100 osób)

Zawroty głowy, ból głowy¹⁵.
Wymioty¹³.
Tachykardia (przyspieszone bicie serca)¹⁵.
Niedociśnienie lub nadciśnienie (spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego)⁶⁵.
Ból pooperacyjny (szczególnie po zastosowaniu większych dawek naloksonu w okresie pooperacyjnym)⁷.
Suchość w ustach, biegunka¹³.
Nadmierna potliwość (głównie w lekach złożonych z buprenorfiną)²⁴.

Ważne: W przypadku podania naloksonu osobom uzależnionym od opioidów, bardzo często pojawia się zespół odstawienia. Objawia się on m.in. niepokojem, drażliwością, nudnościami, wymiotami, bólami brzucha i mięśni, potliwością, gorączką oraz zmianami zachowania. Objawy te mogą być bardzo nieprzyjemne, ale są przewidywalnym skutkiem działania naloksonu, który gwałtownie odwraca efekt opioidów³⁴.

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 do 1 na 1000 osób)

Drżenie¹⁵.
Biegunka, suchość w ustach¹³.
Hiperwentylacja (przyspieszony oddech)⁷⁵.
Ból w miejscu podania (np. po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym może pojawić się miejscowe podrażnienie lub stan zapalny)⁷.
Ból mięśni i stawów (głównie w lekach złożonych z buprenorfiną)²⁴.
Zaburzenia rytmu serca, bradykardia (zwolnienie akcji serca)¹⁵.
Zaburzenia psychiczne, takie jak pobudzenie, apatia, depersonalizacja²⁴.

Rzadko, bardzo rzadko i o nieznanej częstości

Reakcje alergiczne, takie jak pokrzywka, zapalenie błony śluzowej nosa, obrzęk naczynioruchowy (tzw. obrzęk Quinckego), wstrząs anafilaktyczny¹⁵.
Drgawki (rzadko, głównie po zastosowaniu większych dawek lub w okresie pooperacyjnym)¹².
Migotanie komór, zatrzymanie akcji serca (bardzo rzadko, głównie u osób z chorobami serca lub otrzymujących inne leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy)¹⁵.
Obrzęk płuc (bardzo rzadko, zwykle po podaniu dożylnym, w okresie pooperacyjnym)⁶⁵.
Rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko – reakcja skórna, która zwykle ustępuje po odstawieniu leku)⁷.
Encefalopatia wątrobowa (występuje głównie w lekach złożonych z buprenorfiną, o nieznanej częstości)²⁴.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde podejrzewane działanie niepożądane po zastosowaniu naloksonu należy zgłaszać odpowiednim instytucjom, takim jak Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub producentowi leku. Dzięki temu możliwe jest ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania tej substancji i szybkie reagowanie na nowe zagrożenia⁸⁹¹⁰¹¹.

Uwaga: W przypadku leków złożonych, zawierających nalokson i buprenorfinę, profil działań niepożądanych może być szerszy niż przy stosowaniu samego naloksonu. Obejmuje on zarówno objawy typowe dla naloksonu, jak i te wynikające z działania buprenorfiny, w tym reakcje miejscowe w jamie ustnej, zaburzenia wątroby oraz zespoły odstawienne. Należy zwracać uwagę na nietypowe objawy, zwłaszcza przy niewłaściwym podaniu leku (np. dożylnym zamiast podjęzykowym), co może prowadzić do dodatkowych powikłań, takich jak zakażenia czy reakcje miejscowe⁴.

Tabela podsumowująca działania niepożądane naloksonu

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko/Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Układ nerwowy	Ból głowy	Zawroty głowy	Drżenie	Drgawki, encefalopatia wątrobowa	Omdlenie
Układ sercowo-naczyniowy		Tachykardia, niedociśnienie, nadciśnienie	Zaburzenia rytmu serca, bradykardia	Migotanie komór, zatrzymanie akcji serca
Układ oddechowy			Hiperwentylacja	Obrzęk płuc	Skurcz oskrzeli, depresja oddechowa
Układ żołądkowo-jelitowy	Nudności, zaparcia (leki złożone)	Wymioty	Biegunka, suchość w ustach	Owrzodzenie jamy ustnej, przebarwienia języka	Próchnica zębów
Skóra i tkanka podskórna	Zwiększona potliwość	Świąd, wysypka	Trądzik, łysienie	Rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy
Układ immunologiczny			Nadwrażliwość	Pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny
Ogólne i w miejscu podania	Zespół odstawienia (u osób uzależnionych od opioidów)	Ból pooperacyjny, dreszcze, gorączka	Podrażnienie ściany naczynia, miejscowy stan zapalny		Noworodkowy zespół abstynencyjny

¹⁶⁷²³⁵⁴

Nalokson – bezpieczeństwo stosowania w praktyce

Nalokson to lek ratujący życie w przypadku przedawkowania opioidów, a jego działania niepożądane są zazwyczaj przewidywalne i możliwe do opanowania. Najczęściej obserwuje się łagodne objawy, takie jak nudności, zawroty głowy czy ból głowy. W przypadku leków złożonych z buprenorfiną lista możliwych skutków ubocznych jest szersza i obejmuje zarówno objawy odstawienia, jak i zaburzenia wątroby czy reakcje miejscowe w jamie ustnej. Cięższe reakcje, takie jak drgawki, zaburzenia rytmu serca czy wstrząs anafilaktyczny, występują bardzo rzadko. Pamiętaj, że wystąpienie działań niepożądanych należy zawsze zgłosić odpowiednim instytucjom, aby zapewnić maksymalne bezpieczeństwo wszystkim pacjentom korzystającym z naloksonu⁸¹⁰.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane naloksonu?

Najczęściej występują nudności, ból głowy, zawroty głowy oraz objawy zespołu odstawienia u osób uzależnionych od opioidów¹².

Czy nalokson może powodować poważne skutki uboczne?

Poważne działania niepożądane, takie jak drgawki, zaburzenia rytmu serca, wstrząs anafilaktyczny czy obrzęk płuc, występują bardzo rzadko¹³.

Czy działania niepożądane naloksonu zależą od formy leku?

Tak, rodzaj i częstość działań niepożądanych mogą się różnić w zależności od drogi podania (np. wstrzyknięcie, aerozol do nosa, tabletka podjęzykowa) i obecności innych substancji czynnych w leku¹⁴.

Co zrobić, gdy wystąpią objawy zespołu odstawienia po naloksonie?

Objawy zespołu odstawienia są przewidywalne i zwykle przemijają, ale w razie silnych dolegliwości należy skonsultować się z personelem medycznym².

Gdzie zgłosić działania niepożądane po naloksonie?

Działania niepożądane należy zgłaszać do URPL lub producenta leku, co pomaga w monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania⁵⁶.

Objawy zespołu odstawienia po naloksonie

U osób uzależnionych od opioidów nalokson może wywołać gwałtowny zespół odstawienia.
Objawy to: niepokój, drażliwość, nudności, wymioty, bóle brzucha, skurcze mięśni, pocenie się, gorączka, ziewanie, wzrost ciśnienia krwi i tętna.
Zmiany zachowania mogą obejmować nerwowość, agresję i pobudzenie.
Objawy te są przewidywalne i związane z mechanizmem działania naloksonu¹.

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od postaci leku

Działania niepożądane naloksonu mogą się różnić w zależności od drogi podania i obecności innych substancji czynnych:

W przypadku wstrzyknięć częstsze są zaburzenia sercowo-naczyniowe i oddechowe.
Po podaniu donosowym przeważają nudności i objawy zespołu odstawienia.
Leki złożone z buprenorfiną mogą wywołać dodatkowo zaburzenia jamy ustnej, wątroby i objawy związane z buprenorfiną.

Kiedy zgłaszać działania niepożądane

Wszelkie nietypowe objawy po zastosowaniu naloksonu należy zgłaszać do URPL lub producenta leku.
Zgłaszanie działań niepożądanych pomaga w poprawie bezpieczeństwa stosowania leków.
W przypadku ciężkich reakcji alergicznych (np. obrzęk twarzy, trudności w oddychaniu, pokrzywka) należy niezwłocznie szukać pomocy medycznej.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Nalokson to substancja ratująca życie w przypadku przedawkowania opioidów. Stosuje się go w różnych postaciach, zarówno jako lek podawany przez personel medyczny, jak i w formie dostępnej do użycia przez osoby postronne. Dawkowanie naloksonu zależy od drogi podania, wieku pacjenta oraz sytuacji klinicznej. Poznaj szczegółowe schematy dawkowania naloksonu – zarówno w postaci samodzielnej, jak i w połączeniu z innymi substancjami, takimi jak buprenorfina.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Nalokson to substancja czynna stosowana głównie jako odtrutka w przypadku przedawkowania opioidów, takich jak morfina czy heroina. Jego mechanizm działania polega na szybkim i skutecznym blokowaniu działania tych substancji na organizm, szczególnie w sytuacjach zagrażających życiu, jak zatrzymanie oddechu. Nalokson dostępny jest w różnych postaciach, między innymi w postaci iniekcji i aerozolu do nosa, a także w połączeniu z innymi lekami, na przykład w leczeniu uzależnienia od opioidów.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Nalokson, naltrekson i naloksegol należą do grupy leków oddziałujących na receptory opioidowe, jednak każdy z nich ma nieco inne zastosowanie i właściwości. Wszystkie są wykorzystywane w leczeniu problemów związanych z opioidami, ale różnią się m.in. wskazaniami, sposobem podania i profilem bezpieczeństwa. Dowiedz się, czym różnią się te substancje, kiedy są stosowane oraz jakie mają znaczenie w różnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Nalokson to substancja czynna, która ratuje życie w przypadku przedawkowania opioidów, odwracając ich działanie na układ oddechowy. Może być podawany w różnych formach – jako wstrzyknięcie, aerozol do nosa lub w połączeniu z innymi lekami. Warto wiedzieć, jakie środki ostrożności obowiązują podczas jego stosowania, szczególnie u osób w określonych grupach ryzyka, kobiet w ciąży czy u pacjentów z chorobami wątroby i nerek.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Nalokson to substancja ratująca życie w przypadku zatrucia opioidami i częsty składnik leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od opioidów. Choć jest bardzo skuteczny, jego użycie nie zawsze jest możliwe – istnieją sytuacje, w których nalokson jest przeciwwskazany lub wymaga szczególnej ostrożności. Sprawdź, kiedy nie wolno stosować naloksonu, a kiedy jego podanie powinno być dokładnie przemyślane przez lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania naloksonu u dzieci zależy od postaci leku, drogi podania oraz wieku pacjenta. Nalokson bywa stosowany w nagłych przypadkach zatruć opioidami, również u najmłodszych, jednak nie każda forma i dawka leku jest odpowiednia dla dzieci w każdym wieku. Szczególnej ostrożności wymagają zarówno noworodki, jak i młodzież. Sprawdź, kiedy i jak nalokson może być stosowany u dzieci oraz jakie środki ostrożności są zalecane.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Nalokson to substancja, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu zatruć opioidami i terapii uzależnień. W zależności od postaci leku oraz obecności innych substancji czynnych, wpływ naloksonu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być różny. Poznaj, jak działanie naloksonu może wpłynąć na Twoje bezpieczeństwo w codziennych czynnościach wymagających koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie naloksonu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności. Nalokson jest ważnym lekiem ratującym życie w przypadku zatruć opioidami, jednak decyzja o jego podaniu kobietom w ciąży lub karmiącym piersią powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem potencjalnych korzyści i ryzyka zarówno dla matki, jak i dziecka. Poznaj, co mówią na ten temat dane z Charakterystyki Produktu Leczniczego.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Nalokson to substancja, która ratuje życie w przypadku przedawkowania opioidów, szybko przywracając prawidłowe oddychanie. Stosowany jest zarówno przez służby ratunkowe, jak i osoby przeszkolone, a także znajduje zastosowanie w terapii uzależnienia od opioidów w połączeniu z innymi lekami. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania naloksonu u dorosłych, młodzieży i dzieci, a także różnice wynikające z postaci leku i drogi podania.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Nalokson to substancja znana przede wszystkim jako skuteczna odtrutka w przypadku zatrucia opioidami. Przedawkowanie naloksonu występuje niezwykle rzadko, a jego bezpieczeństwo jest wysokie, jednak w określonych sytuacjach, zwłaszcza przy stosowaniu leków złożonych lub podaniu większych dawek, mogą pojawić się pewne objawy. Poznaj, jak rozpoznać i co zrobić w razie przedawkowania naloksonu oraz czym różni się ono od przedawkowania leków złożonych zawierających nalokson i buprenorfinę.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NALOXONUM HYDROCHLORICUM WZF, 400 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 400 mikrogramów naloksonu chlorowodorku (Naloxoni hydrochloridum) w postaci naloksonu chlorowodorku dwuwodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każdy ml roztworu zawiera 3,36 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zatrucie opioidami. Wyprowadzanie ze znieczulenia wywołanego opioidami (po przeprowadzeniu znieczulenia ogólnego z użyciem narkotycznych leków przeciwbólowych). Znoszenie depresji ośrodka oddechowego noworodków, spowodowanej podaniem rodzącej narkotycznych leków przeciwbólowych podczas porodu. Różnicowe rozpoznawanie zatrucia opioidami.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Naloxonum hydrochloricum WZF można podawać dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Dawka naloksonu i droga podania zależą od stanu pacjenta, rodzaju oraz ilości podanego opioidu. Zatrucie opioidami Dorośli: Zazwyczaj podaje się dożylnie początkową dawkę jednorazową 400 do 2000 mikrogramów. W razie potrzeby dawkę dożylną można powtarzać co 2-3 minuty, aż do powrotu świadomości i równego, miarowego oddechu. Jeśli po podaniu 10 mg nie nastąpiła choćby chwilowa poprawa czynności oddechowej i powrót świadomości, przyczyną wystąpienia tych objawów prawdopodobnie nie jest przedawkowanie opioidów. Produkt można podawać również domięśniowo lub podskórnie. W stanach zagrożenia życia lek należy podawać dożylnie. Dzieci: Zwykle początkowa jednorazowa dawka dożylna 10 mikrogramów na kg mc. W razie potrzeby można podać dodatkową dawkę 100 mikrogramów na kg mc.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie
Jeśli nie można podać naloksonu dożylnie, lek stosować domięśniowo lub podskórnie w dawkach podzielonych. Wyprowadzanie ze znieczulenia wywołanego opioidami Dorośli: Zwykle dożylnie 100 mikrogramów do 200 mikrogramów, tj. 1,5-3 mikrogramów na kg mc. W niektórych przypadkach, zwłaszcza gdy zastosowano lek opioidowy o długim czasie działania, może być konieczne podanie domięśniowo dodatkowej dawki naloksonu w ciągu 1-2 godzin. Lek można również podać we wlewie dożylnym. Dzieci: Dożylnie 10 mikrogramów na kg mc. W razie potrzeby można podać dodatkową dawkę 100 mikrogramów na kg mc. Jeśli nie można podać naloksonu dożylnie, lek stosować domięśniowo lub podskórnie w dawkach podzielonych. Lek można również podać we wlewie dożylnym. Znoszenie depresji ośrodka oddechowego noworodków, spowodowanej podaniem rodzącej opioidowych leków przeciwbólowych podczas porodu Noworodki: W przypadku bezdechu należy przed podaniem leku upewnić się, że zachowana została drożność układu oddechowego.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie
Dożylnie, domięśniowo lub podskórnie 10 mikrogramów na kg mc. W razie potrzeby dawkę można powtórzyć po 2-3 minutach. Możliwe jest również podanie domięśniowe jednorazowej dawki naloksonu 200 mikrogramów (tj. około 60 mikrogramów na kg mc.). Różnicowe rozpoznawanie zatrucia opioidami Podanie dożylne dawki 0,5 mikrogramów na kg mc. umożliwia stwierdzenie, czy zahamowanie oddychania lub utrudnienie oddawania lub zatrzymanie moczu nie są spowodowane przez opioid. Następnie dawkę naloksonu można stopniowo zwiększać, unikając zbyt dużych dawek. Duże dawki usuwają wszelkie działanie opioidu, z działaniem przeciwbólowym włącznie, a także powodują pobudzenie układu współczulnego i układu krążenia. Sposób rozcieńczania produktu w przypadku podawania we wlewie dożylnym – patrz punkt 6.6.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentom, którzy otrzymali duże dawki opioidów lub osobom uzależnionym od opioidów należy podawać nalokson z dużą ostrożnością. Nagłe odwrócenie działania opioidów u tych pacjentów może spowodować wystąpienie ostrego zespołu odstawiennego. Opisywano nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, obrzęk płuc i zatrzymanie czynności serca, które może prowadzić do zgonu. Odnosi się to również do noworodków takich pacjentek. Objawy przedmiotowe i podmiotowe z odstawienia opioidów u osób fizycznie uzależnionych, mogą obejmować takie objawy (ale nie ograniczają się tylko do nich), jak nudności, wymioty, biegunka, osłabienie, tachykardia, podwyższenie ciśnienia tętniczego, gorączka, wyciek wydzieliny z nosa, kichanie, piloerekcja, pocenie się, ziewanie, nerwowość, niepokój, drażliwość, drżenie, kurczowe bóle brzucha, bóle w różnych częściach ciała.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
U noworodków odstawienie opioidów może ponadto wywołać drgawki, nadmierny płacz, nasilenie odruchów. Pacjenci w zadowalający sposób reagujący na leczenie naloksonem muszą być nadal ściśle monitorowani. Czas działania naloksonu jest krótszy od czasu działania opioidów, istnieje więc ryzyko nawrotu zahamowania oddychania i konieczność kilkugodzinnej obserwacji pacjenta. Może być konieczne podanie dodatkowych dawek produktu. Nalokson nie jest skuteczny w leczeniu depresji oddechowej wywołanej lekami nieopioidowymi. Odwrócenie depresji oddechowej wywołanej podaniem buprenorfiny może być niecałkowite. Jeżeli odpowiedź na podanie produktu jest niepełna, należy zastosować wentylację mechaniczną. Po zastosowaniu opioidów podczas operacji, należy unikać stosowania nadmiernych dawek naloksonu chlorowodorku, ponieważ może to spowodować wystąpienie niepokoju, zwiększenie ciśnienia tętniczego i istotne klinicznie odwrócenie analgezji.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nagłe odwrócenie działania opioidów może wywołać nudności, wymioty, pocenie się lub tachykardię. Zgłaszano wywoływane przez naloksonu chlorowodorek przypadki niedociśnienia tętniczego, nadciśnienia tętniczego, częstoskurczu komorowego i migotania komór, obrzęku płuc i zatrzymania czynności serca. Te działania niepożądane obserwowano w okresie pooperacyjnym najczęściej u pacjentów z chorobami układu krążenia lub stosujących leki wywierające podobne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. Mimo że nie potwierdzono jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania naloksonu w postaci roztworu do wstrzykiwań u pacjentów z chorobami serca lub przyjmujących względnie kardiotoksyczne leki, powodujące częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zatrzymanie akcji serca (np. kokaina, metamfetamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, antagoniści wapnia, leki beta-adrenolityczne, digoksyna). Patrz punkt 4.8.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania naloksonu należy zapewnić możliwość tlenoterapii i leczenia resuscytacyjnego oraz dostęp do wyposażenia, umożliwiającego prowadzenie resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Zaburzenia czynności nerek/niewydolność nerek: Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek/niewydolnością nerek, dlatego podczas podawania produktu takim pacjentom zaleca się zachowanie ostrożności i ich obserwację. Choroby wątroby: Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność naloksonu u pacjentów z chorobami wątroby. W jednym małym badaniu, stwierdzono że po podaniu naloksonu pacjentom z marskością wątroby, jego stężenie w surowicy było sześć razy większe niż u osób bez choroby wątroby. Ponadto stwierdzono, że nalokson u pacjentów z marskością wątroby wywierał działanie diuretyczne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania naloksonu osobom z chorobami wątroby.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera 3,36 mg sodu na ampułkę 1 ml, co odpowiada 0,17% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 84 mg sodu na maksymalną dobową dawkę 10 mg naloksonu (25 ml) co odpowiada 4,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany roztworem NaCl 0,9% lub roztworem glukozy 5% – patrz punkt 6.6. Podczas obliczania całkowitej zawartości sodu w przygotowanym, rozcieńczonym roztworze, należy brać pod uwagę zawartość sodu pochodzącego z roztworu rozcieńczającego. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze rozcieńczającym, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zastosowanego jako roztwór rozcieńczający.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie naloksonu chlorowodorku wynika z interakcji z opioidami i agonistami opioidów. Podczas podawania osobom uzależnionym od opioidów, u niektórych osób podawanie naloksonu chlorowodorku może spowodować wystąpienie objawów zespołu odstawiennego. Odnotowywano nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, obrzęk płuc i zatrzymanie akcji serca. Nie wykazano interakcji z barbituranami i lekami uspokajającymi podczas stosowania standardowej dawki naloksonu chlorowodorku. Dane na temat interakcji z alkoholem nie są jednoznaczne. U pacjentów z zatruciem kilkoma substancjami (opioidy i leki uspokajające lub alkohol), w zależności od przyczyny zatrucia, istnieje możliwość wystąpienia wolniejszego działania naloksonu chlorowodorku. Podczas podawania naloksonu chlorowodorku pacjentom, którzy otrzymali buprenorfinę jako środek przeciwbólowy, całkowite działanie przeciwbólowe może być przywrócone.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Interakcje
Uważa się, że wynika to z faktu, że krzywa zależności dawka-efekt dla buprenorfiny przyjmuje kształt łuku, ze zmniejszeniem działania przeciwbólowego w przypadku dużych dawek. Jednak odwrócenie depresji oddechowej spowodowanej buprenorfiną jest ograniczone. Odnotowano ciężkie nadciśnienie tętnicze podczas podawania naloksonu chlorowodorku w przypadku śpiączki wywołanej przedawkowaniem klonidyny.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania naloksonu chlorowodorku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Nie należy stosować naloksonu chlorowodorku w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Naloksonu chlorowodorek może wywołać objawy z odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy nalokson przenika do mleka kobiecego i nie ustalono jaki wpływ wywiera nalokson na dzieci karmione piersią. Należy unikać karmienia piersią przez 24 godziny po zastosowaniu naloksonu.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów, którzy otrzymali naloksonu chlorowodorek w celu odwrócenia działania opioidów należy ostrzec, aby unikali prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn oraz wykonywania innych czynności wymagających wysiłku fizycznego lub psychicznego, przez co najmniej 24 godzin, ponieważ działanie opioidów może powrócić.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (pokrzywka, zapalenie błony śluzowej nosa, obrzęk Quinckego), wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często: drżenie, pocenie się. Rzadko: drgawki, napięcie mięśniowe. Drgawki występują rzadko po podaniu naloksonu chlorowodorku; jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Stosowanie dawek większych niż zalecane w okresie pooperacyjnym może prowadzić do wystąpienia napięcia mięśniowego. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, bradykardia. Bardzo rzadko: migotanie komór, zatrzymanie czynności serca.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze. Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz komorowy i migotanie komór) występowały w okresie pooperacyjnym po zastosowaniu naloksonu chlorowodorku. Działania niepożądane sercowo-naczyniowe występowały częściej u pacjentów w okresie pooperacyjnym z istniejącymi wcześniej chorobami układu krążenia lub pacjentów otrzymujących inne leki, które powodują podobne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: obrzęk płuc. Obrzęk płuc występowały w przypadku stosowania naloksonu chlorowodorku okresie pooperacyjnym. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności. Często: wymioty. Niezbyt często: biegunka, suchość w ustach. Nudności i wymioty były zgłaszane u pacjentów po operacji, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane
Związek przyczynowo-skutkowy jednak nie został ustalony, a objawy mogą być oznakami nagłego znoszenia wpływu opioidów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy. Odnotowano jeden przypadek rumienia wielopostaciowego, który ustąpił niezwłocznie po przerwaniu podawania naloksonu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: ból pooperacyjny. Niezbyt często: hiperwentylacja, podrażnienie ściany naczynia (po podaniu dożylnym); miejscowe podrażnienie i stan zapalny (po podaniu domięśniowym). Stosowanie dawek większych niż zalecane w okresie pooperacyjnym może doprowadzić do powrotu bólu. Nagłe odwrócenie działania opioidów może wywoływać hiperwentylację. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Biorąc pod uwagę wskazania oraz szeroki indeks terapeutyczny nie oczekuje się wystąpienia przedawkowania. Po podaniu jednorazowej dawki 10 mg naloksonu chlorowodorku dożylnie nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ani zmian w wynikach laboratoryjnych. Stosowanie większych dawek niż zalecane w okresie pooperacyjnym może prowadzić do powrotu bólu i napięcia mięśniowego.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie inne środki stosowane w lecznictwie, antidota. kod ATC: V03AB15 Naloksonu chlorowodorek, półsyntetyczna pochodna morfiny (N-allilo-nor-oksymorfon), jest specyficznym antagonistą, który kompetycyjnie działa na receptory opioidowe. Wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, a tym samym wypiera zarówno agonistów opioidowych i jak częściowych antagonistów, takich jak np. pentazocyna, ale również nalorfina. Naloksonu chlorowodorek nie przeciwdziała ośrodkowej depresji spowodowanej lekami nasennymi lub innych nie-opioidami nie posiadającymi działania „agonistycznego” lub podobnych do morfiny właściwości charakterystycznych dla innych antagonistów opioidowych. Nawet duże dawki leku (10-krotna dawka zwykle stosowana w lecznictwie) wywołują niewielkie działanie przeciwbólowe, tylko lekką senność i nie powodują depresji oddechowej, działania psychomimetycznego, zmian w układzie krążenia lub zwężenia źrenic.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przy braku opioidów i innych antagonistów opioidowych, nie wykazuje w zasadzie żadnej aktywności farmakologicznej. Ze względu na to, że naloksonu chlorowodorek – w przeciwieństwie do nalorfiny nie nasila depresji oddechowej wywołanej przez inne substancje – może być używany do różnicowego rozpoznawania zatrucia opioidami. Nie wykazano, aby na naloksonu chlorowodorek wytwarzała się tolerancja lub powodował on uzależnienie fizyczne i psychiczne. W przypadku uzależnienia od opioidów, podawanie naloksonu może nasilić objawy uzależnienia fizycznego. Po podaniu dożylnym, działanie farmakologiczne naloksonu zwykle występuje w ciągu dwóch minut. Czas trwania działania antagonistycznego zależy od dawki, ale na ogół mieści się w zakresie od 1 do 4 godzin. Konieczność powtarzania dawek zależy od ilości, rodzaju i sposobu podawania opioidów, których działanie ma być zniesione.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Naloksonu chlorowodorek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale podlega w znacznym stopniu metabolizmu pierwszego przejścia i jest szybko inaktywowany po podaniu doustnym. Pomimo że lek jest skuteczny po podaniu doustnym, jednak w celu całkowitego zniesienia działania opioidów konieczne jest podanie doustne dawek znacznie większych niż podawane pozajelitowo. Dlatego naloksonu chlorowodorek jest podawany pozajelitowo. Dystrybucja Po podaniu pozajelitowym, naloksonu chlorowodorek ulega szybkiej dystrybucji do tkanek i płynów, zwłaszcza do mózgu, ponieważ charakteryzuje się on dużą lipofilnością. U dorosłych objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ocenia się na około 2 l/kg mc. Wiązanie z białkami jest w zakresie od 32 do 45%. Naloksonu chlorowodorek łatwo przenika przez łożysko, nie wiadomo jednak, czy przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Naloksonu chlorowodorek jest szybko metabolizowany w wątrobie, głównie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z moczem. Eliminacja Naloksonu chlorowodorek ma krótki okres półtrwania w osoczu i wynosi około 1-1,5 godzin po podaniu pozajelitowym. Osoczowy okres półtrwania dla noworodków wynosi około 3 godziny. Całkowity klirens wynosi 22 ml/min/kg mc.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi – na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających rakotwórcze działanie naloksonu. W badaniach działania mutagennego uzyskano słabo dodatnie wyniki w teście mutagenności Amesa oraz w teście aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich in vitro oraz ujemne wyniki w teście mutagenności HGPRT in vitro na komórkach V79 chomika chińskiego i teście aberracji chromosomalnych szpiku kostnego szczura in vivo. Zależne od dawki zmiany szybkości poporodowego rozwoju neurobehawioralnego oraz nieprawidłowe wyniki badań mózgu, odnotowano u szczurów po ekspozycji in utero. Ponadto u szczurów odnotowano zwiększenie śmiertelności noworodków i zmniejszenie masy ciała po ekspozycji w późnym okresie ciąży.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Naloxonum hydrochloricum WZF nie należy podawać w jednym wlewie kroplowym z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki ze szkła bezbarwnego w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 1 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt podaje się dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, lub we wlewie dożylnym po uprzednim rozcieńczeniu. W przypadku wykonania wlewu dożylnego, roztwór należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 0,9% lub roztworem glukozy 5%, w następujący sposób: 2000 mikrogramów (5 ml roztworu zawierającego 400 mikrogramów/ml naloksonu) w 500 ml rozcieńczalnika.
CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
Uzyskany po rozcieńczeniu roztwór zawiera 4 mikrogramy naloksonu w 1 ml. Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia. Aby otworzyć ampułkę, należy trzymać ją pionowo w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Rysunki Rysunek 1. Rysunek 2. Rysunek 3.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 2 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,5 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 42 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 8 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 168 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 16 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 4 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 156,64 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 6,5 mm z wytłoczonym napisem „N2” po jednej stronie. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 11 mm z wytłoczonym napisem „N8” po jednej stronie. Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 10,5 mm z wytłoczonym napisem „N16” po jednej stronie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych, w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Celem dodania naloksonu jest zniechęcenie do używania produktu leczniczego dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Suboxone jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat, którzy wyrazili zgodę na leczenie uzależnienia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności/uzależnienia od opioidów. Środki ostrożności wymagane przed wprowadzeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. opioid długo lub krótko działający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu lub buprenorfiny należy rozpoczynać wyłącznie w obecności obiektywnych, wyraźnych objawów zespołu abstynencyjnego (potwierdzonych np. wynikiem oceny w skali klinicznej objawów związanych z odstawieniem opioidów [ang. Clinical Opioid Withdrawal Scale , COWS] wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy abstynencyjne).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
o – U pacjentów uzależnionych od heroiny lub krótko działających opioidów pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu trzeba przyjąć po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu przez pacjenta opioidów. o – U pacjentów przyjmujących metadon przed rozpoczęciem leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg/dobę. Rozpoczynając stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu przez pacjenta metadonu. Buprenorfina może wywołać objawy abstynencyjne u pacjentów uzależnionych od metadonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 4 mg/1 mg i można ją powtórzyć do maksymalnej dawki 12 mg/3 mg w pierwszym dniu leczenia, aby zminimalizować niepożądane objawy abstynencyjne i utrzymać pacjenta przy leczeniu. Na początku leczenia zalecany jest codzienny nadzór nad dawkowaniem, aby upewnić się, że dawka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwala to też na obserwację reakcji pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki, opartej na efekcie klinicznym. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu wprowadzania leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej przez jej dostosowywanie aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 24 mg buprenorfiny. Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć, podając co drugi dzień dwukrotność indywidualnie dobranej dawki dobowej. Na przykład pacjentowi, u którego ustabilizowano dawkę dobową na poziomie 8 mg/2 mg, można podawać dawkę 16 mg/4 mg co drugi dzień, a między tymi dniami stosować dzień bez dawkowania. U niektórych pacjentów, po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę i piątek).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, a dawka w piątek powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, bez dawkowania w pozostałe dni tygodnia. Jednak dawka podana w ciągu jednego dnia nie powinna przekroczyć 24 mg. Schemat ten może okazać się nieodpowiedni dla pacjentów wymagających dobranej dawki dobowej większej niż 8 mg/dobę. Zmniejszenie dawkowania i zakończenie leczenia Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, jeśli pacjent wyrazi zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do mniejszej dawki podtrzymującej. W niektórych przypadkach, gdy leczenie daje korzystne wyniki, można je przerwać. Dostępność tabletki podjęzykowej w dawkach 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg umożliwia stopniowe zmniejszanie dawki. U pacjentów, którzy mogą wymagać mniejszej dawki buprenorfiny, można stosować tabletki podjęzykowe z buprenorfiną o mocy 0,4 mg.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować po zakończeniu leczenia z powodu ryzyka nawrotu uzależnienia. Zmiana buprenorfiny na skojarzenie buprenorfiny i naloksonu lub odwrotnie W przypadku podania podjęzykowego skojarzenie buprenorfiny i naloksonu oraz buprenorfina mają podobne działanie kliniczne i są zamienne. Zanim jednak zmieni się skojarzenie buprenorfiny i naloksonu na buprenorfinę lub odwrotnie, lekarz przepisujący produkt leczniczy i pacjent powinni wyrazić zgodę na tę zmianę, a pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Zmiana tabletek podjęzykowych na lamelkę podjęzykową lub odwrotnie (w stosownych wypadkach) U pacjentów, u których zmienia się tabletki podjęzykowe Suboxone na lamelkę Suboxone lub odwrotnie, leczenie należy rozpoczynać od tej samej dawki, którą stosowano w przypadku poprzednio podawanego produktu leczniczego. Po zmianie jednego produktu leczniczego na drugi może być jednak wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Z uwagi na możliwie większą względną dostępność biologiczną lamelki Suboxone w porównaniu z tabletkami podjęzykowymi Suboxone pacjentów zmieniających leczenie z tabletek podjęzykowych na lamelkę należy monitorować w celu wykrycia objawów przedawkowania. Takie przypadki zmiany leczenia z lamelki na tabletki podjęzykowe należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu abstynencyjnego i innych objawów otrzymywania niewystarczającej dawki. W badaniach klinicznych nie uzyskano spójnych wyników oceny podobieństwa farmakokinetyki lamelki Suboxone względem tabletek podjęzykowych Suboxone o odpowiedniej mocy, a także względem skojarzeń (patrz punkt 5.2). W przypadku zmiany lamelki Suboxone na tabletki podjęzykowe Suboxone lub odwrotnie pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Nie zaleca się kojarzenia różnych postaci ani naprzemiennego stosowania lamelek i tabletek podjęzykowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może być zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i staranne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Lekarze muszą ostrzec pacjentów, że podanie podjęzykowe jest jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podawania tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i pozostawić aż do całkowitego rozpuszczenia. Pacjenci nie powinni przełykać ani spożywać jedzenia ani picia, dopóki tabletka się całkowicie nie rozpuści . W celu uzyskania pożądanej dawki można łączyć kilka tabletek produktu leczniczego Suboxone o różnej mocy, które można przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach; drugą porcję należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu pierwszej porcji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów opioidowych (naltrekson, nalmefen) w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanie niezgodne z przeznaczeniem Buprenorfina może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem obejmują między innymi przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych lub miejscowych i ogólnoustrojowych zakażeń wirusowych, zahamowanie czynności oddechowej i uszkodzenie wątroby. Niewłaściwe stosowanie buprenorfiny przez osoby inne niż pacjent, któremu ją przepisano, stwarza ryzyko wystąpienia uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli produkt leczniczy jest dystrybuowany w celu nielegalnego użycia bezpośrednio przez pacjenta lub jeżeli nie jest odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nieoptymalne leczenie z zastosowaniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może powodować niewłaściwe realizowanie zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego przez pacjenta, prowadząc do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent otrzymujący niewystarczającą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może reagować na niekontrolowane objawy zespołu abstynencyjnego, przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub innego rodzaju substancje o działaniu uspokajającym bądź nasennym, takie jak benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i stosowania niezgodnego z przeznaczeniem należy podejmować odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu i wydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia, a także przyjmowanie pacjentów na wizyty kontrolne połączone z monitorowaniem klinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Suboxone ma na celu zniechęcenie do niewłaściwego stosowania i nadużywania buprenorfiny. Przewiduje się, że niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu leczniczego Suboxone jest mniej prawdopodobne niż samej buprenorfiny, gdyż nalokson zawarty w tym produkcie leczniczym może prowadzić do wystąpienia objawów abstynencyjnych u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów receptorów opioidowych. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności oddechowej Odnotowano szereg przypadków zgonu z powodu zahamowania czynności oddechowej, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) lub gdy stosowano ją niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonu związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inne opioidy. Jeśli buprenorfina jest podawana nieuzależnionym od opioidów osobom o niskiej tolerancji na działanie opioidów, może dojść do potencjalnie śmiertelnego w skutkach zahamowania czynności oddechowej. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, niedotlenieniem, hiperkapnią, wcześniejszym zahamowaniem czynności oddechowej lub kifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa mogącym prowadzić do duszności]).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne w skutkach zahamowanie czynności oddechowej u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo spożyją ten produkt. Należy ostrzec pacjentów, by przechowywali blister w bezpiecznym miejscu niedostępnym dla dzieci i innych domowników, nigdy nie otwierali go z wyprzedzeniem i nie przyjmowali tego produktu leczniczego w obecności dzieci. W razie przypadkowego spożycie lub podejrzewania spożycia należy natychmiast skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować senność, zwłaszcza gdy jest przyjmowane razem z alkoholem lub lekami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne; patrz punkty 4.5 i 4.7).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są dostępne alternatywne opcje leczenia. Jeśli podejmie się decyzję o jednoczesnym przepisaniu skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Suboxone i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego µ (mi) i jej przewlekłe podawanie prowadzi do uzależnienia typu opioidowego. Badania na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, ale słabsze niż pełny agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu abstynencyjnego. Zapalenie wątroby i zaburzenia czynności wątroby U osób uzależnionych od opioidów odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, martwicy wątroby, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innego, potencjalnie hepatotoksycznego produktu leczniczego) i dalsze stosowanie narkotyków dożylnych. Te podstawowe czynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz w czasie leczenia. W razie podejrzewania zaburzenia czynności wątroby konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od wyników można ostrożnie zaprzestać podawania produktu leczniczego, aby zapobiec objawom abstynencyjnym i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. Jeżeli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować czynność wątroby. Występowanie opioidowego zespołu abstynencyjnego Rozpoczynając leczenie skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu, lekarz musi pamiętać o częściowym agonizmie buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów abstynencyjnych u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podawana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu bądź wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu. Z uwagi na odnotowane objawy zespołu abstynencyjnego w okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu abstynencyjnego są wyraźne (patrz punkt 4.2). Objawy abstynencyjne mogą też być związane z nieoptymalnym dawkowaniem. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zarówno buprenorfina, jak i nalokson są intensywnie metabolizowane w wątrobie i wykryto wyższe stężenia w osoczu obu związków u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego, toksyczności lub przedawkowania spowodowanego zwiększeniem stężenia naloksonu i (lub) buprenorfiny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podawanej dawki jest usuwane drogą nerkową. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W przypadku pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, gdyż skuteczna może się u nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów ambulatoryjnych opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Podawanie opioidów może być przyczyną podwyższenia ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych, należy zatem zachować ostrożność, podając opioidy pacjentom z urazami głowy, uszkodzeniami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone lub gdy w wywiadzie stwierdzono występowanie napadów drgawkowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawy choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta lub zaciemniać rozpoznanie albo przebieg kliniczny współwystępującej choroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych i u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowane ostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom w podeszłym wieku i osłabionym. Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (ang.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
monoamine oxidase , MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia buprenorfiny i naloksonu nie należy przyjmować razem z następującymi środkami: • Napoje alkoholowe lub produkty lecznicze zawierające alkohol, ponieważ alkohol zwiększa uspokajające działanie buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Produkt leczniczy Suboxone należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania następujących produktów leczniczych: • Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje
Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne. Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suboxone z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4). • Inne środki tłumiące czynność ośrodkowego układu nerwowego, inne pochodne opioidowe (np. metadon, leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), niektóre leki przeciwdepresyjne, działające uspokajająco leki z grupy antagonistów receptora H1, barbiturany, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i podobne: skojarzenia te nasilają zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje
Obniżony stopień uwagi może powodować, że prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn będzie niebezpieczne. • Dodatkowo może być utrudnione uzyskanie odpowiedniej analgezji podczas podawania pełnego agonisty receptorów opioidowych pacjentom otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu. Dlatego w przypadku stosowania pełnego agonisty istnieje możliwość przedawkowania, zwłaszcza przy próbach zahamowania działania częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu zmniejsza się. • Serotoninergiczne produkty lecznicze, takie jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4) • Naltrekson i nalmefen są antagonistami receptorów opioidowych, które mogą blokować farmakologiczne działanie buprenorfiny.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego (patrz punkt 4.3). • Inhibitory CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) wykazało zwiększenie wartości parametrów C max i AUC (pole pod krzywą, ang. area under the curve ) buprenorfiny (odpowiednio o ok. 50% i 70%) oraz, w mniejszym stopniu, norbuprenorfiny. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Suboxone muszą być ściśle monitorowani i mogą wymagać zmniejszenia dawki, jeżeli produkt leczniczy jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir bądź azolowymi lekami przeciwgrzybicznymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotykami makrolidowymi).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje
• Induktory CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 i buprenorfiny może doprowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną nieoptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów za pomocą buprenorfiny. Zaleca się, aby otrzymujący skojarzenie buprenorfiny i naloksonu pacjenci, którym podaje się równocześnie induktory (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna), byli dokładnie monitorowani. Może być konieczne stosowne zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4. • Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Stosowana pod koniec ciąży buprenorfina może spowodować zahamowanie czynności oddechowej u noworodków nawet po krótkim okresie podawania. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie zespołu abstynencyjnego u noworodka. (np. hipertonię, drżenie u noworodków, pobudzenie u noworodków, drgawki kloniczne lub inne drgawki). Zespół ten zwykle występuje od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z powodu długiego okresu półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia u noworodków zahamowania czynności oddechowej lub zespołu abstynencyjnego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w czasie ciąży powinien przeanalizować lekarz. Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson przenika do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Suboxone należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wykazały obniżenie płodności u samic przyjmujących duże dawki (ekspozycja ogólnoustrojowa > 2,4 razy ekspozycji u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce 24 mg buprenorfiny, w oparciu o AUC, patrz punkt 5.3).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów uzależnionych od opioidów. Produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy lub zaburzenia procesów myślowych, szczególnie na początku leczenia i w okresie dostosowania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilić wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5) . Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniem maszyn, ponieważ skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem podczas podstawowych badań klinicznych były zaparcia i objawy zazwyczaj związane z odstawieniem narkotyku (tj. bezsenność, ból głowy, nudności, zwiększona potliwość i ból). Niektóre przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższonych wyników badań czynności wątroby były uznawane za ciężkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, zgłaszanych w podstawowych badaniach klinicznych, w których 342 z 472 pacjentów (72,5%) zgłaszało działania niepożądane oraz działania niepożądane zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania możliwych działań niepożądanych przedstawionych poniżej określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Związane z leczeniem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych nad skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Grypa, zakażenie, zapalenie gardła,nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowych, zakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia,limfadenopatia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hiperlipidemia,hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk, depresja,obniżenie libido, nerwowość, zaburzenia myślenia Niezwykłe sny, pobudzenie, apatia, depersonalizacja, uzależnienie od narkotyków, euforia,wrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena, zawroty głowy, hipertonia, parestezja, senność Amnezja, hiperkineza, drgawki, zaburzenia mowy, drżenie Encefalopatia wątrobowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie, zaburzeniałzawienia Zapaleniespojówek, zwężenie źrenicy

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca Dusznica bolesna, bradykardia, zawał mięśnia sercowego,kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie, rozszerzenienaczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Astma, duszność, ziewanie Skurcz oskrzeli, zahamowanie czynności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia Nudności Ból brzucha, biegunka, niestrawność,wzdęcia, wymioty Owrzodzenie jamy ustnej, przebarwienie języka Próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wirusowe zapalenie wątroby,ostre zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica wątroby, zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zwiększona potliwość Świąd, wysypka, pokrzywka Trądzik, łysienie, złuszczające zapalenie skóry,suchość skóry, guzki skórne Obrzęk naczynioruchow y
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni, ból mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowośc i moczu Albuminuria, trudnościz oddawaniem moczu, krwiomocz, kamica nerkowa,zatrzymanie moczu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Brak miesiączki, zaburzenia ejakulacji, krwotok miesiączkowy,krwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół abstynencyjny Astenia,ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, złesamopoczucie, ból,obrzęk obwodowy Hipotermia Noworodkowy zespół abstynencyjny
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszenie masy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania produktu leczniczego drogą dożylną niektóre działania niepożądane są przypisywane raczej faktowi niewłaściwego stosowania niż wywoływania ich przez sam produkt leczniczy. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki łącznej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby i inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc czy zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze znacznym uzależnieniem od narkotyków w początkowej fazie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół abstynencyjny, podobny do zespołu abstynencyjnego związanego z naloksonem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zahamowanie czynności oddechowej wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego jest głównym objawem wymagającym interwencji w przypadku przedawkowania, ponieważ może ono prowadzić do zatrzymania oddechu i śmierci. Objawami przedawkowania mogą być również senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie stanu oddechowego i kardiologicznego pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania czynności oddechowej i standardowe środki intensywnej opieki. Konieczne jest zapewnienie drożności dróg oddechowych i wspomaganej lub kontrolowanej wentylacji. Pacjenta należy przenieść w miejsce, w którym dostępne są pełne możliwości wykonania resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedawkowanie
Zaleca się zastosowanie antagonisty receptorów opioidowych (tzn. naloksonu), pomimo niewielkiego wpływu, jaki może on wywierać podczas odwracania objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące pełnymi agonistami receptorów opioidowych. W przypadku stosowania naloksonu podczas określania długości okresu leczenia i nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, co może być przyczyną nawrotu wcześniej stłumionych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, może być wymagane wielokrotne podanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej powinna być dostosowana do odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w podtrzymującym leczeniu uzależnienia opioidowego jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Nalokson podawany w zwykłych dawkach doustnie lub podjęzykowo pacjentom doświadczającym opioidowych objawów abstynencyjnych wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny, co wynika z jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, w przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, obecność naloksonu w produkcie leczniczym Suboxone wywołuje wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, zniechęcając w ten sposób do dożylnego nadużywania produktu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane o skuteczności i bezpieczeństwie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego, obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, buprenorfiny oraz placebo, po którym następowało 48-tygodniowe badanie bezpieczeństwa stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W badaniu tym 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono do grup otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu w dawce 16 mg na dobę, 16 mg buprenorfiny na dobę lub placebo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku uczestników przydzielonych w drodze randomizacji do jednej z grup aktywnego leczenia w dniu 1. podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. podawano 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. u osób przydzielonych w drodze randomizacji do grupy, która miała otrzymywać skojarzenie buprenorfiny i naloksonu, zmieniano leczenie na tabletkę złożoną. Uczestnicy przychodzili codziennie do przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. Głównym porównaniem w badaniu była ocena skuteczności buprenorfiny oraz skojarzenia buprenorfiny i naloksonu podawanych indywidualnie w stosunku do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu, był statystycznie większy zarówno w przypadku skojarzenia buprenorfiny i naloksonu względem placebo (p < 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p < 0,0001).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie pozorowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych porównującym etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywną kontrolą w postaci pełnego agonisty 162 osoby zostały przydzielone w drodze randomizacji do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu) lub dwie względnie małe dawki aktywnej kontroli, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, podczas fazy wprowadzania leczenia trwającej od 3 do 10 dni, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3.; dawki w grupie aktywnej kontroli dobierano bardziej stopniowo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę liczbę osób kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych wyników badań próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu w celu oznaczenia opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki kontroli w utrzymywaniu osób uzależnionych od heroiny w leczeniu i zmniejszaniu przez nich zużycia opioidów w czasie leczenia. Skuteczność buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki kontroli aktywnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Dlatego podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po 90 minutach od podania podjęzykowego. Stężenie buprenorfiny w osoczu zwiększało się ze wzrostem podjęzykowej dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Zarówno C max , jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to było mniejsze od proporcjonalnego do dawki. Tabela 2. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych buprenorfiny
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr farmakokinetyczny Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg
Cmax (ng/ml) 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-48h∙ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 3. Zmiany parametrów farmakokinetycznych lamelki Suboxone podawanej podjęzykowo lub podpoliczkowo w porównaniu z tabletką podjęzykową Suboxone

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka Parametr farmakok inetyczny Zwiększenie stężenia buprenorfiny Parametr farmakoki netyczny Zwiększenie stężenia naloksonu
Lamelk a podana podjęzy kowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelk a podana podpoli czkowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelka podana podpolic zkowo w porów naniuz lamelką podaną podjęzyk owo Lamelka podana podjęzyk owow porównaniuz tabletką podjęzyk ową Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z tabletką podjęzykow ą Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z lamelką podaną podjęzykow o
1 ×2 mg/0,5 mg Cmax 22% 25% – Cmax – – –
AUC0-last – 19% – AUC0-last – – –
2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 21% 21% Cmax – 17% 21%
AUC0-last – 23% 16% AUC0-last – 22% 24%
1 ×8 mg/2 mg Cmax 28% 34% – Cmax 41% 54% –
AUC0-last 20% 25% – AUC0-last 30% 43% –
1 ×12 mg/3 mg Cmax 37% 47% – Cmax 57% 72% 9%
AUC0-last 21% 29% – AUC0-last 45% 57% –
1 ×8 mg/2 mg plus2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 27% 13% Cmax 17% 38% 19%
AUC0-last – 23% – AUC0-last – 30% 19%

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uwaga 1: Znak „–” oznacza brak zmiany, gdy 90-procentowe przedziały ufności dla parametrów AUC 0-last i C max zawierają się w zakresie od 80% do 125% wartości granicznych. Uwaga 2: Brak danych dotyczących lamelki o mocy 4 mg/1 mg; jej skład jest proporcjonalny do składu lamelki o mocy 2 mg/0,5 mg, a wielkość odpowiada wielkości 2 lamelek o mocy 2 mg/0,5 mg. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres półtrwania w fazie dystrybucji od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Eliminacja Eliminacja buprenorfiny ma charakter dwu- lub trójwykładniczy, a średni okres półtrwania z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana z moczem. Liniowość lub nieliniowość Wartości obu C max i AUC zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to nie było wprost proporcjonalne do dawki. Nalokson Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podjęzykowym skojarzenia buprenorfiny i naloksonu stężenie naloksonu w osoczu jest małe i szybko się zmniejsza. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu było zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykryto, by nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny i zarówno tabletki podjęzykowe z buprenorfiną, jak i lamelka podjęzykowa ze skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu skutkują podobnym stężeniem buprenorfiny w osoczu. Dystrybucja Nalokson wiąże się z białkami w około 45%, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6. Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (ok. 30%) w ogólnym klirensie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Tabela 4 zawiera zestawienie wyników badania klinicznego, w którym ekspozycję na buprenorfinę i nalokson ustalano po podaniu tabletek podjęzykowych skojarzenia buprenorfiny i naloksonu 2,0/0,5 mg u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia.

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu produktu leczniczego Suboxone (zmiana w stosunku do osób zdrowych)
Parametr farmakokinetycz ny Łagodne zaburzenia czynności wątroby(klasa A wg skali Childa- Pugha)(n = 9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa- Pugha)(n = 8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby(klasa C wg skali Childa- Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Podobne do grupy kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Podobne do grupy kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie
AUClast 0,2-krotne zwiększenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie rzecz biorąc, stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy stężenie naloksonu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki jednorazowej (toksyczność ostra) i dawek wielokrotnych (do 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i (lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (proporcja 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i nie działała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojądrowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w proporcji 1:1) wykazały, że działanie embrioletalne występowało u szczurów w przypadku wszystkich dawek powodujących toksyczność dla matek.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza badana dawka odpowiadała 1- krotności ekspozycji w przypadku buprenorfiny i 5-krotności ekspozycji w przypadku naloksonu, po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m 2 pc. U królików nie obserwowano toksyczności rozwojowej przy dawkach toksycznych dla matek. Ponadto ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych i pourodzeniowych dla skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicom w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (być może w wyniku uspokajającego działania buprenorfiny), wysoką śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (odruch prostowania się na powierzchni oraz odruch wzdrygnięcia) u noworodków szczurów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie szczurom skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w diecie w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę. Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja równa w przybliżeniu 2,4-krotności ekspozycji po podaniu buprenorfiny w dawce 24 mg w skojarzeniu buprenorfiny i naloksonu u człowieka, w oparciu o AUC; stężenie naloksonu w osoczu szczurów było poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości skojarzenia buprenorfiny i naloksonu wykonano u szczurów, podając im dawki 7, 30 i 120 mg/kg mc./dobę. Szacowana wielokrotność ekspozycji była od 3 do 75 razy większa, biorąc pod uwagę dobową dawkę podjęzykową dla człowieka, wynoszącą 16 mg w przeliczeniu na mg/m 2 pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Mannitol Skrobia kukurydziana Powidon K30 Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian Magnezu stearynian Acesulfam potasowy Naturalny aromat cytrynowy i limonkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. 28 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 2 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,5 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 42 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 8 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 168 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 16 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 4 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 156,64 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 6,5 mm z wytłoczonym napisem „N2” po jednej stronie. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 11 mm z wytłoczonym napisem „N8” po jednej stronie. Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 10,5 mm z wytłoczonym napisem „N16” po jednej stronie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych, w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Celem dodania naloksonu jest zniechęcenie do używania produktu leczniczego dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Suboxone jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat, którzy wyrazili zgodę na leczenie uzależnienia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności/uzależnienia od opioidów. Środki ostrożności wymagane przed wprowadzeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. opioid długo lub krótko działający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu lub buprenorfiny należy rozpoczynać wyłącznie w obecności obiektywnych, wyraźnych objawów zespołu abstynencyjnego (potwierdzonych np. wynikiem oceny w skali klinicznej objawów związanych z odstawieniem opioidów [ang. Clinical Opioid Withdrawal Scale , COWS] wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy abstynencyjne).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
o – U pacjentów uzależnionych od heroiny lub krótko działających opioidów pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu trzeba przyjąć po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu przez pacjenta opioidów. o – U pacjentów przyjmujących metadon przed rozpoczęciem leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg/dobę. Rozpoczynając stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu przez pacjenta metadonu. Buprenorfina może wywołać objawy abstynencyjne u pacjentów uzależnionych od metadonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 4 mg/1 mg i można ją powtórzyć do maksymalnej dawki 12 mg/3 mg w pierwszym dniu leczenia, aby zminimalizować niepożądane objawy abstynencyjne i utrzymać pacjenta przy leczeniu. Na początku leczenia zalecany jest codzienny nadzór nad dawkowaniem, aby upewnić się, że dawka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwala to też na obserwację reakcji pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki, opartej na efekcie klinicznym. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu wprowadzania leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej przez jej dostosowywanie aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 24 mg buprenorfiny. Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć, podając co drugi dzień dwukrotność indywidualnie dobranej dawki dobowej. Na przykład pacjentowi, u którego ustabilizowano dawkę dobową na poziomie 8 mg/2 mg, można podawać dawkę 16 mg/4 mg co drugi dzień, a między tymi dniami stosować dzień bez dawkowania. U niektórych pacjentów, po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę i piątek).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, a dawka w piątek powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, bez dawkowania w pozostałe dni tygodnia. Jednak dawka podana w ciągu jednego dnia nie powinna przekroczyć 24 mg. Schemat ten może okazać się nieodpowiedni dla pacjentów wymagających dobranej dawki dobowej większej niż 8 mg/dobę. Zmniejszenie dawkowania i zakończenie leczenia Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, jeśli pacjent wyrazi zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do mniejszej dawki podtrzymującej. W niektórych przypadkach, gdy leczenie daje korzystne wyniki, można je przerwać. Dostępność tabletki podjęzykowej w dawkach 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg umożliwia stopniowe zmniejszanie dawki. U pacjentów, którzy mogą wymagać mniejszej dawki buprenorfiny, można stosować tabletki podjęzykowe z buprenorfiną o mocy 0,4 mg.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować po zakończeniu leczenia z powodu ryzyka nawrotu uzależnienia. Zmiana buprenorfiny na skojarzenie buprenorfiny i naloksonu lub odwrotnie W przypadku podania podjęzykowego skojarzenie buprenorfiny i naloksonu oraz buprenorfina mają podobne działanie kliniczne i są zamienne. Zanim jednak zmieni się skojarzenie buprenorfiny i naloksonu na buprenorfinę lub odwrotnie, lekarz przepisujący produkt leczniczy i pacjent powinni wyrazić zgodę na tę zmianę, a pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Zmiana tabletek podjęzykowych na lamelkę podjęzykową lub odwrotnie (w stosownych wypadkach) U pacjentów, u których zmienia się tabletki podjęzykowe Suboxone na lamelkę Suboxone lub odwrotnie, leczenie należy rozpoczynać od tej samej dawki, którą stosowano w przypadku poprzednio podawanego produktu leczniczego. Po zmianie jednego produktu leczniczego na drugi może być jednak wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Z uwagi na możliwie większą względną dostępność biologiczną lamelki Suboxone w porównaniu z tabletkami podjęzykowymi Suboxone pacjentów zmieniających leczenie z tabletek podjęzykowych na lamelkę należy monitorować w celu wykrycia objawów przedawkowania. Takie przypadki zmiany leczenia z lamelki na tabletki podjęzykowe należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu abstynencyjnego i innych objawów otrzymywania niewystarczającej dawki. W badaniach klinicznych nie uzyskano spójnych wyników oceny podobieństwa farmakokinetyki lamelki Suboxone względem tabletek podjęzykowych Suboxone o odpowiedniej mocy, a także względem skojarzeń (patrz punkt 5.2). W przypadku zmiany lamelki Suboxone na tabletki podjęzykowe Suboxone lub odwrotnie pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Nie zaleca się kojarzenia różnych postaci ani naprzemiennego stosowania lamelek i tabletek podjęzykowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może być zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i staranne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Lekarze muszą ostrzec pacjentów, że podanie podjęzykowe jest jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podawania tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i pozostawić aż do całkowitego rozpuszczenia. Pacjenci nie powinni przełykać ani spożywać jedzenia ani picia, dopóki tabletka się całkowicie nie rozpuści . W celu uzyskania pożądanej dawki można łączyć kilka tabletek produktu leczniczego Suboxone o różnej mocy, które można przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach; drugą porcję należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu pierwszej porcji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów opioidowych (naltrekson, nalmefen) w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanie niezgodne z przeznaczeniem Buprenorfina może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem obejmują między innymi przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych lub miejscowych i ogólnoustrojowych zakażeń wirusowych, zahamowanie czynności oddechowej i uszkodzenie wątroby. Niewłaściwe stosowanie buprenorfiny przez osoby inne niż pacjent, któremu ją przepisano, stwarza ryzyko wystąpienia uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli produkt leczniczy jest dystrybuowany w celu nielegalnego użycia bezpośrednio przez pacjenta lub jeżeli nie jest odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nieoptymalne leczenie z zastosowaniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może powodować niewłaściwe realizowanie zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego przez pacjenta, prowadząc do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent otrzymujący niewystarczającą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może reagować na niekontrolowane objawy zespołu abstynencyjnego, przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub innego rodzaju substancje o działaniu uspokajającym bądź nasennym, takie jak benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i stosowania niezgodnego z przeznaczeniem należy podejmować odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu i wydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia, a także przyjmowanie pacjentów na wizyty kontrolne połączone z monitorowaniem klinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Suboxone ma na celu zniechęcenie do niewłaściwego stosowania i nadużywania buprenorfiny. Przewiduje się, że niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu leczniczego Suboxone jest mniej prawdopodobne niż samej buprenorfiny, gdyż nalokson zawarty w tym produkcie leczniczym może prowadzić do wystąpienia objawów abstynencyjnych u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów receptorów opioidowych. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności oddechowej Odnotowano szereg przypadków zgonu z powodu zahamowania czynności oddechowej, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) lub gdy stosowano ją niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonu związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inne opioidy. Jeśli buprenorfina jest podawana nieuzależnionym od opioidów osobom o niskiej tolerancji na działanie opioidów, może dojść do potencjalnie śmiertelnego w skutkach zahamowania czynności oddechowej. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, niedotlenieniem, hiperkapnią, wcześniejszym zahamowaniem czynności oddechowej lub kifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa mogącym prowadzić do duszności]).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne w skutkach zahamowanie czynności oddechowej u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo spożyją ten produkt. Należy ostrzec pacjentów, by przechowywali blister w bezpiecznym miejscu niedostępnym dla dzieci i innych domowników, nigdy nie otwierali go z wyprzedzeniem i nie przyjmowali tego produktu leczniczego w obecności dzieci. W razie przypadkowego spożycie lub podejrzewania spożycia należy natychmiast skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować senność, zwłaszcza gdy jest przyjmowane razem z alkoholem lub lekami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne; patrz punkty 4.5 i 4.7).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są dostępne alternatywne opcje leczenia. Jeśli podejmie się decyzję o jednoczesnym przepisaniu skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Suboxone i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego µ (mi) i jej przewlekłe podawanie prowadzi do uzależnienia typu opioidowego. Badania na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, ale słabsze niż pełny agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu abstynencyjnego. Zapalenie wątroby i zaburzenia czynności wątroby U osób uzależnionych od opioidów odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, martwicy wątroby, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innego, potencjalnie hepatotoksycznego produktu leczniczego) i dalsze stosowanie narkotyków dożylnych. Te podstawowe czynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz w czasie leczenia. W razie podejrzewania zaburzenia czynności wątroby konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od wyników można ostrożnie zaprzestać podawania produktu leczniczego, aby zapobiec objawom abstynencyjnym i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. Jeżeli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować czynność wątroby. Występowanie opioidowego zespołu abstynencyjnego Rozpoczynając leczenie skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu, lekarz musi pamiętać o częściowym agonizmie buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów abstynencyjnych u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podawana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu bądź wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu. Z uwagi na odnotowane objawy zespołu abstynencyjnego w okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu abstynencyjnego są wyraźne (patrz punkt 4.2). Objawy abstynencyjne mogą też być związane z nieoptymalnym dawkowaniem. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zarówno buprenorfina, jak i nalokson są intensywnie metabolizowane w wątrobie i wykryto wyższe stężenia w osoczu obu związków u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego, toksyczności lub przedawkowania spowodowanego zwiększeniem stężenia naloksonu i (lub) buprenorfiny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podawanej dawki jest usuwane drogą nerkową. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W przypadku pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, gdyż skuteczna może się u nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów ambulatoryjnych opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Podawanie opioidów może być przyczyną podwyższenia ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych, należy zatem zachować ostrożność, podając opioidy pacjentom z urazami głowy, uszkodzeniami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone lub gdy w wywiadzie stwierdzono występowanie napadów drgawkowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawy choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta lub zaciemniać rozpoznanie albo przebieg kliniczny współwystępującej choroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych i u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowane ostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom w podeszłym wieku i osłabionym. Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (ang.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
monoamine oxidase , MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia buprenorfiny i naloksonu nie należy przyjmować razem z następującymi środkami: • Napoje alkoholowe lub produkty lecznicze zawierające alkohol, ponieważ alkohol zwiększa uspokajające działanie buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Produkt leczniczy Suboxone należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania następujących produktów leczniczych: • Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne. Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suboxone z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4). • Inne środki tłumiące czynność ośrodkowego układu nerwowego, inne pochodne opioidowe (np. metadon, leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), niektóre leki przeciwdepresyjne, działające uspokajająco leki z grupy antagonistów receptora H1, barbiturany, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i podobne: skojarzenia te nasilają zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Obniżony stopień uwagi może powodować, że prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn będzie niebezpieczne. • Dodatkowo może być utrudnione uzyskanie odpowiedniej analgezji podczas podawania pełnego agonisty receptorów opioidowych pacjentom otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu. Dlatego w przypadku stosowania pełnego agonisty istnieje możliwość przedawkowania, zwłaszcza przy próbach zahamowania działania częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu zmniejsza się. • Serotoninergiczne produkty lecznicze, takie jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4) • Naltrekson i nalmefen są antagonistami receptorów opioidowych, które mogą blokować farmakologiczne działanie buprenorfiny.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego (patrz punkt 4.3). • Inhibitory CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) wykazało zwiększenie wartości parametrów C max i AUC (pole pod krzywą, ang. area under the curve ) buprenorfiny (odpowiednio o ok. 50% i 70%) oraz, w mniejszym stopniu, norbuprenorfiny. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Suboxone muszą być ściśle monitorowani i mogą wymagać zmniejszenia dawki, jeżeli produkt leczniczy jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir bądź azolowymi lekami przeciwgrzybicznymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotykami makrolidowymi).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
• Induktory CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 i buprenorfiny może doprowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną nieoptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów za pomocą buprenorfiny. Zaleca się, aby otrzymujący skojarzenie buprenorfiny i naloksonu pacjenci, którym podaje się równocześnie induktory (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna), byli dokładnie monitorowani. Może być konieczne stosowne zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4. • Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Stosowana pod koniec ciąży buprenorfina może spowodować zahamowanie czynności oddechowej u noworodków nawet po krótkim okresie podawania. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie zespołu abstynencyjnego u noworodka. (np. hipertonię, drżenie u noworodków, pobudzenie u noworodków, drgawki kloniczne lub inne drgawki). Zespół ten zwykle występuje od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z powodu długiego okresu półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia u noworodków zahamowania czynności oddechowej lub zespołu abstynencyjnego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w czasie ciąży powinien przeanalizować lekarz. Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson przenika do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Suboxone należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wykazały obniżenie płodności u samic przyjmujących duże dawki (ekspozycja ogólnoustrojowa > 2,4 razy ekspozycji u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce 24 mg buprenorfiny, w oparciu o AUC, patrz punkt 5.3).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów uzależnionych od opioidów. Produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy lub zaburzenia procesów myślowych, szczególnie na początku leczenia i w okresie dostosowania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilić wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5) . Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniem maszyn, ponieważ skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem podczas podstawowych badań klinicznych były zaparcia i objawy zazwyczaj związane z odstawieniem narkotyku (tj. bezsenność, ból głowy, nudności, zwiększona potliwość i ból). Niektóre przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższonych wyników badań czynności wątroby były uznawane za ciężkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, zgłaszanych w podstawowych badaniach klinicznych, w których 342 z 472 pacjentów (72,5%) zgłaszało działania niepożądane oraz działania niepożądane zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania możliwych działań niepożądanych przedstawionych poniżej określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Związane z leczeniem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych nad skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Grypa, zakażenie, zapalenie gardła,nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowych, zakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia,limfadenopatia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hiperlipidemia,hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk, depresja,obniżenie libido, nerwowość, zaburzenia myślenia Niezwykłe sny, pobudzenie, apatia, depersonalizacja, uzależnienie od narkotyków, euforia,wrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena, zawroty głowy, hipertonia, parestezja, senność Amnezja, hiperkineza, drgawki, zaburzenia mowy, drżenie Encefalopatia wątrobowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie, zaburzeniałzawienia Zapaleniespojówek, zwężenie źrenicy

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca Dusznica bolesna, bradykardia, zawał mięśnia sercowego,kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie, rozszerzenienaczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Astma, duszność, ziewanie Skurcz oskrzeli, zahamowanie czynności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia Nudności Ból brzucha, biegunka, niestrawność,wzdęcia, wymioty Owrzodzenie jamy ustnej, przebarwienie języka Próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wirusowe zapalenie wątroby,ostre zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica wątroby, zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zwiększona potliwość Świąd, wysypka, pokrzywka Trądzik, łysienie, złuszczające zapalenie skóry,suchość skóry, guzki skórne Obrzęk naczynioruchow y
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni, ból mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowośc i moczu Albuminuria, trudnościz oddawaniem moczu, krwiomocz, kamica nerkowa,zatrzymanie moczu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Brak miesiączki, zaburzenia ejakulacji, krwotok miesiączkowy,krwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół abstynencyjny Astenia,ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, złesamopoczucie, ból,obrzęk obwodowy Hipotermia Noworodkowy zespół abstynencyjny
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszenie masy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania produktu leczniczego drogą dożylną niektóre działania niepożądane są przypisywane raczej faktowi niewłaściwego stosowania niż wywoływania ich przez sam produkt leczniczy. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki łącznej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby i inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc czy zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze znacznym uzależnieniem od narkotyków w początkowej fazie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół abstynencyjny, podobny do zespołu abstynencyjnego związanego z naloksonem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zahamowanie czynności oddechowej wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego jest głównym objawem wymagającym interwencji w przypadku przedawkowania, ponieważ może ono prowadzić do zatrzymania oddechu i śmierci. Objawami przedawkowania mogą być również senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie stanu oddechowego i kardiologicznego pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania czynności oddechowej i standardowe środki intensywnej opieki. Konieczne jest zapewnienie drożności dróg oddechowych i wspomaganej lub kontrolowanej wentylacji. Pacjenta należy przenieść w miejsce, w którym dostępne są pełne możliwości wykonania resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
Zaleca się zastosowanie antagonisty receptorów opioidowych (tzn. naloksonu), pomimo niewielkiego wpływu, jaki może on wywierać podczas odwracania objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące pełnymi agonistami receptorów opioidowych. W przypadku stosowania naloksonu podczas określania długości okresu leczenia i nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, co może być przyczyną nawrotu wcześniej stłumionych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, może być wymagane wielokrotne podanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej powinna być dostosowana do odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w podtrzymującym leczeniu uzależnienia opioidowego jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Nalokson podawany w zwykłych dawkach doustnie lub podjęzykowo pacjentom doświadczającym opioidowych objawów abstynencyjnych wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny, co wynika z jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, w przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, obecność naloksonu w produkcie leczniczym Suboxone wywołuje wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, zniechęcając w ten sposób do dożylnego nadużywania produktu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane o skuteczności i bezpieczeństwie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego, obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, buprenorfiny oraz placebo, po którym następowało 48-tygodniowe badanie bezpieczeństwa stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W badaniu tym 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono do grup otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu w dawce 16 mg na dobę, 16 mg buprenorfiny na dobę lub placebo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku uczestników przydzielonych w drodze randomizacji do jednej z grup aktywnego leczenia w dniu 1. podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. podawano 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. u osób przydzielonych w drodze randomizacji do grupy, która miała otrzymywać skojarzenie buprenorfiny i naloksonu, zmieniano leczenie na tabletkę złożoną. Uczestnicy przychodzili codziennie do przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. Głównym porównaniem w badaniu była ocena skuteczności buprenorfiny oraz skojarzenia buprenorfiny i naloksonu podawanych indywidualnie w stosunku do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu, był statystycznie większy zarówno w przypadku skojarzenia buprenorfiny i naloksonu względem placebo (p < 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p < 0,0001).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie pozorowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych porównującym etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywną kontrolą w postaci pełnego agonisty 162 osoby zostały przydzielone w drodze randomizacji do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu) lub dwie względnie małe dawki aktywnej kontroli, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, podczas fazy wprowadzania leczenia trwającej od 3 do 10 dni, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3.; dawki w grupie aktywnej kontroli dobierano bardziej stopniowo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę liczbę osób kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych wyników badań próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu w celu oznaczenia opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki kontroli w utrzymywaniu osób uzależnionych od heroiny w leczeniu i zmniejszaniu przez nich zużycia opioidów w czasie leczenia. Skuteczność buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki kontroli aktywnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Dlatego podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po 90 minutach od podania podjęzykowego. Stężenie buprenorfiny w osoczu zwiększało się ze wzrostem podjęzykowej dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Zarówno C max , jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to było mniejsze od proporcjonalnego do dawki. Tabela 2. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych buprenorfiny
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr farmakokinetyczny Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg
Cmax (ng/ml) 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-48h∙ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 3. Zmiany parametrów farmakokinetycznych lamelki Suboxone podawanej podjęzykowo lub podpoliczkowo w porównaniu z tabletką podjęzykową Suboxone

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka Parametr farmakok inetyczny Zwiększenie stężenia buprenorfiny Parametr farmakoki netyczny Zwiększenie stężenia naloksonu
Lamelk a podana podjęzy kowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelk a podana podpoli czkowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelka podana podpolic zkowo w porów naniuz lamelką podaną podjęzyk owo Lamelka podana podjęzyk owow porównaniuz tabletką podjęzyk ową Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z tabletką podjęzykow ą Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z lamelką podaną podjęzykow o
1 ×2 mg/0,5 mg Cmax 22% 25% – Cmax – – –
AUC0-last – 19% – AUC0-last – – –
2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 21% 21% Cmax – 17% 21%
AUC0-last – 23% 16% AUC0-last – 22% 24%
1 ×8 mg/2 mg Cmax 28% 34% – Cmax 41% 54% –
AUC0-last 20% 25% – AUC0-last 30% 43% –
1 ×12 mg/3 mg Cmax 37% 47% – Cmax 57% 72% 9%
AUC0-last 21% 29% – AUC0-last 45% 57% –
1 ×8 mg/2 mg plus2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 27% 13% Cmax 17% 38% 19%
AUC0-last – 23% – AUC0-last – 30% 19%

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uwaga 1: Znak „–” oznacza brak zmiany, gdy 90-procentowe przedziały ufności dla parametrów AUC 0-last i C max zawierają się w zakresie od 80% do 125% wartości granicznych. Uwaga 2: Brak danych dotyczących lamelki o mocy 4 mg/1 mg; jej skład jest proporcjonalny do składu lamelki o mocy 2 mg/0,5 mg, a wielkość odpowiada wielkości 2 lamelek o mocy 2 mg/0,5 mg. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres półtrwania w fazie dystrybucji od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Eliminacja Eliminacja buprenorfiny ma charakter dwu- lub trójwykładniczy, a średni okres półtrwania z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana z moczem. Liniowość lub nieliniowość Wartości obu C max i AUC zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to nie było wprost proporcjonalne do dawki. Nalokson Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podjęzykowym skojarzenia buprenorfiny i naloksonu stężenie naloksonu w osoczu jest małe i szybko się zmniejsza. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu było zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykryto, by nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny i zarówno tabletki podjęzykowe z buprenorfiną, jak i lamelka podjęzykowa ze skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu skutkują podobnym stężeniem buprenorfiny w osoczu. Dystrybucja Nalokson wiąże się z białkami w około 45%, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6. Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (ok. 30%) w ogólnym klirensie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Tabela 4 zawiera zestawienie wyników badania klinicznego, w którym ekspozycję na buprenorfinę i nalokson ustalano po podaniu tabletek podjęzykowych skojarzenia buprenorfiny i naloksonu 2,0/0,5 mg u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia.

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu produktu leczniczego Suboxone (zmiana w stosunku do osób zdrowych)
Parametr farmakokinetycz ny Łagodne zaburzenia czynności wątroby(klasa A wg skali Childa- Pugha)(n = 9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa- Pugha)(n = 8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby(klasa C wg skali Childa- Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Podobne do grupy kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Podobne do grupy kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie
AUClast 0,2-krotne zwiększenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie rzecz biorąc, stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy stężenie naloksonu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki jednorazowej (toksyczność ostra) i dawek wielokrotnych (do 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i (lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (proporcja 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i nie działała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojądrowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w proporcji 1:1) wykazały, że działanie embrioletalne występowało u szczurów w przypadku wszystkich dawek powodujących toksyczność dla matek.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza badana dawka odpowiadała 1- krotności ekspozycji w przypadku buprenorfiny i 5-krotności ekspozycji w przypadku naloksonu, po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m 2 pc. U królików nie obserwowano toksyczności rozwojowej przy dawkach toksycznych dla matek. Ponadto ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych i pourodzeniowych dla skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicom w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (być może w wyniku uspokajającego działania buprenorfiny), wysoką śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (odruch prostowania się na powierzchni oraz odruch wzdrygnięcia) u noworodków szczurów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie szczurom skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w diecie w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę. Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja równa w przybliżeniu 2,4-krotności ekspozycji po podaniu buprenorfiny w dawce 24 mg w skojarzeniu buprenorfiny i naloksonu u człowieka, w oparciu o AUC; stężenie naloksonu w osoczu szczurów było poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości skojarzenia buprenorfiny i naloksonu wykonano u szczurów, podając im dawki 7, 30 i 120 mg/kg mc./dobę. Szacowana wielokrotność ekspozycji była od 3 do 75 razy większa, biorąc pod uwagę dobową dawkę podjęzykową dla człowieka, wynoszącą 16 mg w przeliczeniu na mg/m 2 pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Mannitol Skrobia kukurydziana Powidon K30 Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian Magnezu stearynian Acesulfam potasowy Naturalny aromat cytrynowy i limonkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. 28 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 2 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,5 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 42 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 8 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 168 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa zawiera 16 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 4 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka podjęzykowa zawiera 156,64 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 6,5 mm z wytłoczonym napisem „N2” po jednej stronie. Suboxone 8 mg/2 mg tabletki podjęzykowe Białe, sześciokątne, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 11 mm z wytłoczonym napisem „N8” po jednej stronie. Suboxone 16 mg/4 mg tabletki podjęzykowe Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o wielkości 10,5 mm z wytłoczonym napisem „N16” po jednej stronie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych, w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Celem dodania naloksonu jest zniechęcenie do używania produktu leczniczego dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Suboxone jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat, którzy wyrazili zgodę na leczenie uzależnienia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności/uzależnienia od opioidów. Środki ostrożności wymagane przed wprowadzeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. opioid długo lub krótko działający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu lub buprenorfiny należy rozpoczynać wyłącznie w obecności obiektywnych, wyraźnych objawów zespołu abstynencyjnego (potwierdzonych np. wynikiem oceny w skali klinicznej objawów związanych z odstawieniem opioidów [ang. Clinical Opioid Withdrawal Scale , COWS] wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy abstynencyjne).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
o – U pacjentów uzależnionych od heroiny lub krótko działających opioidów pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu trzeba przyjąć po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu przez pacjenta opioidów. o – U pacjentów przyjmujących metadon przed rozpoczęciem leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg/dobę. Rozpoczynając stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu przez pacjenta metadonu. Buprenorfina może wywołać objawy abstynencyjne u pacjentów uzależnionych od metadonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 4 mg/1 mg i można ją powtórzyć do maksymalnej dawki 12 mg/3 mg w pierwszym dniu leczenia, aby zminimalizować niepożądane objawy abstynencyjne i utrzymać pacjenta przy leczeniu. Na początku leczenia zalecany jest codzienny nadzór nad dawkowaniem, aby upewnić się, że dawka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwala to też na obserwację reakcji pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki, opartej na efekcie klinicznym. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu wprowadzania leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej przez jej dostosowywanie aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 24 mg buprenorfiny. Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć, podając co drugi dzień dwukrotność indywidualnie dobranej dawki dobowej. Na przykład pacjentowi, u którego ustabilizowano dawkę dobową na poziomie 8 mg/2 mg, można podawać dawkę 16 mg/4 mg co drugi dzień, a między tymi dniami stosować dzień bez dawkowania. U niektórych pacjentów, po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę i piątek).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, a dawka w piątek powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, bez dawkowania w pozostałe dni tygodnia. Jednak dawka podana w ciągu jednego dnia nie powinna przekroczyć 24 mg. Schemat ten może okazać się nieodpowiedni dla pacjentów wymagających dobranej dawki dobowej większej niż 8 mg/dobę. Zmniejszenie dawkowania i zakończenie leczenia Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, jeśli pacjent wyrazi zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do mniejszej dawki podtrzymującej. W niektórych przypadkach, gdy leczenie daje korzystne wyniki, można je przerwać. Dostępność tabletki podjęzykowej w dawkach 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg umożliwia stopniowe zmniejszanie dawki. U pacjentów, którzy mogą wymagać mniejszej dawki buprenorfiny, można stosować tabletki podjęzykowe z buprenorfiną o mocy 0,4 mg.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować po zakończeniu leczenia z powodu ryzyka nawrotu uzależnienia. Zmiana buprenorfiny na skojarzenie buprenorfiny i naloksonu lub odwrotnie W przypadku podania podjęzykowego skojarzenie buprenorfiny i naloksonu oraz buprenorfina mają podobne działanie kliniczne i są zamienne. Zanim jednak zmieni się skojarzenie buprenorfiny i naloksonu na buprenorfinę lub odwrotnie, lekarz przepisujący produkt leczniczy i pacjent powinni wyrazić zgodę na tę zmianę, a pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Zmiana tabletek podjęzykowych na lamelkę podjęzykową lub odwrotnie (w stosownych wypadkach) U pacjentów, u których zmienia się tabletki podjęzykowe Suboxone na lamelkę Suboxone lub odwrotnie, leczenie należy rozpoczynać od tej samej dawki, którą stosowano w przypadku poprzednio podawanego produktu leczniczego. Po zmianie jednego produktu leczniczego na drugi może być jednak wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Z uwagi na możliwie większą względną dostępność biologiczną lamelki Suboxone w porównaniu z tabletkami podjęzykowymi Suboxone pacjentów zmieniających leczenie z tabletek podjęzykowych na lamelkę należy monitorować w celu wykrycia objawów przedawkowania. Takie przypadki zmiany leczenia z lamelki na tabletki podjęzykowe należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu abstynencyjnego i innych objawów otrzymywania niewystarczającej dawki. W badaniach klinicznych nie uzyskano spójnych wyników oceny podobieństwa farmakokinetyki lamelki Suboxone względem tabletek podjęzykowych Suboxone o odpowiedniej mocy, a także względem skojarzeń (patrz punkt 5.2). W przypadku zmiany lamelki Suboxone na tabletki podjęzykowe Suboxone lub odwrotnie pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Nie zaleca się kojarzenia różnych postaci ani naprzemiennego stosowania lamelek i tabletek podjęzykowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może być zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i staranne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dawkowanie
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Lekarze muszą ostrzec pacjentów, że podanie podjęzykowe jest jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podawania tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i pozostawić aż do całkowitego rozpuszczenia. Pacjenci nie powinni przełykać ani spożywać jedzenia ani picia, dopóki tabletka się całkowicie nie rozpuści . W celu uzyskania pożądanej dawki można łączyć kilka tabletek produktu leczniczego Suboxone o różnej mocy, które można przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach; drugą porcję należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu pierwszej porcji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów opioidowych (naltrekson, nalmefen) w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanie niezgodne z przeznaczeniem Buprenorfina może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem obejmują między innymi przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych lub miejscowych i ogólnoustrojowych zakażeń wirusowych, zahamowanie czynności oddechowej i uszkodzenie wątroby. Niewłaściwe stosowanie buprenorfiny przez osoby inne niż pacjent, któremu ją przepisano, stwarza ryzyko wystąpienia uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli produkt leczniczy jest dystrybuowany w celu nielegalnego użycia bezpośrednio przez pacjenta lub jeżeli nie jest odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nieoptymalne leczenie z zastosowaniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może powodować niewłaściwe realizowanie zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego przez pacjenta, prowadząc do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent otrzymujący niewystarczającą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może reagować na niekontrolowane objawy zespołu abstynencyjnego, przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub innego rodzaju substancje o działaniu uspokajającym bądź nasennym, takie jak benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i stosowania niezgodnego z przeznaczeniem należy podejmować odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu i wydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia, a także przyjmowanie pacjentów na wizyty kontrolne połączone z monitorowaniem klinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Suboxone ma na celu zniechęcenie do niewłaściwego stosowania i nadużywania buprenorfiny. Przewiduje się, że niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu leczniczego Suboxone jest mniej prawdopodobne niż samej buprenorfiny, gdyż nalokson zawarty w tym produkcie leczniczym może prowadzić do wystąpienia objawów abstynencyjnych u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów receptorów opioidowych. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności oddechowej Odnotowano szereg przypadków zgonu z powodu zahamowania czynności oddechowej, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) lub gdy stosowano ją niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonu związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inne opioidy. Jeśli buprenorfina jest podawana nieuzależnionym od opioidów osobom o niskiej tolerancji na działanie opioidów, może dojść do potencjalnie śmiertelnego w skutkach zahamowania czynności oddechowej. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, niedotlenieniem, hiperkapnią, wcześniejszym zahamowaniem czynności oddechowej lub kifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa mogącym prowadzić do duszności]).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne w skutkach zahamowanie czynności oddechowej u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo spożyją ten produkt. Należy ostrzec pacjentów, by przechowywali blister w bezpiecznym miejscu niedostępnym dla dzieci i innych domowników, nigdy nie otwierali go z wyprzedzeniem i nie przyjmowali tego produktu leczniczego w obecności dzieci. W razie przypadkowego spożycie lub podejrzewania spożycia należy natychmiast skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować senność, zwłaszcza gdy jest przyjmowane razem z alkoholem lub lekami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne; patrz punkty 4.5 i 4.7).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są dostępne alternatywne opcje leczenia. Jeśli podejmie się decyzję o jednoczesnym przepisaniu skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Suboxone i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego µ (mi) i jej przewlekłe podawanie prowadzi do uzależnienia typu opioidowego. Badania na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, ale słabsze niż pełny agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu abstynencyjnego. Zapalenie wątroby i zaburzenia czynności wątroby U osób uzależnionych od opioidów odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, martwicy wątroby, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innego, potencjalnie hepatotoksycznego produktu leczniczego) i dalsze stosowanie narkotyków dożylnych. Te podstawowe czynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz w czasie leczenia. W razie podejrzewania zaburzenia czynności wątroby konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od wyników można ostrożnie zaprzestać podawania produktu leczniczego, aby zapobiec objawom abstynencyjnym i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. Jeżeli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować czynność wątroby. Występowanie opioidowego zespołu abstynencyjnego Rozpoczynając leczenie skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu, lekarz musi pamiętać o częściowym agonizmie buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów abstynencyjnych u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podawana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu bądź wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu. Z uwagi na odnotowane objawy zespołu abstynencyjnego w okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu abstynencyjnego są wyraźne (patrz punkt 4.2). Objawy abstynencyjne mogą też być związane z nieoptymalnym dawkowaniem. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zarówno buprenorfina, jak i nalokson są intensywnie metabolizowane w wątrobie i wykryto wyższe stężenia w osoczu obu związków u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego, toksyczności lub przedawkowania spowodowanego zwiększeniem stężenia naloksonu i (lub) buprenorfiny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podawanej dawki jest usuwane drogą nerkową. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W przypadku pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, gdyż skuteczna może się u nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów ambulatoryjnych opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Podawanie opioidów może być przyczyną podwyższenia ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych, należy zatem zachować ostrożność, podając opioidy pacjentom z urazami głowy, uszkodzeniami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone lub gdy w wywiadzie stwierdzono występowanie napadów drgawkowych.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawy choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta lub zaciemniać rozpoznanie albo przebieg kliniczny współwystępującej choroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych i u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowane ostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom w podeszłym wieku i osłabionym. Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (ang.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Specjalne środki ostrozności
monoamine oxidase , MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia buprenorfiny i naloksonu nie należy przyjmować razem z następującymi środkami: • Napoje alkoholowe lub produkty lecznicze zawierające alkohol, ponieważ alkohol zwiększa uspokajające działanie buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Produkt leczniczy Suboxone należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania następujących produktów leczniczych: • Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Interakcje
Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne. Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suboxone z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4). • Inne środki tłumiące czynność ośrodkowego układu nerwowego, inne pochodne opioidowe (np. metadon, leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), niektóre leki przeciwdepresyjne, działające uspokajająco leki z grupy antagonistów receptora H1, barbiturany, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i podobne: skojarzenia te nasilają zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Interakcje
Obniżony stopień uwagi może powodować, że prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn będzie niebezpieczne. • Dodatkowo może być utrudnione uzyskanie odpowiedniej analgezji podczas podawania pełnego agonisty receptorów opioidowych pacjentom otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu. Dlatego w przypadku stosowania pełnego agonisty istnieje możliwość przedawkowania, zwłaszcza przy próbach zahamowania działania częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu zmniejsza się. • Serotoninergiczne produkty lecznicze, takie jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4) • Naltrekson i nalmefen są antagonistami receptorów opioidowych, które mogą blokować farmakologiczne działanie buprenorfiny.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego (patrz punkt 4.3). • Inhibitory CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) wykazało zwiększenie wartości parametrów C max i AUC (pole pod krzywą, ang. area under the curve ) buprenorfiny (odpowiednio o ok. 50% i 70%) oraz, w mniejszym stopniu, norbuprenorfiny. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Suboxone muszą być ściśle monitorowani i mogą wymagać zmniejszenia dawki, jeżeli produkt leczniczy jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir bądź azolowymi lekami przeciwgrzybicznymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotykami makrolidowymi).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Interakcje
• Induktory CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 i buprenorfiny może doprowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną nieoptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów za pomocą buprenorfiny. Zaleca się, aby otrzymujący skojarzenie buprenorfiny i naloksonu pacjenci, którym podaje się równocześnie induktory (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna), byli dokładnie monitorowani. Może być konieczne stosowne zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4. • Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Stosowana pod koniec ciąży buprenorfina może spowodować zahamowanie czynności oddechowej u noworodków nawet po krótkim okresie podawania. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie zespołu abstynencyjnego u noworodka. (np. hipertonię, drżenie u noworodków, pobudzenie u noworodków, drgawki kloniczne lub inne drgawki). Zespół ten zwykle występuje od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z powodu długiego okresu półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia u noworodków zahamowania czynności oddechowej lub zespołu abstynencyjnego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w czasie ciąży powinien przeanalizować lekarz. Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson przenika do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Suboxone należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wykazały obniżenie płodności u samic przyjmujących duże dawki (ekspozycja ogólnoustrojowa > 2,4 razy ekspozycji u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce 24 mg buprenorfiny, w oparciu o AUC, patrz punkt 5.3).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów uzależnionych od opioidów. Produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy lub zaburzenia procesów myślowych, szczególnie na początku leczenia i w okresie dostosowania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilić wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5) . Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniem maszyn, ponieważ skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem podczas podstawowych badań klinicznych były zaparcia i objawy zazwyczaj związane z odstawieniem narkotyku (tj. bezsenność, ból głowy, nudności, zwiększona potliwość i ból). Niektóre przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższonych wyników badań czynności wątroby były uznawane za ciężkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, zgłaszanych w podstawowych badaniach klinicznych, w których 342 z 472 pacjentów (72,5%) zgłaszało działania niepożądane oraz działania niepożądane zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania możliwych działań niepożądanych przedstawionych poniżej określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Związane z leczeniem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych nad skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Grypa, zakażenie, zapalenie gardła,nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowych, zakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia,limfadenopatia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hiperlipidemia,hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk, depresja,obniżenie libido, nerwowość, zaburzenia myślenia Niezwykłe sny, pobudzenie, apatia, depersonalizacja, uzależnienie od narkotyków, euforia,wrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena, zawroty głowy, hipertonia, parestezja, senność Amnezja, hiperkineza, drgawki, zaburzenia mowy, drżenie Encefalopatia wątrobowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie, zaburzeniałzawienia Zapaleniespojówek, zwężenie źrenicy

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca Dusznica bolesna, bradykardia, zawał mięśnia sercowego,kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie, rozszerzenienaczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Astma, duszność, ziewanie Skurcz oskrzeli, zahamowanie czynności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia Nudności Ból brzucha, biegunka, niestrawność,wzdęcia, wymioty Owrzodzenie jamy ustnej, przebarwienie języka Próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wirusowe zapalenie wątroby,ostre zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica wątroby, zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zwiększona potliwość Świąd, wysypka, pokrzywka Trądzik, łysienie, złuszczające zapalenie skóry,suchość skóry, guzki skórne Obrzęk naczynioruchow y
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni, ból mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowośc i moczu Albuminuria, trudnościz oddawaniem moczu, krwiomocz, kamica nerkowa,zatrzymanie moczu

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Brak miesiączki, zaburzenia ejakulacji, krwotok miesiączkowy,krwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół abstynencyjny Astenia,ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, złesamopoczucie, ból,obrzęk obwodowy Hipotermia Noworodkowy zespół abstynencyjny
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszenie masy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania produktu leczniczego drogą dożylną niektóre działania niepożądane są przypisywane raczej faktowi niewłaściwego stosowania niż wywoływania ich przez sam produkt leczniczy. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki łącznej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby i inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc czy zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze znacznym uzależnieniem od narkotyków w początkowej fazie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół abstynencyjny, podobny do zespołu abstynencyjnego związanego z naloksonem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zahamowanie czynności oddechowej wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego jest głównym objawem wymagającym interwencji w przypadku przedawkowania, ponieważ może ono prowadzić do zatrzymania oddechu i śmierci. Objawami przedawkowania mogą być również senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie stanu oddechowego i kardiologicznego pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania czynności oddechowej i standardowe środki intensywnej opieki. Konieczne jest zapewnienie drożności dróg oddechowych i wspomaganej lub kontrolowanej wentylacji. Pacjenta należy przenieść w miejsce, w którym dostępne są pełne możliwości wykonania resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przedawkowanie
Zaleca się zastosowanie antagonisty receptorów opioidowych (tzn. naloksonu), pomimo niewielkiego wpływu, jaki może on wywierać podczas odwracania objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące pełnymi agonistami receptorów opioidowych. W przypadku stosowania naloksonu podczas określania długości okresu leczenia i nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, co może być przyczyną nawrotu wcześniej stłumionych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, może być wymagane wielokrotne podanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej powinna być dostosowana do odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w podtrzymującym leczeniu uzależnienia opioidowego jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Nalokson podawany w zwykłych dawkach doustnie lub podjęzykowo pacjentom doświadczającym opioidowych objawów abstynencyjnych wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny, co wynika z jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, w przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, obecność naloksonu w produkcie leczniczym Suboxone wywołuje wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, zniechęcając w ten sposób do dożylnego nadużywania produktu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane o skuteczności i bezpieczeństwie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego, obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, buprenorfiny oraz placebo, po którym następowało 48-tygodniowe badanie bezpieczeństwa stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W badaniu tym 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono do grup otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu w dawce 16 mg na dobę, 16 mg buprenorfiny na dobę lub placebo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku uczestników przydzielonych w drodze randomizacji do jednej z grup aktywnego leczenia w dniu 1. podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. podawano 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. u osób przydzielonych w drodze randomizacji do grupy, która miała otrzymywać skojarzenie buprenorfiny i naloksonu, zmieniano leczenie na tabletkę złożoną. Uczestnicy przychodzili codziennie do przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. Głównym porównaniem w badaniu była ocena skuteczności buprenorfiny oraz skojarzenia buprenorfiny i naloksonu podawanych indywidualnie w stosunku do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu, był statystycznie większy zarówno w przypadku skojarzenia buprenorfiny i naloksonu względem placebo (p < 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p < 0,0001).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie pozorowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych porównującym etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywną kontrolą w postaci pełnego agonisty 162 osoby zostały przydzielone w drodze randomizacji do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu) lub dwie względnie małe dawki aktywnej kontroli, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, podczas fazy wprowadzania leczenia trwającej od 3 do 10 dni, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3.; dawki w grupie aktywnej kontroli dobierano bardziej stopniowo.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę liczbę osób kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych wyników badań próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu w celu oznaczenia opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki kontroli w utrzymywaniu osób uzależnionych od heroiny w leczeniu i zmniejszaniu przez nich zużycia opioidów w czasie leczenia. Skuteczność buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki kontroli aktywnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Dlatego podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po 90 minutach od podania podjęzykowego. Stężenie buprenorfiny w osoczu zwiększało się ze wzrostem podjęzykowej dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Zarówno C max , jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to było mniejsze od proporcjonalnego do dawki. Tabela 2. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych buprenorfiny
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr farmakokinetyczny Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg
Cmax (ng/ml) 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-48h∙ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 3. Zmiany parametrów farmakokinetycznych lamelki Suboxone podawanej podjęzykowo lub podpoliczkowo w porównaniu z tabletką podjęzykową Suboxone

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka Parametr farmakok inetyczny Zwiększenie stężenia buprenorfiny Parametr farmakoki netyczny Zwiększenie stężenia naloksonu
Lamelk a podana podjęzy kowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelk a podana podpoli czkowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelka podana podpolic zkowo w porów naniuz lamelką podaną podjęzyk owo Lamelka podana podjęzyk owow porównaniuz tabletką podjęzyk ową Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z tabletką podjęzykow ą Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z lamelką podaną podjęzykow o
1 ×2 mg/0,5 mg Cmax 22% 25% – Cmax – – –
AUC0-last – 19% – AUC0-last – – –
2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 21% 21% Cmax – 17% 21%
AUC0-last – 23% 16% AUC0-last – 22% 24%
1 ×8 mg/2 mg Cmax 28% 34% – Cmax 41% 54% –
AUC0-last 20% 25% – AUC0-last 30% 43% –
1 ×12 mg/3 mg Cmax 37% 47% – Cmax 57% 72% 9%
AUC0-last 21% 29% – AUC0-last 45% 57% –
1 ×8 mg/2 mg plus2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 27% 13% Cmax 17% 38% 19%
AUC0-last – 23% – AUC0-last – 30% 19%

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uwaga 1: Znak „–” oznacza brak zmiany, gdy 90-procentowe przedziały ufności dla parametrów AUC 0-last i C max zawierają się w zakresie od 80% do 125% wartości granicznych. Uwaga 2: Brak danych dotyczących lamelki o mocy 4 mg/1 mg; jej skład jest proporcjonalny do składu lamelki o mocy 2 mg/0,5 mg, a wielkość odpowiada wielkości 2 lamelek o mocy 2 mg/0,5 mg. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres półtrwania w fazie dystrybucji od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro .
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Eliminacja Eliminacja buprenorfiny ma charakter dwu- lub trójwykładniczy, a średni okres półtrwania z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana z moczem. Liniowość lub nieliniowość Wartości obu C max i AUC zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to nie było wprost proporcjonalne do dawki. Nalokson Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podjęzykowym skojarzenia buprenorfiny i naloksonu stężenie naloksonu w osoczu jest małe i szybko się zmniejsza. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu było zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykryto, by nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny i zarówno tabletki podjęzykowe z buprenorfiną, jak i lamelka podjęzykowa ze skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu skutkują podobnym stężeniem buprenorfiny w osoczu. Dystrybucja Nalokson wiąże się z białkami w około 45%, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6. Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (ok. 30%) w ogólnym klirensie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Tabela 4 zawiera zestawienie wyników badania klinicznego, w którym ekspozycję na buprenorfinę i nalokson ustalano po podaniu tabletek podjęzykowych skojarzenia buprenorfiny i naloksonu 2,0/0,5 mg u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia.

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu produktu leczniczego Suboxone (zmiana w stosunku do osób zdrowych)
Parametr farmakokinetycz ny Łagodne zaburzenia czynności wątroby(klasa A wg skali Childa- Pugha)(n = 9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa- Pugha)(n = 8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby(klasa C wg skali Childa- Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Podobne do grupy kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Podobne do grupy kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie
AUClast 0,2-krotne zwiększenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie rzecz biorąc, stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy stężenie naloksonu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki jednorazowej (toksyczność ostra) i dawek wielokrotnych (do 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i (lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (proporcja 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i nie działała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojądrowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w proporcji 1:1) wykazały, że działanie embrioletalne występowało u szczurów w przypadku wszystkich dawek powodujących toksyczność dla matek.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza badana dawka odpowiadała 1- krotności ekspozycji w przypadku buprenorfiny i 5-krotności ekspozycji w przypadku naloksonu, po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m 2 pc. U królików nie obserwowano toksyczności rozwojowej przy dawkach toksycznych dla matek. Ponadto ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych i pourodzeniowych dla skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicom w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (być może w wyniku uspokajającego działania buprenorfiny), wysoką śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (odruch prostowania się na powierzchni oraz odruch wzdrygnięcia) u noworodków szczurów.
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie szczurom skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w diecie w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę. Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja równa w przybliżeniu 2,4-krotności ekspozycji po podaniu buprenorfiny w dawce 24 mg w skojarzeniu buprenorfiny i naloksonu u człowieka, w oparciu o AUC; stężenie naloksonu w osoczu szczurów było poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości skojarzenia buprenorfiny i naloksonu wykonano u szczurów, podając im dawki 7, 30 i 120 mg/kg mc./dobę. Szacowana wielokrotność ekspozycji była od 3 do 75 razy większa, biorąc pod uwagę dobową dawkę podjęzykową dla człowieka, wynoszącą 16 mg w przeliczeniu na mg/m 2 pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 16 mg + 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Mannitol Skrobia kukurydziana Powidon K30 Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian Magnezu stearynian Acesulfam potasowy Naturalny aromat cytrynowy i limonkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. 28 tabletek w blistrach papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 0,7 mg + 0,18 mg zawiera 0,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,18 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 1,4 mg + 0,36 mg zawiera 1,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,36 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 2,9 mg + 0,71 mg zawiera 2,9 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,71 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 5,7 mg + 1,4 mg zawiera 5,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 1,4 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 8,6 mg + 2,1 mg zawiera 8,6 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,1 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 11,4 mg + 2,9 mg zawiera 11,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,9 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli owalne tabletki o długości 6,8 mm i szerokości 4,0 mm z wytłoczonym napisem „7” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Barwy bialaej do złamanej bieli trójkątne tabletki o podstawie 7,2 mm i wysokości 6,9 mm z wytłoczonym napisem „1,4” po jednej stronie. Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie litery D o wysokości 7,3 mm i szerokości 5,65 mm z wytłoczonym napisem „2,9” po jednej stronie. Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli okrągłe tabletki o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „5,7” po jednej stronie. Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie rombu o długości 9,5 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „8,6” po jednej stronie. Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,3 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „11,4” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Nalokson został dodany w celu zniechęcenia do używania leku dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Zubsolv jest wskazany dla osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat wyrażających zgodę na leczenieuzależnienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności (uzależnienia) od opioidów. Produkt leczniczy Zubsolv nie może być stosowany zamiennie z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę, ponieważ różne produkty zawierające buprenorfinę wykazują różną biodostępność. W związku z tym potrzebna dawka w mg może się różnić pomiędzy produktami. Po dobraniu dla pacjenta odpowiedniej dawki konkretnego produktu zawierającego buprenorfinę, produkt ten nie powinien być zmieniany na inny. Jeśli u pacjenta nastąpi zamiana produktu z zawierającego buprenorfinę na buprenorfinę inalokson, konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na możliwe różnice w biodostępności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolvw celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego (na przykład w razie tymczasowej niedostępności większych dawek) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności wymagane przed wdrożeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. czy opioid jest długo- czy krótkodziałający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć przyspieszenia zespołu odstawienia, leczenie buprenorfiną z naloksonem lub buprenorfiną należy rozpocząć dopiero, gdy pojawiają się obiektywne i wyraźne objawy odstawienia [np. wyrażone wynikiem w zatwierdzonej skali klinicznej oceny zespołu odstawienia po odstawieniu opioidów (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy odstawienia].  W przypadku pacjentów uzależnionych od heroiny lub opioidów krótkodziałających, pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć, gdy pojawią się objawy odstawienia, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidów przez pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
 W przypadku pacjentów otrzymujących metadon, przed rozpoczęciem leczeniabuprenorfiną z naloksonem dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Rozpoczynając podawanie buprenorfiny z naloksonem, należy wziąć pod uwagę długiokres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów odstawienia, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu metadonu przez pacjenta. Buprenorfina może przyspieszyć objawy odstawienia upacjentów uzależnionych od metadonu. Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg na dobę. W pierwszymdniu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta, można podać dodatkową tabletkę produktu leczniczego Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
Na początku leczenia zaleca się codzienny nadzór nad przyjmowaniem leku, aby upewnić się, że tabletka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwoli to też obserwować reakcję pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki na podstawie efektu klinicznego. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.Maksymalna jednorazowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 17,2 mg buprenorfiny (np. podawana jako11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg czy 3 x 5,7 mg). Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
Dawka 0,7 mg + 0,18 mg jest przeznaczona do precyzyjnego dopasowania dawki upacjentów, zwłaszcza podczas stopniowego zmniejszania dawki lub w razie problemów z tolerancją podczas dostosowywania dawki. Lekarzy zachęca się, aby w miarę możliwości, zalecali pacjentom schemat dawkowania jedna tabletka raz na dobę w celu maksymalnego ograniczenia ryzyka nieprawidłowego stosowania. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość stosowania produktu leczniczego Zubsolv można zmniejszyć, podając go raz na dwa dni w dawce dwukrotnie większej od indywidualnie dobranej dawki dobowej. U niektórych pacjentów po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość przyjmowania produktu leczniczego można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek. Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranejdawki dobowej, a dawka piątkowa powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
W pozostałe dni pacjent nie przyjmuje leku). W żadnym dniu nie należy jednak przekraczać dawki dobowej powyżej 17,2 mg buprenorfiny. W przypadku pacjentów, u których koniecznejest zastosowanie dawki buprenorfiny >5,7 mg/dobę, ten schemat dawkowania może okazać się nieodpowiedni. Odstawienie leku Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, jeżeli pacjent wyraża zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do niższej dawki podtrzymującej, a niekiedy leczenie można przerwać. Dostępność tabletek podjęzykowych w sześciu różnych mocach pomaga w indywidualnym doborze dawki i stopniowym jej obniżaniu. Ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia, po zakończeniu leczenia pacjentów należy monitorować. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka buprenorfiny z naloksonem może być zmieniona, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i ostrożne ich zwiększanie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki buprenorfiny z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożne dawkowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Lekarze muszą przestrzec pacjentów, że jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podania tego produktu leczniczego jest podanie podjęzykowe (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i trzymać tam, aż się całkowicie rozpuści. Pacjenci nie powinni połykać tabletki ani przyjmować pokarmów, czy napojów, do momentu jej całkowitego rozpuszczenia. Produkt leczniczy Zubsolv rozpada się zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednak pacjent może odczuwać obecność leku w jamie ustnej nawet przez 5 do 10 minut. Jeżeli konieczne jest przyjęcie więcej niż jednej tabletki, można je przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach. Drugą dawkę należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu się pierwszej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens . Jednoczesne stosowanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanierekreacyjne Buprenorfina podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne, może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem opioidów to, między innymi: przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych infekcji wirusowych lub umiejscowionych i ogólnoustrojowych infekcji, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego i uszkodzenie wątroby. Przyjmowanie buprenorfiny przez osoby, którym nie została przepisana, stwarza ryzyko rozwoju uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli leczony pacjent sam bezpośrednio dystrybuuje produkt leczniczy wcelu nielegalnego użycia lub produkt nie został odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Suboptymalne leczenie buprenorfiną z naloksonem może prowokować nieodpowiednie stosowanie produktu leczniczego przez pacjenta, co z kolei może prowadzić do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent leczony zbyt małą dawką buprenorfiny z naloksonem może reagować na niekontrolowaneobjawy głodu polekowego przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub inne substancje o działaniu uspokajającym lub nasennym, takie jak na przykład benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i rozpowszechniania należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu iwydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia oraz przeprowadzanie wizyt kontrolnych połączonych z monitorowaniemklinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta. Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Zubsolv ma powstrzymać przed niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Uważa się, że mniej prawdopodobne jest niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu Zubsolv niż samej buprenorfiny, gdyż zawarty w nim nalokson może wywołać objawy odstawienia u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów opioidów. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (central sleep apnoea, CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Zahamowanie ośrodka oddechowego Odnotowano wiele przypadków zgonu w wyniku zahamowania ośrodka oddechowego, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) albo niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonów związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inneopioidy.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu buprenorfiny niektórym osobom nieuzależnionym od opioidów, które nie tolerują działania opioidów, może wystąpić potencjalnie śmiertelne zahamowanie ośrodka oddechowego. Ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, hipoksją, hiperkapnią, istniejącym wcześniej zahamowaniem ośrodka oddechowego lubkifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa prowadzącym potencjalnie do występowania duszności]). Buprenorfina z naloksonem mogą powodować poważne, śmiertelne w skutkach zahamowanie ośrodka oddechowego u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo połkną tenprodukt. Pacjentów należy poinformować o konieczności bezpiecznego przechowywania blistra, nieotwierania go nigdy przed czasem przyjęcia leku i przechowywania w miejscu niedostępnym dla dzieci oraz innych domowników. Nie wolno też przyjmować produktu leczniczego w obecności dzieci.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Wrazie przypadkowego połknięcia lub podejrzewania takiego faktu, należy bezzwłocznie skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Buprenorfina z naloksonem mogą powodować senność, zwłaszcza przyjmowane jednocześnie z alkoholem lub innymi środkami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne, patrz punkty 4.5 i 4.7). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie połączenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne opcje leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Decydując się na jednoczesne przepisanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia ograniczyć do minimum. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Zubsolv i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ (mi) i jej przewlekłepodawanie prowadzi do uzależnienia od opioidu. Badania na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, jednakże słabsze niż całkowity agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby i incydenty wątrobowe Zarówno w badaniach klinicznych, jak też w zgłoszeniach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u osób uzależnionych od opioidów. Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, marskość wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna), zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapaleniawątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych i jednoczesne stosowanie narkotyków dożylnych. Te obciążająceczynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem podawania buprenorfiny z naloksonem oraz wtrakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia występowania zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna. Zależnie od jej wyniku można ostrożnie wycofywać podawany produkt leczniczy, aby zapobiec objawom odstawienia i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. W przypadku kontynuowania leczenia należy uważnie monitorować czynnośćwątroby. Wywołanie zespołu odstawienia Rozpoczynając leczenie buprenorfiną z naloksonem, lekarz musi pamiętać o częściowym wpływie agonistycznym buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu, lub wcześniej niż 24 godziny po ostatniejdawce metadonu. W okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu buprenorfiną z naloksonem, pacjentów należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie objawów zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć pogłębienia zespołu odstawienia podawanie buprenorfiny znaloksonem należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu odstawienia są wyraźnie widoczne (patrz punkt 4.2). Objawy odstawienia mogą też być związane z wyborem niewystarczających dawek (dawkowanie suboptymalne). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniach po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zarówno buprenorfina, jak i nalokson są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie, stężenia w osoczu, zarówno buprenorfiny i naloksonu po podaniu pojedynczej dawki były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych nagłego odstawienia opioidów, toksyczności lub przedawkowania w wyniku wzrostu stężenia naloksonu i(lub) buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabletki podjęzykowe Zubsolv należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podanej dawki jest usuwane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory CYP 3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki buprenorfiny z naloksonem. U pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę buprenorfiny z naloksonem, gdyż skuteczna może sięu nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów leczonych ambulatoryjnie opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Opioidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych. Dlatego należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom po urazach głowy, ze zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone, lub gdy u pacjenta w przeszłości występowały napady padaczkowe.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem tętniczym, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewkimoczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawu choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta i ustalenie rozpoznania oraz zaciemniać przebieg kliniczny współwystępującejchoroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych, dlatego u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowaneostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów osobom starszym i osłabionym. Jak wynika z doświadczenia ze stosowaniem morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana między produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę Różne produkty lecznicze zawierające buprenorfinę mogą zawierać jej różne dawki i takie produkty lecznicze nie są bezpośrednio wymienne. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani podczas zmiany pomiędzy różnymi produktami leczniczymi z buprenorfiną, ponieważ w niektórych indywidualnych przypadkach różnice w biodostępności (patrz punkt 5.2) mogą być zauważalne. Dlatego też może być konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia. Sunstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Zubsolv nie należy stosować równocześnie z:  napojami alkoholowymi lub produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila wpływ sedatywny buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu Zubsolv z:  Lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Interakcje
Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zubslov z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4).  Innymi środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, działającymi sedatywnie antagonistami receptora H1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, neuroleptykami, klonidyną i substancjami pochodnych: połączenia te nasilają tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Z uwagi na wpływ leku na obniżenie koncentracji prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn mogą być niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Interakcje
 Dodatkowo uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione, jeśli podano pełnego agonistę opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę z naloksonem. Istnieje zatem możliwość przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania wpływu częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu się zmniejsza.  Serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).  Naltreksonem i nalmefenem będącymi antagonistami opioidów, które mogą hamować farmakologiczny wpływ buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną z naloksonem ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3).  Inhibitorami CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silnyminhibitorem CYP3A4) wykazało zwiększenie Cmax i AUC (pola pod krzywą) buprenorfiny (w przybliżeniu, odpowiednio, o 50% i 70%) oraz – w mniejszym stopniu – norbuprenorfiny. Pacjentów otrzymujących produkt Zubsolv należy uważnie monitorować i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę produktu Zubsolv, jeżeli jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir albo azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotyki makrolidowe).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Interakcje
 Induktorami CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z buprenorfiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną suboptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów z użyciem buprenorfiny. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych buprenorfiną z naloksonem, którym podaje się równocześnie induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna). Może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4.  Jak wskazuje doświadczenie ze stosowania morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działaniaopioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny z naloksonem u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Buprenorfina stosowana pod koniec ciąży, nawet przez krótki czas, może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie u noworodka zespołu odstawienia (np. hipertonię, drżenie noworodków, pobudzenie, drgawki kloniczne, inne drgawki). Zespół ten zwykle trwa od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z uwagi na długi okres półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego lub zespołu odstawienia u noworodka. Ponadto lekarz powinien ocenić zasadność stosowania buprenorfiny z naloksonem podczas ciąży.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Buprenorfinę z naloksonem można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalnekorzyści przeważają nad zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Zubsolv należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samic (po narażeniu ogólnoustrojowym na poziomie >2,4-krotnie przewyższającym narażeniu u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki 17,2 mg buprenorfiny na podstawie AUC) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Buprenorfina z naloksonem wywierają niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas stosowania u pacjentów uzależnionych od opioidów. Ten produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn, ponieważ buprenorfina z naloksonem może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zaparcia i objawy towarzyszące zwykle odstawieniu narkotyku (czyli bezsenność, ból głowy, nudności, wzmożona potliwość i ból). Niektóre zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższenia wyników badań czynności wątroby były ciężkie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane zgłoszone przez 342 z 472 pacjentów (72,5%) w podstawowych badaniach klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Częstość wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem buprenorfiną z naloksonemzgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze GrypaZakażenieZapalenie gardła Nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowychZakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia LimfadenopatiaMałopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia HiperglikemiaHiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrójWrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena Zawroty głowy Hipertonia ParestezjeSenność Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowyDrżenie Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie Zaburzeniałzawienia Zapalenie spojówekZwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowegoKołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe NadciśnienieRozszerzenie naczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Kaszel Astma Duszność Ziewanie Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzeniażołądka i jelit Zaparcie Nudności Ból brzucha Biegunka Niestrawność WzdęciaWymioty Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwieniejęzyka Próchnica zębów

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątrobyOstre zapalenie wątrobyŻółtaczka Martwica wątroby Zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Świąd Wysypka Pokrzywka Trądzik Wypadanie włosów Złuszczającezapalenie skóry Suchość skóryGuzki skórne Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśniBóle mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowości moczu Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowaZatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji KrwotokmiesiączkowyKrwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół odstawienia Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze GorączkaZłe samopoczucie BólObrzęk obwodowy Hipotermia Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Zmniejszeniemasy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywnościaminotransferaz
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania leku drogą dożylną, niektóre reakcje niepożądane należy przypisać raczej faktowi niewłaściwego użycia produktu leczniczego, niż jego działaniu. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki podskórnej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby oraz inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów silnie uzależnionych od narkotyków w początkowym okresie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół odstawienia podobny do zespołu odstawienia występującego po zastosowaniu naloksonu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównym objawem wymagającym interwencji w razie przedawkowania jest zahamowanie ośrodka oddechowego wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ może prowadzić do zatrzymania oddechu i zgonu. Innymi objawami przedawkowania są: senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie oddechu i czynności serca pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania ośrodka oddechowego i standardowe środki intensywnej opieki. Musi być zapewniona drożność dróg oddechowych i wspomagana lub kontrolowana wentylacja. Pacjenta należy umieścić w placówce, gdzie dostępne są pełne możliwości przeprowadzenia resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami. Zaleca się zastosowanie antagonisty opioidów (tzn.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przedawkowanie
naloksonu), chociaż wywiera niewielki wpływ na odwracanie objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące całkowitymi agonistami opioidowymi. W przypadku stosowania naloksonu, określając długość okresu leczenia i wymaganego nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania, należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, przez co może dojść do nawrotu wcześniej opanowanych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, konieczne może być wielokrotne podawanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej należy dostosować do reakcji pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Podawany w standardowych dawkachdoustnie lub podjęzykowo pacjentom z objawami odstawienia po odstawieniu opioidów wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny z powodu jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, nalokson obecny w produkcie Zubsolv wykazuje jednak wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, co zniechęca do nieprawidłowego stosowania produktu drogą dożylną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie buprenorfiny z naloksonem, buprenorfiny i placebo i następującą po tym 48-tygodniową ocenę bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem. W ramach tego badania 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono albo do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem w dawce 16 mg na dobę, albo do grupy otrzymującej buprenorfinę w dawce 16 mg na dobę lub do grupy placebo. Uczestnikom zrandomizowanym do jednej z grup leczenia aktywnego w dniu 1.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. – 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. osoby zrandomizowane do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem przestawiano na stosowanie tabletki złożonej. Uczestnicy stawiali się codziennie w przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. W badaniu porównywano głównie skuteczność buprenorfiny oraz buprenorfiny z naloksonem w odniesieniu do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu był statystycznie większy zarówno wgrupie buprenorfiny z naloksonem względem placebo (p< 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p< 0,0001).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych porównywano etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywnym lekiem kontrolnym – całkowitym agonistą, podczas trwającej od 3 do 10 dni fazy indukcji, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Uczestników badania (162 osoby) zrandomizowano do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobębuprenorfiny z naloksonem) lub dwie względnie małe dawki leku kontrolnego, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3. Dawki w aktywnie leczonej grupie kontrolnej dobierano bardziej stopniowo. Biorąc pod uwagę liczbę uczestników kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu do badania na obecność opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki leku stosowanego w grupie kontrolnej w utrzymywaniu w leczeniu osób uzależnionych od heroiny i zmniejszaniu zużycia przez nich opioidów w trakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność buprenorfiny podawanej w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki leku podawanego w grupie kontrolnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Zubsolv ulega rozpadowi zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednakże jeszcze przez 5 do 10 minut pacjent może odczuwać jej obecność w jamie ustnej. Tabletki podjęzykowe produktu leczniczego Zubsolv mają wyższą dostępność biologiczną niż tradycyjne tabletki podjęzykowe. Z tego względu mogą istnieć różnice w dawkach w mg pomiędzy różnymi produktami. Produkt leczniczy Zubsolv nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę. W badaniach porównawczych dostępności biologicznej po zastosowaniu tabletki produktu Zubsolv o mocy 11,4 + 2,9 mg uzyskiwano równoważne narażenie na buprenorfinę jak po podaniu 16 + 4 mg (2 x 8 + 2 mg) buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej, jednak produkt Zubsolv o mocy 2 x 1,4 + 0,36 mg zapewniał o 20% niższe narażenie na buprenorfinę niż podanie 2 x 2 + 5 mg buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na nalokson podczas podawania produktu leczniczego Zubsolv nie było wyższe dla żadnej z badanych dawek. Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Z tego względu podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Istnieją niewielkie odchylenia w parametrach ekspozycji proporcjonalnej do dawki buprenorfiny, jak również odchylenia od ścisłej proporcjonalności do składu dla trzech mniejszych dawek (2,9 + 0,71, 1,4 + 0,36 i 0,7 + 0,18 mg) w porównaniu do trzech większych dawek produktu leczniczego. Zatem nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego Zubsolv. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po około 90 minutach po podaniu podjęzykowym.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia buprenorfiny w osoczu zwiększały się wraz ze wzrostempodjęzykowej dawki buprenorfiny z naloksonem. Zarówno Cmax jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki, chociaż ten wzrost był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres połowicznej dystrybucji wynosi od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro . Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Eliminacja buprenorfiny jest dwu- lub trójwykładnicza, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana zmoczem. Nalokson Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym buprenorfiny z naloksonem stężenia osoczowe naloksonu są niskie i szybkosię zmniejszają. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu były zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki. Nie stwierdzono, aby nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny. Dystrybucja Nalokson wiąże się w około 45% z białkami, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny z naloksonem. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z poważnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 2.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podsumowano wyniki badania klinicznego oceniającego ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki buprenorfiny z naloksonem w tabletce podjęzykowej osobom zdrowym oraz pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Tabela 2: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu (zmiana w porównaniu z osobami zdrowymi)

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh)(n=9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh)(n=8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUClast 0,2-krotne zmniejszenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie, a stężenie naloksonu w osoczu wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie buprenorfiny z naloksonem badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki w ostrej fazie leczenia i dawki wielokrotnej (do maksymalnie 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego zwiększenia toksyczności. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i(lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (w stosunku 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i niedziałała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojąderkowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w stosunku 1:1) wykazały działanie embrioletalne u szczurów dla wszystkich dawek powodujących toksyczność u matek.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najniższa badana dawka odpowiadała wielokrotności ekspozycji 1-krotnej dla buprenorfiny i 5-krotnej dla naloksonu po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m² pc. U królików po dawkach toksycznych dla matek nie obserwowano toksyczności rozwojowej. Ponadto, ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych ani pourodzeniowych dla buprenorfiny z naloksonem,jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicy w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (prawdopodobnie w wyniku sedatywnego działania buprenorfiny), dużą śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (powierzchniowy odruch postawy i ułożenia oraz odruch Moro – wzdryganie) u noworodków szczurów. Podawanie szczurom w diecie buprenorfiny i naloksonu w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja na buprenorfinę około 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z ekspozycją po stosowanej u ludzi dawce 17,2 mg buprenorfiny z naloksonem na podstawie AUC; stężenia naloksonu w osoczu szczurów były poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości buprenorfiny z naloksonem wykonano u szczurów z zastosowaniem dawek 7, 30 i 120 mg/kg na dobę, szacunkowo wielokrotnośc ekspozycji była od 3 do 75 razy większa od dawki podjęzykowej buprenorfiny stosowanej u ludzi (produkt leczniczy Zubsolv), wynoszącej 11,4 mg w przeliczeniuna mg/m² pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskalmeloza sodowa Sukraloza Lewomentol Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 0,7 mg + 0,18 mg 2 lata 1,4 mg + 0,36 mg 4 lata 2,9 mg + 0,71 mg 3 lata 5,7 mg + 1,4 mg 4 lata 8,6 mg + 2,1 mg 4 lata 11,4 mg + 2,9 mg 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/OPA/Aluminium/PVC // Aluminium/PET/Papier chroniące przed dostępemdzieci. Wielkość opakowania 7, 28 lub 30 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 0,7 mg + 0,18 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 0,7 mg + 0,18 mg zawiera 0,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,18 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 1,4 mg + 0,36 mg zawiera 1,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,36 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 2,9 mg + 0,71 mg zawiera 2,9 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,71 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 5,7 mg + 1,4 mg zawiera 5,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 1,4 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 8,6 mg + 2,1 mg zawiera 8,6 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,1 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 11,4 mg + 2,9 mg zawiera 11,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,9 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli owalne tabletki o długości 6,8 mm i szerokości 4,0 mm z wytłoczonym napisem „7” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Barwy bialaej do złamanej bieli trójkątne tabletki o podstawie 7,2 mm i wysokości 6,9 mm z wytłoczonym napisem „1,4” po jednej stronie. Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie litery D o wysokości 7,3 mm i szerokości 5,65 mm z wytłoczonym napisem „2,9” po jednej stronie. Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli okrągłe tabletki o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „5,7” po jednej stronie. Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie rombu o długości 9,5 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „8,6” po jednej stronie. Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,3 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „11,4” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Nalokson został dodany w celu zniechęcenia do używania leku dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Zubsolv jest wskazany dla osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat wyrażających zgodę na leczenieuzależnienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności (uzależnienia) od opioidów. Produkt leczniczy Zubsolv nie może być stosowany zamiennie z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę, ponieważ różne produkty zawierające buprenorfinę wykazują różną biodostępność. W związku z tym potrzebna dawka w mg może się różnić pomiędzy produktami. Po dobraniu dla pacjenta odpowiedniej dawki konkretnego produktu zawierającego buprenorfinę, produkt ten nie powinien być zmieniany na inny. Jeśli u pacjenta nastąpi zamiana produktu z zawierającego buprenorfinę na buprenorfinę inalokson, konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na możliwe różnice w biodostępności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolvw celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego (na przykład w razie tymczasowej niedostępności większych dawek) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności wymagane przed wdrożeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. czy opioid jest długo- czy krótkodziałający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć przyspieszenia zespołu odstawienia, leczenie buprenorfiną z naloksonem lub buprenorfiną należy rozpocząć dopiero, gdy pojawiają się obiektywne i wyraźne objawy odstawienia [np. wyrażone wynikiem w zatwierdzonej skali klinicznej oceny zespołu odstawienia po odstawieniu opioidów (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy odstawienia].  W przypadku pacjentów uzależnionych od heroiny lub opioidów krótkodziałających, pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć, gdy pojawią się objawy odstawienia, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidów przez pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
 W przypadku pacjentów otrzymujących metadon, przed rozpoczęciem leczeniabuprenorfiną z naloksonem dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Rozpoczynając podawanie buprenorfiny z naloksonem, należy wziąć pod uwagę długiokres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów odstawienia, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu metadonu przez pacjenta. Buprenorfina może przyspieszyć objawy odstawienia upacjentów uzależnionych od metadonu. Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg na dobę. W pierwszymdniu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta, można podać dodatkową tabletkę produktu leczniczego Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
Na początku leczenia zaleca się codzienny nadzór nad przyjmowaniem leku, aby upewnić się, że tabletka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwoli to też obserwować reakcję pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki na podstawie efektu klinicznego. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.Maksymalna jednorazowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 17,2 mg buprenorfiny (np. podawana jako11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg czy 3 x 5,7 mg). Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
Dawka 0,7 mg + 0,18 mg jest przeznaczona do precyzyjnego dopasowania dawki upacjentów, zwłaszcza podczas stopniowego zmniejszania dawki lub w razie problemów z tolerancją podczas dostosowywania dawki. Lekarzy zachęca się, aby w miarę możliwości, zalecali pacjentom schemat dawkowania jedna tabletka raz na dobę w celu maksymalnego ograniczenia ryzyka nieprawidłowego stosowania. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość stosowania produktu leczniczego Zubsolv można zmniejszyć, podając go raz na dwa dni w dawce dwukrotnie większej od indywidualnie dobranej dawki dobowej. U niektórych pacjentów po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość przyjmowania produktu leczniczego można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek. Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranejdawki dobowej, a dawka piątkowa powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
W pozostałe dni pacjent nie przyjmuje leku). W żadnym dniu nie należy jednak przekraczać dawki dobowej powyżej 17,2 mg buprenorfiny. W przypadku pacjentów, u których koniecznejest zastosowanie dawki buprenorfiny >5,7 mg/dobę, ten schemat dawkowania może okazać się nieodpowiedni. Odstawienie leku Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, jeżeli pacjent wyraża zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do niższej dawki podtrzymującej, a niekiedy leczenie można przerwać. Dostępność tabletek podjęzykowych w sześciu różnych mocach pomaga w indywidualnym doborze dawki i stopniowym jej obniżaniu. Ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia, po zakończeniu leczenia pacjentów należy monitorować. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka buprenorfiny z naloksonem może być zmieniona, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i ostrożne ich zwiększanie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki buprenorfiny z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożne dawkowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Lekarze muszą przestrzec pacjentów, że jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podania tego produktu leczniczego jest podanie podjęzykowe (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i trzymać tam, aż się całkowicie rozpuści. Pacjenci nie powinni połykać tabletki ani przyjmować pokarmów, czy napojów, do momentu jej całkowitego rozpuszczenia. Produkt leczniczy Zubsolv rozpada się zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednak pacjent może odczuwać obecność leku w jamie ustnej nawet przez 5 do 10 minut. Jeżeli konieczne jest przyjęcie więcej niż jednej tabletki, można je przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach. Drugą dawkę należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu się pierwszej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens . Jednoczesne stosowanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanierekreacyjne Buprenorfina podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne, może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem opioidów to, między innymi: przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych infekcji wirusowych lub umiejscowionych i ogólnoustrojowych infekcji, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego i uszkodzenie wątroby. Przyjmowanie buprenorfiny przez osoby, którym nie została przepisana, stwarza ryzyko rozwoju uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli leczony pacjent sam bezpośrednio dystrybuuje produkt leczniczy wcelu nielegalnego użycia lub produkt nie został odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Suboptymalne leczenie buprenorfiną z naloksonem może prowokować nieodpowiednie stosowanie produktu leczniczego przez pacjenta, co z kolei może prowadzić do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent leczony zbyt małą dawką buprenorfiny z naloksonem może reagować na niekontrolowaneobjawy głodu polekowego przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub inne substancje o działaniu uspokajającym lub nasennym, takie jak na przykład benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i rozpowszechniania należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu iwydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia oraz przeprowadzanie wizyt kontrolnych połączonych z monitorowaniemklinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta. Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Zubsolv ma powstrzymać przed niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Uważa się, że mniej prawdopodobne jest niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu Zubsolv niż samej buprenorfiny, gdyż zawarty w nim nalokson może wywołać objawy odstawienia u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów opioidów. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (central sleep apnoea, CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Zahamowanie ośrodka oddechowego Odnotowano wiele przypadków zgonu w wyniku zahamowania ośrodka oddechowego, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) albo niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonów związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inneopioidy.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu buprenorfiny niektórym osobom nieuzależnionym od opioidów, które nie tolerują działania opioidów, może wystąpić potencjalnie śmiertelne zahamowanie ośrodka oddechowego. Ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, hipoksją, hiperkapnią, istniejącym wcześniej zahamowaniem ośrodka oddechowego lubkifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa prowadzącym potencjalnie do występowania duszności]). Buprenorfina z naloksonem mogą powodować poważne, śmiertelne w skutkach zahamowanie ośrodka oddechowego u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo połkną tenprodukt. Pacjentów należy poinformować o konieczności bezpiecznego przechowywania blistra, nieotwierania go nigdy przed czasem przyjęcia leku i przechowywania w miejscu niedostępnym dla dzieci oraz innych domowników. Nie wolno też przyjmować produktu leczniczego w obecności dzieci.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Wrazie przypadkowego połknięcia lub podejrzewania takiego faktu, należy bezzwłocznie skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Buprenorfina z naloksonem mogą powodować senność, zwłaszcza przyjmowane jednocześnie z alkoholem lub innymi środkami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne, patrz punkty 4.5 i 4.7). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie połączenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne opcje leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Decydując się na jednoczesne przepisanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia ograniczyć do minimum. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Zubsolv i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ (mi) i jej przewlekłepodawanie prowadzi do uzależnienia od opioidu. Badania na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, jednakże słabsze niż całkowity agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby i incydenty wątrobowe Zarówno w badaniach klinicznych, jak też w zgłoszeniach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u osób uzależnionych od opioidów. Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, marskość wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna), zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapaleniawątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych i jednoczesne stosowanie narkotyków dożylnych. Te obciążająceczynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem podawania buprenorfiny z naloksonem oraz wtrakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia występowania zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna. Zależnie od jej wyniku można ostrożnie wycofywać podawany produkt leczniczy, aby zapobiec objawom odstawienia i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. W przypadku kontynuowania leczenia należy uważnie monitorować czynnośćwątroby. Wywołanie zespołu odstawienia Rozpoczynając leczenie buprenorfiną z naloksonem, lekarz musi pamiętać o częściowym wpływie agonistycznym buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu, lub wcześniej niż 24 godziny po ostatniejdawce metadonu. W okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu buprenorfiną z naloksonem, pacjentów należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie objawów zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć pogłębienia zespołu odstawienia podawanie buprenorfiny znaloksonem należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu odstawienia są wyraźnie widoczne (patrz punkt 4.2). Objawy odstawienia mogą też być związane z wyborem niewystarczających dawek (dawkowanie suboptymalne). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniach po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zarówno buprenorfina, jak i nalokson są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie, stężenia w osoczu, zarówno buprenorfiny i naloksonu po podaniu pojedynczej dawki były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych nagłego odstawienia opioidów, toksyczności lub przedawkowania w wyniku wzrostu stężenia naloksonu i(lub) buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabletki podjęzykowe Zubsolv należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podanej dawki jest usuwane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory CYP 3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki buprenorfiny z naloksonem. U pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę buprenorfiny z naloksonem, gdyż skuteczna może sięu nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów leczonych ambulatoryjnie opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Opioidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych. Dlatego należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom po urazach głowy, ze zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone, lub gdy u pacjenta w przeszłości występowały napady padaczkowe.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem tętniczym, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewkimoczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawu choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta i ustalenie rozpoznania oraz zaciemniać przebieg kliniczny współwystępującejchoroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych, dlatego u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowaneostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów osobom starszym i osłabionym. Jak wynika z doświadczenia ze stosowaniem morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana między produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę Różne produkty lecznicze zawierające buprenorfinę mogą zawierać jej różne dawki i takie produkty lecznicze nie są bezpośrednio wymienne. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani podczas zmiany pomiędzy różnymi produktami leczniczymi z buprenorfiną, ponieważ w niektórych indywidualnych przypadkach różnice w biodostępności (patrz punkt 5.2) mogą być zauważalne. Dlatego też może być konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia. Sunstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Zubsolv nie należy stosować równocześnie z:  napojami alkoholowymi lub produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila wpływ sedatywny buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu Zubsolv z:  Lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Interakcje
Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zubslov z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4).  Innymi środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, działającymi sedatywnie antagonistami receptora H1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, neuroleptykami, klonidyną i substancjami pochodnych: połączenia te nasilają tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Z uwagi na wpływ leku na obniżenie koncentracji prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn mogą być niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Interakcje
 Dodatkowo uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione, jeśli podano pełnego agonistę opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę z naloksonem. Istnieje zatem możliwość przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania wpływu częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu się zmniejsza.  Serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).  Naltreksonem i nalmefenem będącymi antagonistami opioidów, które mogą hamować farmakologiczny wpływ buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną z naloksonem ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3).  Inhibitorami CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silnyminhibitorem CYP3A4) wykazało zwiększenie Cmax i AUC (pola pod krzywą) buprenorfiny (w przybliżeniu, odpowiednio, o 50% i 70%) oraz – w mniejszym stopniu – norbuprenorfiny. Pacjentów otrzymujących produkt Zubsolv należy uważnie monitorować i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę produktu Zubsolv, jeżeli jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir albo azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotyki makrolidowe).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Interakcje
 Induktorami CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z buprenorfiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną suboptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów z użyciem buprenorfiny. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych buprenorfiną z naloksonem, którym podaje się równocześnie induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna). Może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4.  Jak wskazuje doświadczenie ze stosowania morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działaniaopioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny z naloksonem u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Buprenorfina stosowana pod koniec ciąży, nawet przez krótki czas, może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie u noworodka zespołu odstawienia (np. hipertonię, drżenie noworodków, pobudzenie, drgawki kloniczne, inne drgawki). Zespół ten zwykle trwa od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z uwagi na długi okres półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego lub zespołu odstawienia u noworodka. Ponadto lekarz powinien ocenić zasadność stosowania buprenorfiny z naloksonem podczas ciąży.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Buprenorfinę z naloksonem można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalnekorzyści przeważają nad zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Zubsolv należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samic (po narażeniu ogólnoustrojowym na poziomie >2,4-krotnie przewyższającym narażeniu u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki 17,2 mg buprenorfiny na podstawie AUC) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Buprenorfina z naloksonem wywierają niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas stosowania u pacjentów uzależnionych od opioidów. Ten produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn, ponieważ buprenorfina z naloksonem może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zaparcia i objawy towarzyszące zwykle odstawieniu narkotyku (czyli bezsenność, ból głowy, nudności, wzmożona potliwość i ból). Niektóre zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższenia wyników badań czynności wątroby były ciężkie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane zgłoszone przez 342 z 472 pacjentów (72,5%) w podstawowych badaniach klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Częstość wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem buprenorfiną z naloksonemzgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze GrypaZakażenieZapalenie gardła Nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowychZakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia LimfadenopatiaMałopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia HiperglikemiaHiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrójWrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena Zawroty głowy Hipertonia ParestezjeSenność Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowyDrżenie Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie Zaburzeniałzawienia Zapalenie spojówekZwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowegoKołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe NadciśnienieRozszerzenie naczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Kaszel Astma Duszność Ziewanie Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzeniażołądka i jelit Zaparcie Nudności Ból brzucha Biegunka Niestrawność WzdęciaWymioty Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwieniejęzyka Próchnica zębów

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątrobyOstre zapalenie wątrobyŻółtaczka Martwica wątroby Zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Świąd Wysypka Pokrzywka Trądzik Wypadanie włosów Złuszczającezapalenie skóry Suchość skóryGuzki skórne Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśniBóle mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowości moczu Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowaZatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji KrwotokmiesiączkowyKrwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół odstawienia Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze GorączkaZłe samopoczucie BólObrzęk obwodowy Hipotermia Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Zmniejszeniemasy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywnościaminotransferaz
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania leku drogą dożylną, niektóre reakcje niepożądane należy przypisać raczej faktowi niewłaściwego użycia produktu leczniczego, niż jego działaniu. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki podskórnej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby oraz inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów silnie uzależnionych od narkotyków w początkowym okresie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół odstawienia podobny do zespołu odstawienia występującego po zastosowaniu naloksonu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównym objawem wymagającym interwencji w razie przedawkowania jest zahamowanie ośrodka oddechowego wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ może prowadzić do zatrzymania oddechu i zgonu. Innymi objawami przedawkowania są: senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie oddechu i czynności serca pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania ośrodka oddechowego i standardowe środki intensywnej opieki. Musi być zapewniona drożność dróg oddechowych i wspomagana lub kontrolowana wentylacja. Pacjenta należy umieścić w placówce, gdzie dostępne są pełne możliwości przeprowadzenia resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami. Zaleca się zastosowanie antagonisty opioidów (tzn.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przedawkowanie
naloksonu), chociaż wywiera niewielki wpływ na odwracanie objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące całkowitymi agonistami opioidowymi. W przypadku stosowania naloksonu, określając długość okresu leczenia i wymaganego nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania, należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, przez co może dojść do nawrotu wcześniej opanowanych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, konieczne może być wielokrotne podawanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej należy dostosować do reakcji pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Podawany w standardowych dawkachdoustnie lub podjęzykowo pacjentom z objawami odstawienia po odstawieniu opioidów wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny z powodu jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, nalokson obecny w produkcie Zubsolv wykazuje jednak wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, co zniechęca do nieprawidłowego stosowania produktu drogą dożylną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie buprenorfiny z naloksonem, buprenorfiny i placebo i następującą po tym 48-tygodniową ocenę bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem. W ramach tego badania 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono albo do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem w dawce 16 mg na dobę, albo do grupy otrzymującej buprenorfinę w dawce 16 mg na dobę lub do grupy placebo. Uczestnikom zrandomizowanym do jednej z grup leczenia aktywnego w dniu 1.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. – 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. osoby zrandomizowane do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem przestawiano na stosowanie tabletki złożonej. Uczestnicy stawiali się codziennie w przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. W badaniu porównywano głównie skuteczność buprenorfiny oraz buprenorfiny z naloksonem w odniesieniu do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu był statystycznie większy zarówno wgrupie buprenorfiny z naloksonem względem placebo (p< 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p< 0,0001).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych porównywano etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywnym lekiem kontrolnym – całkowitym agonistą, podczas trwającej od 3 do 10 dni fazy indukcji, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Uczestników badania (162 osoby) zrandomizowano do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobębuprenorfiny z naloksonem) lub dwie względnie małe dawki leku kontrolnego, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3. Dawki w aktywnie leczonej grupie kontrolnej dobierano bardziej stopniowo. Biorąc pod uwagę liczbę uczestników kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu do badania na obecność opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki leku stosowanego w grupie kontrolnej w utrzymywaniu w leczeniu osób uzależnionych od heroiny i zmniejszaniu zużycia przez nich opioidów w trakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność buprenorfiny podawanej w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki leku podawanego w grupie kontrolnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Zubsolv ulega rozpadowi zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednakże jeszcze przez 5 do 10 minut pacjent może odczuwać jej obecność w jamie ustnej. Tabletki podjęzykowe produktu leczniczego Zubsolv mają wyższą dostępność biologiczną niż tradycyjne tabletki podjęzykowe. Z tego względu mogą istnieć różnice w dawkach w mg pomiędzy różnymi produktami. Produkt leczniczy Zubsolv nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę. W badaniach porównawczych dostępności biologicznej po zastosowaniu tabletki produktu Zubsolv o mocy 11,4 + 2,9 mg uzyskiwano równoważne narażenie na buprenorfinę jak po podaniu 16 + 4 mg (2 x 8 + 2 mg) buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej, jednak produkt Zubsolv o mocy 2 x 1,4 + 0,36 mg zapewniał o 20% niższe narażenie na buprenorfinę niż podanie 2 x 2 + 5 mg buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na nalokson podczas podawania produktu leczniczego Zubsolv nie było wyższe dla żadnej z badanych dawek. Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Z tego względu podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Istnieją niewielkie odchylenia w parametrach ekspozycji proporcjonalnej do dawki buprenorfiny, jak również odchylenia od ścisłej proporcjonalności do składu dla trzech mniejszych dawek (2,9 + 0,71, 1,4 + 0,36 i 0,7 + 0,18 mg) w porównaniu do trzech większych dawek produktu leczniczego. Zatem nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego Zubsolv. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po około 90 minutach po podaniu podjęzykowym.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia buprenorfiny w osoczu zwiększały się wraz ze wzrostempodjęzykowej dawki buprenorfiny z naloksonem. Zarówno Cmax jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki, chociaż ten wzrost był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres połowicznej dystrybucji wynosi od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro . Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Eliminacja buprenorfiny jest dwu- lub trójwykładnicza, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana zmoczem. Nalokson Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym buprenorfiny z naloksonem stężenia osoczowe naloksonu są niskie i szybkosię zmniejszają. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu były zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki. Nie stwierdzono, aby nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny. Dystrybucja Nalokson wiąże się w około 45% z białkami, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny z naloksonem. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z poważnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 2.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podsumowano wyniki badania klinicznego oceniającego ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki buprenorfiny z naloksonem w tabletce podjęzykowej osobom zdrowym oraz pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Tabela 2: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu (zmiana w porównaniu z osobami zdrowymi)

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh)(n=9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh)(n=8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUClast 0,2-krotne zmniejszenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie, a stężenie naloksonu w osoczu wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie buprenorfiny z naloksonem badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki w ostrej fazie leczenia i dawki wielokrotnej (do maksymalnie 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego zwiększenia toksyczności. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i(lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (w stosunku 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i niedziałała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojąderkowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w stosunku 1:1) wykazały działanie embrioletalne u szczurów dla wszystkich dawek powodujących toksyczność u matek.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najniższa badana dawka odpowiadała wielokrotności ekspozycji 1-krotnej dla buprenorfiny i 5-krotnej dla naloksonu po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m² pc. U królików po dawkach toksycznych dla matek nie obserwowano toksyczności rozwojowej. Ponadto, ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych ani pourodzeniowych dla buprenorfiny z naloksonem,jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicy w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (prawdopodobnie w wyniku sedatywnego działania buprenorfiny), dużą śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (powierzchniowy odruch postawy i ułożenia oraz odruch Moro – wzdryganie) u noworodków szczurów. Podawanie szczurom w diecie buprenorfiny i naloksonu w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja na buprenorfinę około 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z ekspozycją po stosowanej u ludzi dawce 17,2 mg buprenorfiny z naloksonem na podstawie AUC; stężenia naloksonu w osoczu szczurów były poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości buprenorfiny z naloksonem wykonano u szczurów z zastosowaniem dawek 7, 30 i 120 mg/kg na dobę, szacunkowo wielokrotnośc ekspozycji była od 3 do 75 razy większa od dawki podjęzykowej buprenorfiny stosowanej u ludzi (produkt leczniczy Zubsolv), wynoszącej 11,4 mg w przeliczeniuna mg/m² pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskalmeloza sodowa Sukraloza Lewomentol Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 0,7 mg + 0,18 mg 2 lata 1,4 mg + 0,36 mg 4 lata 2,9 mg + 0,71 mg 3 lata 5,7 mg + 1,4 mg 4 lata 8,6 mg + 2,1 mg 4 lata 11,4 mg + 2,9 mg 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/OPA/Aluminium/PVC // Aluminium/PET/Papier chroniące przed dostępemdzieci. Wielkość opakowania 7, 28 lub 30 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 1,4 mg + 0,36 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 0,7 mg + 0,18 mg zawiera 0,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,18 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 1,4 mg + 0,36 mg zawiera 1,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,36 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 2,9 mg + 0,71 mg zawiera 2,9 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,71 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 5,7 mg + 1,4 mg zawiera 5,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 1,4 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 8,6 mg + 2,1 mg zawiera 8,6 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,1 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 11,4 mg + 2,9 mg zawiera 11,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,9 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli owalne tabletki o długości 6,8 mm i szerokości 4,0 mm z wytłoczonym napisem „7” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Barwy bialaej do złamanej bieli trójkątne tabletki o podstawie 7,2 mm i wysokości 6,9 mm z wytłoczonym napisem „1,4” po jednej stronie. Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie litery D o wysokości 7,3 mm i szerokości 5,65 mm z wytłoczonym napisem „2,9” po jednej stronie. Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli okrągłe tabletki o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „5,7” po jednej stronie. Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie rombu o długości 9,5 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „8,6” po jednej stronie. Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,3 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „11,4” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Nalokson został dodany w celu zniechęcenia do używania leku dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Zubsolv jest wskazany dla osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat wyrażających zgodę na leczenieuzależnienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności (uzależnienia) od opioidów. Produkt leczniczy Zubsolv nie może być stosowany zamiennie z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę, ponieważ różne produkty zawierające buprenorfinę wykazują różną biodostępność. W związku z tym potrzebna dawka w mg może się różnić pomiędzy produktami. Po dobraniu dla pacjenta odpowiedniej dawki konkretnego produktu zawierającego buprenorfinę, produkt ten nie powinien być zmieniany na inny. Jeśli u pacjenta nastąpi zamiana produktu z zawierającego buprenorfinę na buprenorfinę inalokson, konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na możliwe różnice w biodostępności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolvw celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego (na przykład w razie tymczasowej niedostępności większych dawek) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności wymagane przed wdrożeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. czy opioid jest długo- czy krótkodziałający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć przyspieszenia zespołu odstawienia, leczenie buprenorfiną z naloksonem lub buprenorfiną należy rozpocząć dopiero, gdy pojawiają się obiektywne i wyraźne objawy odstawienia [np. wyrażone wynikiem w zatwierdzonej skali klinicznej oceny zespołu odstawienia po odstawieniu opioidów (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy odstawienia].  W przypadku pacjentów uzależnionych od heroiny lub opioidów krótkodziałających, pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć, gdy pojawią się objawy odstawienia, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidów przez pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
 W przypadku pacjentów otrzymujących metadon, przed rozpoczęciem leczeniabuprenorfiną z naloksonem dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Rozpoczynając podawanie buprenorfiny z naloksonem, należy wziąć pod uwagę długiokres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów odstawienia, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu metadonu przez pacjenta. Buprenorfina może przyspieszyć objawy odstawienia upacjentów uzależnionych od metadonu. Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg na dobę. W pierwszymdniu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta, można podać dodatkową tabletkę produktu leczniczego Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
Na początku leczenia zaleca się codzienny nadzór nad przyjmowaniem leku, aby upewnić się, że tabletka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwoli to też obserwować reakcję pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki na podstawie efektu klinicznego. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.Maksymalna jednorazowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 17,2 mg buprenorfiny (np. podawana jako11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg czy 3 x 5,7 mg). Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
Dawka 0,7 mg + 0,18 mg jest przeznaczona do precyzyjnego dopasowania dawki upacjentów, zwłaszcza podczas stopniowego zmniejszania dawki lub w razie problemów z tolerancją podczas dostosowywania dawki. Lekarzy zachęca się, aby w miarę możliwości, zalecali pacjentom schemat dawkowania jedna tabletka raz na dobę w celu maksymalnego ograniczenia ryzyka nieprawidłowego stosowania. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość stosowania produktu leczniczego Zubsolv można zmniejszyć, podając go raz na dwa dni w dawce dwukrotnie większej od indywidualnie dobranej dawki dobowej. U niektórych pacjentów po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość przyjmowania produktu leczniczego można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek. Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranejdawki dobowej, a dawka piątkowa powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
W pozostałe dni pacjent nie przyjmuje leku). W żadnym dniu nie należy jednak przekraczać dawki dobowej powyżej 17,2 mg buprenorfiny. W przypadku pacjentów, u których koniecznejest zastosowanie dawki buprenorfiny >5,7 mg/dobę, ten schemat dawkowania może okazać się nieodpowiedni. Odstawienie leku Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, jeżeli pacjent wyraża zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do niższej dawki podtrzymującej, a niekiedy leczenie można przerwać. Dostępność tabletek podjęzykowych w sześciu różnych mocach pomaga w indywidualnym doborze dawki i stopniowym jej obniżaniu. Ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia, po zakończeniu leczenia pacjentów należy monitorować. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka buprenorfiny z naloksonem może być zmieniona, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i ostrożne ich zwiększanie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki buprenorfiny z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożne dawkowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Lekarze muszą przestrzec pacjentów, że jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podania tego produktu leczniczego jest podanie podjęzykowe (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i trzymać tam, aż się całkowicie rozpuści. Pacjenci nie powinni połykać tabletki ani przyjmować pokarmów, czy napojów, do momentu jej całkowitego rozpuszczenia. Produkt leczniczy Zubsolv rozpada się zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednak pacjent może odczuwać obecność leku w jamie ustnej nawet przez 5 do 10 minut. Jeżeli konieczne jest przyjęcie więcej niż jednej tabletki, można je przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach. Drugą dawkę należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu się pierwszej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens . Jednoczesne stosowanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanierekreacyjne Buprenorfina podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne, może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem opioidów to, między innymi: przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych infekcji wirusowych lub umiejscowionych i ogólnoustrojowych infekcji, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego i uszkodzenie wątroby. Przyjmowanie buprenorfiny przez osoby, którym nie została przepisana, stwarza ryzyko rozwoju uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli leczony pacjent sam bezpośrednio dystrybuuje produkt leczniczy wcelu nielegalnego użycia lub produkt nie został odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Suboptymalne leczenie buprenorfiną z naloksonem może prowokować nieodpowiednie stosowanie produktu leczniczego przez pacjenta, co z kolei może prowadzić do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent leczony zbyt małą dawką buprenorfiny z naloksonem może reagować na niekontrolowaneobjawy głodu polekowego przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub inne substancje o działaniu uspokajającym lub nasennym, takie jak na przykład benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i rozpowszechniania należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu iwydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia oraz przeprowadzanie wizyt kontrolnych połączonych z monitorowaniemklinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta. Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Zubsolv ma powstrzymać przed niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Uważa się, że mniej prawdopodobne jest niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu Zubsolv niż samej buprenorfiny, gdyż zawarty w nim nalokson może wywołać objawy odstawienia u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów opioidów. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (central sleep apnoea, CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Zahamowanie ośrodka oddechowego Odnotowano wiele przypadków zgonu w wyniku zahamowania ośrodka oddechowego, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) albo niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonów związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inneopioidy.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu buprenorfiny niektórym osobom nieuzależnionym od opioidów, które nie tolerują działania opioidów, może wystąpić potencjalnie śmiertelne zahamowanie ośrodka oddechowego. Ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, hipoksją, hiperkapnią, istniejącym wcześniej zahamowaniem ośrodka oddechowego lubkifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa prowadzącym potencjalnie do występowania duszności]). Buprenorfina z naloksonem mogą powodować poważne, śmiertelne w skutkach zahamowanie ośrodka oddechowego u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo połkną tenprodukt. Pacjentów należy poinformować o konieczności bezpiecznego przechowywania blistra, nieotwierania go nigdy przed czasem przyjęcia leku i przechowywania w miejscu niedostępnym dla dzieci oraz innych domowników. Nie wolno też przyjmować produktu leczniczego w obecności dzieci.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Wrazie przypadkowego połknięcia lub podejrzewania takiego faktu, należy bezzwłocznie skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Buprenorfina z naloksonem mogą powodować senność, zwłaszcza przyjmowane jednocześnie z alkoholem lub innymi środkami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne, patrz punkty 4.5 i 4.7). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie połączenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne opcje leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Decydując się na jednoczesne przepisanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia ograniczyć do minimum. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Zubsolv i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ (mi) i jej przewlekłepodawanie prowadzi do uzależnienia od opioidu. Badania na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, jednakże słabsze niż całkowity agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby i incydenty wątrobowe Zarówno w badaniach klinicznych, jak też w zgłoszeniach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u osób uzależnionych od opioidów. Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, marskość wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna), zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapaleniawątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych i jednoczesne stosowanie narkotyków dożylnych. Te obciążająceczynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem podawania buprenorfiny z naloksonem oraz wtrakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia występowania zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna. Zależnie od jej wyniku można ostrożnie wycofywać podawany produkt leczniczy, aby zapobiec objawom odstawienia i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. W przypadku kontynuowania leczenia należy uważnie monitorować czynnośćwątroby. Wywołanie zespołu odstawienia Rozpoczynając leczenie buprenorfiną z naloksonem, lekarz musi pamiętać o częściowym wpływie agonistycznym buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu, lub wcześniej niż 24 godziny po ostatniejdawce metadonu. W okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu buprenorfiną z naloksonem, pacjentów należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie objawów zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć pogłębienia zespołu odstawienia podawanie buprenorfiny znaloksonem należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu odstawienia są wyraźnie widoczne (patrz punkt 4.2). Objawy odstawienia mogą też być związane z wyborem niewystarczających dawek (dawkowanie suboptymalne). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniach po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zarówno buprenorfina, jak i nalokson są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie, stężenia w osoczu, zarówno buprenorfiny i naloksonu po podaniu pojedynczej dawki były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych nagłego odstawienia opioidów, toksyczności lub przedawkowania w wyniku wzrostu stężenia naloksonu i(lub) buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabletki podjęzykowe Zubsolv należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podanej dawki jest usuwane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory CYP 3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki buprenorfiny z naloksonem. U pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę buprenorfiny z naloksonem, gdyż skuteczna może sięu nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów leczonych ambulatoryjnie opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Opioidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych. Dlatego należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom po urazach głowy, ze zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone, lub gdy u pacjenta w przeszłości występowały napady padaczkowe.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem tętniczym, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewkimoczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawu choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta i ustalenie rozpoznania oraz zaciemniać przebieg kliniczny współwystępującejchoroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych, dlatego u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowaneostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów osobom starszym i osłabionym. Jak wynika z doświadczenia ze stosowaniem morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana między produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę Różne produkty lecznicze zawierające buprenorfinę mogą zawierać jej różne dawki i takie produkty lecznicze nie są bezpośrednio wymienne. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani podczas zmiany pomiędzy różnymi produktami leczniczymi z buprenorfiną, ponieważ w niektórych indywidualnych przypadkach różnice w biodostępności (patrz punkt 5.2) mogą być zauważalne. Dlatego też może być konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia. Sunstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Zubsolv nie należy stosować równocześnie z:  napojami alkoholowymi lub produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila wpływ sedatywny buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu Zubsolv z:  Lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Interakcje
Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zubslov z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4).  Innymi środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, działającymi sedatywnie antagonistami receptora H1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, neuroleptykami, klonidyną i substancjami pochodnych: połączenia te nasilają tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Z uwagi na wpływ leku na obniżenie koncentracji prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn mogą być niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Interakcje
 Dodatkowo uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione, jeśli podano pełnego agonistę opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę z naloksonem. Istnieje zatem możliwość przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania wpływu częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu się zmniejsza.  Serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).  Naltreksonem i nalmefenem będącymi antagonistami opioidów, które mogą hamować farmakologiczny wpływ buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną z naloksonem ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3).  Inhibitorami CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silnyminhibitorem CYP3A4) wykazało zwiększenie Cmax i AUC (pola pod krzywą) buprenorfiny (w przybliżeniu, odpowiednio, o 50% i 70%) oraz – w mniejszym stopniu – norbuprenorfiny. Pacjentów otrzymujących produkt Zubsolv należy uważnie monitorować i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę produktu Zubsolv, jeżeli jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir albo azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotyki makrolidowe).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Interakcje
 Induktorami CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z buprenorfiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną suboptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów z użyciem buprenorfiny. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych buprenorfiną z naloksonem, którym podaje się równocześnie induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna). Może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4.  Jak wskazuje doświadczenie ze stosowania morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działaniaopioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny z naloksonem u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Buprenorfina stosowana pod koniec ciąży, nawet przez krótki czas, może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie u noworodka zespołu odstawienia (np. hipertonię, drżenie noworodków, pobudzenie, drgawki kloniczne, inne drgawki). Zespół ten zwykle trwa od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z uwagi na długi okres półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego lub zespołu odstawienia u noworodka. Ponadto lekarz powinien ocenić zasadność stosowania buprenorfiny z naloksonem podczas ciąży.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Buprenorfinę z naloksonem można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalnekorzyści przeważają nad zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Zubsolv należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samic (po narażeniu ogólnoustrojowym na poziomie >2,4-krotnie przewyższającym narażeniu u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki 17,2 mg buprenorfiny na podstawie AUC) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Buprenorfina z naloksonem wywierają niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas stosowania u pacjentów uzależnionych od opioidów. Ten produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn, ponieważ buprenorfina z naloksonem może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zaparcia i objawy towarzyszące zwykle odstawieniu narkotyku (czyli bezsenność, ból głowy, nudności, wzmożona potliwość i ból). Niektóre zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższenia wyników badań czynności wątroby były ciężkie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane zgłoszone przez 342 z 472 pacjentów (72,5%) w podstawowych badaniach klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Częstość wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem buprenorfiną z naloksonemzgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze GrypaZakażenieZapalenie gardła Nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowychZakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia LimfadenopatiaMałopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia HiperglikemiaHiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrójWrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena Zawroty głowy Hipertonia ParestezjeSenność Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowyDrżenie Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie Zaburzeniałzawienia Zapalenie spojówekZwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowegoKołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe NadciśnienieRozszerzenie naczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Kaszel Astma Duszność Ziewanie Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzeniażołądka i jelit Zaparcie Nudności Ból brzucha Biegunka Niestrawność WzdęciaWymioty Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwieniejęzyka Próchnica zębów

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątrobyOstre zapalenie wątrobyŻółtaczka Martwica wątroby Zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Świąd Wysypka Pokrzywka Trądzik Wypadanie włosów Złuszczającezapalenie skóry Suchość skóryGuzki skórne Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśniBóle mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowości moczu Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowaZatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji KrwotokmiesiączkowyKrwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół odstawienia Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze GorączkaZłe samopoczucie BólObrzęk obwodowy Hipotermia Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Zmniejszeniemasy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywnościaminotransferaz
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania leku drogą dożylną, niektóre reakcje niepożądane należy przypisać raczej faktowi niewłaściwego użycia produktu leczniczego, niż jego działaniu. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki podskórnej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby oraz inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów silnie uzależnionych od narkotyków w początkowym okresie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół odstawienia podobny do zespołu odstawienia występującego po zastosowaniu naloksonu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównym objawem wymagającym interwencji w razie przedawkowania jest zahamowanie ośrodka oddechowego wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ może prowadzić do zatrzymania oddechu i zgonu. Innymi objawami przedawkowania są: senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie oddechu i czynności serca pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania ośrodka oddechowego i standardowe środki intensywnej opieki. Musi być zapewniona drożność dróg oddechowych i wspomagana lub kontrolowana wentylacja. Pacjenta należy umieścić w placówce, gdzie dostępne są pełne możliwości przeprowadzenia resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami. Zaleca się zastosowanie antagonisty opioidów (tzn.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przedawkowanie
naloksonu), chociaż wywiera niewielki wpływ na odwracanie objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące całkowitymi agonistami opioidowymi. W przypadku stosowania naloksonu, określając długość okresu leczenia i wymaganego nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania, należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, przez co może dojść do nawrotu wcześniej opanowanych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, konieczne może być wielokrotne podawanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej należy dostosować do reakcji pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Podawany w standardowych dawkachdoustnie lub podjęzykowo pacjentom z objawami odstawienia po odstawieniu opioidów wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny z powodu jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, nalokson obecny w produkcie Zubsolv wykazuje jednak wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, co zniechęca do nieprawidłowego stosowania produktu drogą dożylną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie buprenorfiny z naloksonem, buprenorfiny i placebo i następującą po tym 48-tygodniową ocenę bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem. W ramach tego badania 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono albo do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem w dawce 16 mg na dobę, albo do grupy otrzymującej buprenorfinę w dawce 16 mg na dobę lub do grupy placebo. Uczestnikom zrandomizowanym do jednej z grup leczenia aktywnego w dniu 1.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. – 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. osoby zrandomizowane do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem przestawiano na stosowanie tabletki złożonej. Uczestnicy stawiali się codziennie w przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. W badaniu porównywano głównie skuteczność buprenorfiny oraz buprenorfiny z naloksonem w odniesieniu do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu był statystycznie większy zarówno wgrupie buprenorfiny z naloksonem względem placebo (p< 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p< 0,0001).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych porównywano etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywnym lekiem kontrolnym – całkowitym agonistą, podczas trwającej od 3 do 10 dni fazy indukcji, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Uczestników badania (162 osoby) zrandomizowano do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobębuprenorfiny z naloksonem) lub dwie względnie małe dawki leku kontrolnego, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3. Dawki w aktywnie leczonej grupie kontrolnej dobierano bardziej stopniowo. Biorąc pod uwagę liczbę uczestników kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu do badania na obecność opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki leku stosowanego w grupie kontrolnej w utrzymywaniu w leczeniu osób uzależnionych od heroiny i zmniejszaniu zużycia przez nich opioidów w trakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność buprenorfiny podawanej w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki leku podawanego w grupie kontrolnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Zubsolv ulega rozpadowi zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednakże jeszcze przez 5 do 10 minut pacjent może odczuwać jej obecność w jamie ustnej. Tabletki podjęzykowe produktu leczniczego Zubsolv mają wyższą dostępność biologiczną niż tradycyjne tabletki podjęzykowe. Z tego względu mogą istnieć różnice w dawkach w mg pomiędzy różnymi produktami. Produkt leczniczy Zubsolv nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę. W badaniach porównawczych dostępności biologicznej po zastosowaniu tabletki produktu Zubsolv o mocy 11,4 + 2,9 mg uzyskiwano równoważne narażenie na buprenorfinę jak po podaniu 16 + 4 mg (2 x 8 + 2 mg) buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej, jednak produkt Zubsolv o mocy 2 x 1,4 + 0,36 mg zapewniał o 20% niższe narażenie na buprenorfinę niż podanie 2 x 2 + 5 mg buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na nalokson podczas podawania produktu leczniczego Zubsolv nie było wyższe dla żadnej z badanych dawek. Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Z tego względu podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Istnieją niewielkie odchylenia w parametrach ekspozycji proporcjonalnej do dawki buprenorfiny, jak również odchylenia od ścisłej proporcjonalności do składu dla trzech mniejszych dawek (2,9 + 0,71, 1,4 + 0,36 i 0,7 + 0,18 mg) w porównaniu do trzech większych dawek produktu leczniczego. Zatem nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego Zubsolv. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po około 90 minutach po podaniu podjęzykowym.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia buprenorfiny w osoczu zwiększały się wraz ze wzrostempodjęzykowej dawki buprenorfiny z naloksonem. Zarówno Cmax jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki, chociaż ten wzrost był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres połowicznej dystrybucji wynosi od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro . Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Eliminacja buprenorfiny jest dwu- lub trójwykładnicza, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana zmoczem. Nalokson Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym buprenorfiny z naloksonem stężenia osoczowe naloksonu są niskie i szybkosię zmniejszają. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu były zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki. Nie stwierdzono, aby nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny. Dystrybucja Nalokson wiąże się w około 45% z białkami, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny z naloksonem. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z poważnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 2.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podsumowano wyniki badania klinicznego oceniającego ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki buprenorfiny z naloksonem w tabletce podjęzykowej osobom zdrowym oraz pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Tabela 2: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu (zmiana w porównaniu z osobami zdrowymi)

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh)(n=9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh)(n=8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUClast 0,2-krotne zmniejszenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie, a stężenie naloksonu w osoczu wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie buprenorfiny z naloksonem badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki w ostrej fazie leczenia i dawki wielokrotnej (do maksymalnie 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego zwiększenia toksyczności. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i(lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (w stosunku 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i niedziałała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojąderkowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w stosunku 1:1) wykazały działanie embrioletalne u szczurów dla wszystkich dawek powodujących toksyczność u matek.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najniższa badana dawka odpowiadała wielokrotności ekspozycji 1-krotnej dla buprenorfiny i 5-krotnej dla naloksonu po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m² pc. U królików po dawkach toksycznych dla matek nie obserwowano toksyczności rozwojowej. Ponadto, ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych ani pourodzeniowych dla buprenorfiny z naloksonem,jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicy w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (prawdopodobnie w wyniku sedatywnego działania buprenorfiny), dużą śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (powierzchniowy odruch postawy i ułożenia oraz odruch Moro – wzdryganie) u noworodków szczurów. Podawanie szczurom w diecie buprenorfiny i naloksonu w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja na buprenorfinę około 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z ekspozycją po stosowanej u ludzi dawce 17,2 mg buprenorfiny z naloksonem na podstawie AUC; stężenia naloksonu w osoczu szczurów były poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości buprenorfiny z naloksonem wykonano u szczurów z zastosowaniem dawek 7, 30 i 120 mg/kg na dobę, szacunkowo wielokrotnośc ekspozycji była od 3 do 75 razy większa od dawki podjęzykowej buprenorfiny stosowanej u ludzi (produkt leczniczy Zubsolv), wynoszącej 11,4 mg w przeliczeniuna mg/m² pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskalmeloza sodowa Sukraloza Lewomentol Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 0,7 mg + 0,18 mg 2 lata 1,4 mg + 0,36 mg 4 lata 2,9 mg + 0,71 mg 3 lata 5,7 mg + 1,4 mg 4 lata 8,6 mg + 2,1 mg 4 lata 11,4 mg + 2,9 mg 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/OPA/Aluminium/PVC // Aluminium/PET/Papier chroniące przed dostępemdzieci. Wielkość opakowania 7, 28 lub 30 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 2,9 mg + 0,71 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 0,7 mg + 0,18 mg zawiera 0,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,18 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 1,4 mg + 0,36 mg zawiera 1,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,36 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku). Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 2,9 mg + 0,71 mg zawiera 2,9 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,71 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 5,7 mg + 1,4 mg zawiera 5,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 1,4 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 8,6 mg + 2,1 mg zawiera 8,6 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,1 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Każda tabletka podjęzykowa o mocy 11,4 mg + 2,9 mg zawiera 11,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,9 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka podjęzykowa Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli owalne tabletki o długości 6,8 mm i szerokości 4,0 mm z wytłoczonym napisem „7” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe Barwy bialaej do złamanej bieli trójkątne tabletki o podstawie 7,2 mm i wysokości 6,9 mm z wytłoczonym napisem „1,4” po jednej stronie. Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie litery D o wysokości 7,3 mm i szerokości 5,65 mm z wytłoczonym napisem „2,9” po jednej stronie. Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli okrągłe tabletki o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „5,7” po jednej stronie. Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie rombu o długości 9,5 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „8,6” po jednej stronie. Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,3 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „11,4” po jednej stronie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Nalokson został dodany w celu zniechęcenia do używania leku dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Zubsolv jest wskazany dla osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat wyrażających zgodę na leczenieuzależnienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności (uzależnienia) od opioidów. Produkt leczniczy Zubsolv nie może być stosowany zamiennie z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę, ponieważ różne produkty zawierające buprenorfinę wykazują różną biodostępność. W związku z tym potrzebna dawka w mg może się różnić pomiędzy produktami. Po dobraniu dla pacjenta odpowiedniej dawki konkretnego produktu zawierającego buprenorfinę, produkt ten nie powinien być zmieniany na inny. Jeśli u pacjenta nastąpi zamiana produktu z zawierającego buprenorfinę na buprenorfinę inalokson, konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na możliwe różnice w biodostępności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolvw celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego (na przykład w razie tymczasowej niedostępności większych dawek) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności wymagane przed wdrożeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. czy opioid jest długo- czy krótkodziałający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć przyspieszenia zespołu odstawienia, leczenie buprenorfiną z naloksonem lub buprenorfiną należy rozpocząć dopiero, gdy pojawiają się obiektywne i wyraźne objawy odstawienia [np. wyrażone wynikiem w zatwierdzonej skali klinicznej oceny zespołu odstawienia po odstawieniu opioidów (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy odstawienia].  W przypadku pacjentów uzależnionych od heroiny lub opioidów krótkodziałających, pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć, gdy pojawią się objawy odstawienia, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidów przez pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
 W przypadku pacjentów otrzymujących metadon, przed rozpoczęciem leczeniabuprenorfiną z naloksonem dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Rozpoczynając podawanie buprenorfiny z naloksonem, należy wziąć pod uwagę długiokres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów odstawienia, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu metadonu przez pacjenta. Buprenorfina może przyspieszyć objawy odstawienia upacjentów uzależnionych od metadonu. Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg na dobę. W pierwszymdniu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta, można podać dodatkową tabletkę produktu leczniczego Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
Na początku leczenia zaleca się codzienny nadzór nad przyjmowaniem leku, aby upewnić się, że tabletka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwoli to też obserwować reakcję pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki na podstawie efektu klinicznego. Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.Maksymalna jednorazowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 17,2 mg buprenorfiny (np. podawana jako11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg czy 3 x 5,7 mg). Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
Dawka 0,7 mg + 0,18 mg jest przeznaczona do precyzyjnego dopasowania dawki upacjentów, zwłaszcza podczas stopniowego zmniejszania dawki lub w razie problemów z tolerancją podczas dostosowywania dawki. Lekarzy zachęca się, aby w miarę możliwości, zalecali pacjentom schemat dawkowania jedna tabletka raz na dobę w celu maksymalnego ograniczenia ryzyka nieprawidłowego stosowania. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość stosowania produktu leczniczego Zubsolv można zmniejszyć, podając go raz na dwa dni w dawce dwukrotnie większej od indywidualnie dobranej dawki dobowej. U niektórych pacjentów po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość przyjmowania produktu leczniczego można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek. Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranejdawki dobowej, a dawka piątkowa powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
W pozostałe dni pacjent nie przyjmuje leku). W żadnym dniu nie należy jednak przekraczać dawki dobowej powyżej 17,2 mg buprenorfiny. W przypadku pacjentów, u których koniecznejest zastosowanie dawki buprenorfiny >5,7 mg/dobę, ten schemat dawkowania może okazać się nieodpowiedni. Odstawienie leku Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, jeżeli pacjent wyraża zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do niższej dawki podtrzymującej, a niekiedy leczenie można przerwać. Dostępność tabletek podjęzykowych w sześciu różnych mocach pomaga w indywidualnym doborze dawki i stopniowym jej obniżaniu. Ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia, po zakończeniu leczenia pacjentów należy monitorować. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka buprenorfiny z naloksonem może być zmieniona, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i ostrożne ich zwiększanie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki buprenorfiny z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożne dawkowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Lekarze muszą przestrzec pacjentów, że jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podania tego produktu leczniczego jest podanie podjęzykowe (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i trzymać tam, aż się całkowicie rozpuści. Pacjenci nie powinni połykać tabletki ani przyjmować pokarmów, czy napojów, do momentu jej całkowitego rozpuszczenia. Produkt leczniczy Zubsolv rozpada się zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednak pacjent może odczuwać obecność leku w jamie ustnej nawet przez 5 do 10 minut. Jeżeli konieczne jest przyjęcie więcej niż jednej tabletki, można je przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach. Drugą dawkę należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu się pierwszej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens . Jednoczesne stosowanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanierekreacyjne Buprenorfina podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne, może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem opioidów to, między innymi: przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych infekcji wirusowych lub umiejscowionych i ogólnoustrojowych infekcji, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego i uszkodzenie wątroby. Przyjmowanie buprenorfiny przez osoby, którym nie została przepisana, stwarza ryzyko rozwoju uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli leczony pacjent sam bezpośrednio dystrybuuje produkt leczniczy wcelu nielegalnego użycia lub produkt nie został odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Suboptymalne leczenie buprenorfiną z naloksonem może prowokować nieodpowiednie stosowanie produktu leczniczego przez pacjenta, co z kolei może prowadzić do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent leczony zbyt małą dawką buprenorfiny z naloksonem może reagować na niekontrolowaneobjawy głodu polekowego przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub inne substancje o działaniu uspokajającym lub nasennym, takie jak na przykład benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i rozpowszechniania należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu iwydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia oraz przeprowadzanie wizyt kontrolnych połączonych z monitorowaniemklinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta. Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Zubsolv ma powstrzymać przed niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Uważa się, że mniej prawdopodobne jest niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu Zubsolv niż samej buprenorfiny, gdyż zawarty w nim nalokson może wywołać objawy odstawienia u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów opioidów. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (central sleep apnoea, CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Zahamowanie ośrodka oddechowego Odnotowano wiele przypadków zgonu w wyniku zahamowania ośrodka oddechowego, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) albo niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonów związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inneopioidy.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu buprenorfiny niektórym osobom nieuzależnionym od opioidów, które nie tolerują działania opioidów, może wystąpić potencjalnie śmiertelne zahamowanie ośrodka oddechowego. Ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, hipoksją, hiperkapnią, istniejącym wcześniej zahamowaniem ośrodka oddechowego lubkifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa prowadzącym potencjalnie do występowania duszności]). Buprenorfina z naloksonem mogą powodować poważne, śmiertelne w skutkach zahamowanie ośrodka oddechowego u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo połkną tenprodukt. Pacjentów należy poinformować o konieczności bezpiecznego przechowywania blistra, nieotwierania go nigdy przed czasem przyjęcia leku i przechowywania w miejscu niedostępnym dla dzieci oraz innych domowników. Nie wolno też przyjmować produktu leczniczego w obecności dzieci.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wrazie przypadkowego połknięcia lub podejrzewania takiego faktu, należy bezzwłocznie skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Buprenorfina z naloksonem mogą powodować senność, zwłaszcza przyjmowane jednocześnie z alkoholem lub innymi środkami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne, patrz punkty 4.5 i 4.7). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie połączenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne opcje leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Decydując się na jednoczesne przepisanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia ograniczyć do minimum. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Zubsolv i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ (mi) i jej przewlekłepodawanie prowadzi do uzależnienia od opioidu. Badania na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, jednakże słabsze niż całkowity agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby i incydenty wątrobowe Zarówno w badaniach klinicznych, jak też w zgłoszeniach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u osób uzależnionych od opioidów. Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, marskość wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna), zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapaleniawątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych i jednoczesne stosowanie narkotyków dożylnych. Te obciążająceczynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem podawania buprenorfiny z naloksonem oraz wtrakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia występowania zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna. Zależnie od jej wyniku można ostrożnie wycofywać podawany produkt leczniczy, aby zapobiec objawom odstawienia i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. W przypadku kontynuowania leczenia należy uważnie monitorować czynnośćwątroby. Wywołanie zespołu odstawienia Rozpoczynając leczenie buprenorfiną z naloksonem, lekarz musi pamiętać o częściowym wpływie agonistycznym buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu, lub wcześniej niż 24 godziny po ostatniejdawce metadonu. W okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu buprenorfiną z naloksonem, pacjentów należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie objawów zespołu odstawienia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć pogłębienia zespołu odstawienia podawanie buprenorfiny znaloksonem należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu odstawienia są wyraźnie widoczne (patrz punkt 4.2). Objawy odstawienia mogą też być związane z wyborem niewystarczających dawek (dawkowanie suboptymalne). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniach po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zarówno buprenorfina, jak i nalokson są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie, stężenia w osoczu, zarówno buprenorfiny i naloksonu po podaniu pojedynczej dawki były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych nagłego odstawienia opioidów, toksyczności lub przedawkowania w wyniku wzrostu stężenia naloksonu i(lub) buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabletki podjęzykowe Zubsolv należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podanej dawki jest usuwane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory CYP 3A4 Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki buprenorfiny z naloksonem. U pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę buprenorfiny z naloksonem, gdyż skuteczna może sięu nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów leczonych ambulatoryjnie opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Opioidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych. Dlatego należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom po urazach głowy, ze zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone, lub gdy u pacjenta w przeszłości występowały napady padaczkowe.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem tętniczym, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewkimoczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawu choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta i ustalenie rozpoznania oraz zaciemniać przebieg kliniczny współwystępującejchoroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych, dlatego u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowaneostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów osobom starszym i osłabionym. Jak wynika z doświadczenia ze stosowaniem morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana między produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę Różne produkty lecznicze zawierające buprenorfinę mogą zawierać jej różne dawki i takie produkty lecznicze nie są bezpośrednio wymienne. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani podczas zmiany pomiędzy różnymi produktami leczniczymi z buprenorfiną, ponieważ w niektórych indywidualnych przypadkach różnice w biodostępności (patrz punkt 5.2) mogą być zauważalne. Dlatego też może być konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia. Sunstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Zubsolv nie należy stosować równocześnie z:  napojami alkoholowymi lub produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila wpływ sedatywny buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu Zubsolv z:  Lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Interakcje
Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zubslov z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4).  Innymi środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, działającymi sedatywnie antagonistami receptora H1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, neuroleptykami, klonidyną i substancjami pochodnych: połączenia te nasilają tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Z uwagi na wpływ leku na obniżenie koncentracji prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn mogą być niebezpieczne.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Interakcje
 Dodatkowo uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione, jeśli podano pełnego agonistę opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę z naloksonem. Istnieje zatem możliwość przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania wpływu częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu się zmniejsza.  Serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).  Naltreksonem i nalmefenem będącymi antagonistami opioidów, które mogą hamować farmakologiczny wpływ buprenorfiny.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną z naloksonem ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3).  Inhibitorami CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silnyminhibitorem CYP3A4) wykazało zwiększenie Cmax i AUC (pola pod krzywą) buprenorfiny (w przybliżeniu, odpowiednio, o 50% i 70%) oraz – w mniejszym stopniu – norbuprenorfiny. Pacjentów otrzymujących produkt Zubsolv należy uważnie monitorować i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę produktu Zubsolv, jeżeli jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir albo azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotyki makrolidowe).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Interakcje
 Induktorami CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z buprenorfiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną suboptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów z użyciem buprenorfiny. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych buprenorfiną z naloksonem, którym podaje się równocześnie induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna). Może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4.  Jak wskazuje doświadczenie ze stosowania morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działaniaopioidów.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny z naloksonem u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Buprenorfina stosowana pod koniec ciąży, nawet przez krótki czas, może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie u noworodka zespołu odstawienia (np. hipertonię, drżenie noworodków, pobudzenie, drgawki kloniczne, inne drgawki). Zespół ten zwykle trwa od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z uwagi na długi okres półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego lub zespołu odstawienia u noworodka. Ponadto lekarz powinien ocenić zasadność stosowania buprenorfiny z naloksonem podczas ciąży.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Buprenorfinę z naloksonem można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalnekorzyści przeważają nad zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Zubsolv należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samic (po narażeniu ogólnoustrojowym na poziomie >2,4-krotnie przewyższającym narażeniu u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki 17,2 mg buprenorfiny na podstawie AUC) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Buprenorfina z naloksonem wywierają niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas stosowania u pacjentów uzależnionych od opioidów. Ten produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn, ponieważ buprenorfina z naloksonem może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zaparcia i objawy towarzyszące zwykle odstawieniu narkotyku (czyli bezsenność, ból głowy, nudności, wzmożona potliwość i ból). Niektóre zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższenia wyników badań czynności wątroby były ciężkie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane zgłoszone przez 342 z 472 pacjentów (72,5%) w podstawowych badaniach klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Częstość wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem buprenorfiną z naloksonemzgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze GrypaZakażenieZapalenie gardła Nieżyt nosa Zakażenie dróg moczowychZakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia LimfadenopatiaMałopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia HiperglikemiaHiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrójWrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena Zawroty głowy Hipertonia ParestezjeSenność Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowyDrżenie Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie Zaburzeniałzawienia Zapalenie spojówekZwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowegoKołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe NadciśnienieRozszerzenie naczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Kaszel Astma Duszność Ziewanie Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzeniażołądka i jelit Zaparcie Nudności Ból brzucha Biegunka Niestrawność WzdęciaWymioty Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwieniejęzyka Próchnica zębów

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątrobyOstre zapalenie wątrobyŻółtaczka Martwica wątroby Zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Świąd Wysypka Pokrzywka Trądzik Wypadanie włosów Złuszczającezapalenie skóry Suchość skóryGuzki skórne Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśniBóle mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowości moczu Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowaZatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji KrwotokmiesiączkowyKrwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół odstawienia Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze GorączkaZłe samopoczucie BólObrzęk obwodowy Hipotermia Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Zmniejszeniemasy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywnościaminotransferaz
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Uraz Udar cieplny

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania leku drogą dożylną, niektóre reakcje niepożądane należy przypisać raczej faktowi niewłaściwego użycia produktu leczniczego, niż jego działaniu. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki podskórnej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby oraz inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów silnie uzależnionych od narkotyków w początkowym okresie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół odstawienia podobny do zespołu odstawienia występującego po zastosowaniu naloksonu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównym objawem wymagającym interwencji w razie przedawkowania jest zahamowanie ośrodka oddechowego wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ może prowadzić do zatrzymania oddechu i zgonu. Innymi objawami przedawkowania są: senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie oddechu i czynności serca pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania ośrodka oddechowego i standardowe środki intensywnej opieki. Musi być zapewniona drożność dróg oddechowych i wspomagana lub kontrolowana wentylacja. Pacjenta należy umieścić w placówce, gdzie dostępne są pełne możliwości przeprowadzenia resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami. Zaleca się zastosowanie antagonisty opioidów (tzn.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przedawkowanie
naloksonu), chociaż wywiera niewielki wpływ na odwracanie objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące całkowitymi agonistami opioidowymi. W przypadku stosowania naloksonu, określając długość okresu leczenia i wymaganego nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania, należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, przez co może dojść do nawrotu wcześniej opanowanych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, konieczne może być wielokrotne podawanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej należy dostosować do reakcji pacjenta.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Podawany w standardowych dawkachdoustnie lub podjęzykowo pacjentom z objawami odstawienia po odstawieniu opioidów wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny z powodu jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, nalokson obecny w produkcie Zubsolv wykazuje jednak wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, co zniechęca do nieprawidłowego stosowania produktu drogą dożylną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie buprenorfiny z naloksonem, buprenorfiny i placebo i następującą po tym 48-tygodniową ocenę bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem. W ramach tego badania 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono albo do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem w dawce 16 mg na dobę, albo do grupy otrzymującej buprenorfinę w dawce 16 mg na dobę lub do grupy placebo. Uczestnikom zrandomizowanym do jednej z grup leczenia aktywnego w dniu 1.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. – 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. osoby zrandomizowane do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem przestawiano na stosowanie tabletki złożonej. Uczestnicy stawiali się codziennie w przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. W badaniu porównywano głównie skuteczność buprenorfiny oraz buprenorfiny z naloksonem w odniesieniu do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu był statystycznie większy zarówno wgrupie buprenorfiny z naloksonem względem placebo (p< 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p< 0,0001).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych porównywano etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywnym lekiem kontrolnym – całkowitym agonistą, podczas trwającej od 3 do 10 dni fazy indukcji, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Uczestników badania (162 osoby) zrandomizowano do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobębuprenorfiny z naloksonem) lub dwie względnie małe dawki leku kontrolnego, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3. Dawki w aktywnie leczonej grupie kontrolnej dobierano bardziej stopniowo. Biorąc pod uwagę liczbę uczestników kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu do badania na obecność opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki leku stosowanego w grupie kontrolnej w utrzymywaniu w leczeniu osób uzależnionych od heroiny i zmniejszaniu zużycia przez nich opioidów w trakcie leczenia.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność buprenorfiny podawanej w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki leku podawanego w grupie kontrolnej, jednakże równoważność nie została wykazana.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Zubsolv ulega rozpadowi zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednakże jeszcze przez 5 do 10 minut pacjent może odczuwać jej obecność w jamie ustnej. Tabletki podjęzykowe produktu leczniczego Zubsolv mają wyższą dostępność biologiczną niż tradycyjne tabletki podjęzykowe. Z tego względu mogą istnieć różnice w dawkach w mg pomiędzy różnymi produktami. Produkt leczniczy Zubsolv nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę. W badaniach porównawczych dostępności biologicznej po zastosowaniu tabletki produktu Zubsolv o mocy 11,4 + 2,9 mg uzyskiwano równoważne narażenie na buprenorfinę jak po podaniu 16 + 4 mg (2 x 8 + 2 mg) buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej, jednak produkt Zubsolv o mocy 2 x 1,4 + 0,36 mg zapewniał o 20% niższe narażenie na buprenorfinę niż podanie 2 x 2 + 5 mg buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na nalokson podczas podawania produktu leczniczego Zubsolv nie było wyższe dla żadnej z badanych dawek. Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Z tego względu podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Istnieją niewielkie odchylenia w parametrach ekspozycji proporcjonalnej do dawki buprenorfiny, jak również odchylenia od ścisłej proporcjonalności do składu dla trzech mniejszych dawek (2,9 + 0,71, 1,4 + 0,36 i 0,7 + 0,18 mg) w porównaniu do trzech większych dawek produktu leczniczego. Zatem nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego Zubsolv. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po około 90 minutach po podaniu podjęzykowym.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia buprenorfiny w osoczu zwiększały się wraz ze wzrostempodjęzykowej dawki buprenorfiny z naloksonem. Zarówno Cmax jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki, chociaż ten wzrost był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres połowicznej dystrybucji wynosi od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro . Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Eliminacja buprenorfiny jest dwu- lub trójwykładnicza, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 32 godziny. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana zmoczem. Nalokson Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym buprenorfiny z naloksonem stężenia osoczowe naloksonu są niskie i szybkosię zmniejszają. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu były zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki. Nie stwierdzono, aby nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny. Dystrybucja Nalokson wiąże się w około 45% z białkami, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny z naloksonem. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z poważnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 2.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podsumowano wyniki badania klinicznego oceniającego ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki buprenorfiny z naloksonem w tabletce podjęzykowej osobom zdrowym oraz pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Tabela 2: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu (zmiana w porównaniu z osobami zdrowymi)

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh)(n=9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh)(n=8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie

CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUClast 0,2-krotne zmniejszenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie, a stężenie naloksonu w osoczu wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie buprenorfiny z naloksonem badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki w ostrej fazie leczenia i dawki wielokrotnej (do maksymalnie 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego zwiększenia toksyczności. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i(lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (w stosunku 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i niedziałała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojąderkowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w stosunku 1:1) wykazały działanie embrioletalne u szczurów dla wszystkich dawek powodujących toksyczność u matek.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najniższa badana dawka odpowiadała wielokrotności ekspozycji 1-krotnej dla buprenorfiny i 5-krotnej dla naloksonu po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m² pc. U królików po dawkach toksycznych dla matek nie obserwowano toksyczności rozwojowej. Ponadto, ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych ani pourodzeniowych dla buprenorfiny z naloksonem,jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicy w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (prawdopodobnie w wyniku sedatywnego działania buprenorfiny), dużą śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (powierzchniowy odruch postawy i ułożenia oraz odruch Moro – wzdryganie) u noworodków szczurów. Podawanie szczurom w diecie buprenorfiny i naloksonu w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja na buprenorfinę około 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z ekspozycją po stosowanej u ludzi dawce 17,2 mg buprenorfiny z naloksonem na podstawie AUC; stężenia naloksonu w osoczu szczurów były poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości buprenorfiny z naloksonem wykonano u szczurów z zastosowaniem dawek 7, 30 i 120 mg/kg na dobę, szacunkowo wielokrotnośc ekspozycji była od 3 do 75 razy większa od dawki podjęzykowej buprenorfiny stosowanej u ludzi (produkt leczniczy Zubsolv), wynoszącej 11,4 mg w przeliczeniuna mg/m² pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskalmeloza sodowa Sukraloza Lewomentol Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 0,7 mg + 0,18 mg 2 lata 1,4 mg + 0,36 mg 4 lata 2,9 mg + 0,71 mg 3 lata 5,7 mg + 1,4 mg 4 lata 8,6 mg + 2,1 mg 4 lata 11,4 mg + 2,9 mg 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/OPA/Aluminium/PVC // Aluminium/PET/Papier chroniące przed dostępemdzieci. Wielkość opakowania 7, 28 lub 30 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Zubsolv, tabletki podjęzykowe, 5,7 mg + 1,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nyxoid 1,8 mg aerozol do nosa, roztwór w pojemniku jednodawkowym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy pojemnik z aerozolem do nosa dostarcza 1,8 mg naloksonu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, roztwór w pojemniku jednodawkowym (aerozol do nosa) Klarowny, bezbarwny do bladożółtego roztwór
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nyxoid jest przeznaczony do natychmiastowego podania w ramach postępowania ratunkowego po przedawkowaniu opioidów lub w przypadku podejrzenia przedawkowania opioidów na podstawie objawów depresji ośrodka oddechowego i (lub) depresji ośrodkowego układu nerwowego. Do użycia w środowisku służby zdrowia i poza nim. Produkt leczniczy Nyxoid jest przeznaczony do zastosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 14 lat. Użycie produktu leczniczego Nyxoid nie zastępuje opieki medycznej w stanach nagłych.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Osoby dorosłe i młodzież w wieku od 14 lat Zalecana dawka wynosi 1,8 mg do podania do jednego nozdrza (jedno rozpylenie do nosa). W niektórych przypadkach konieczne może być podanie kolejnych dawek. Należna maksymalna dawka produktu leczniczego Nyxoid zależy od danej sytuacji. Jeżeli pacjent nie reaguje na podanie pierwszej dawki, drugą dawkę należy podać po 2-3 minutach. Jeżeli pacjent odpowie na pierwszą dawkę, ale później ponownie wystąpi u niego depresja oddechowa, należy natychmiast podać drugą dawkę. Kolejne dawki (jeżeli są dostępne) należy podawać naprzemiennie do nozdrzy, a pacjent powinien być monitorowany podczas oczekiwania na przyjazd pogotowia ratunkowego. Ratownik medyczny może podać kolejne dawki, zgodnie z miejscowymi wytycznymi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nyxoid u dzieci w wieku poniżej 14 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie donosowe.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Dawkowanie
Nyxoid należy podać najszybciej jak to możliwe, aby uniknąć uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego lub zgonu. Nyxoid zawiera tylko jedną dawkę leku, dlatego nie należy go przygotowywać ani wypróbowywać przed użyciem. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego Nyxoid podano w Ulotce dla pacjenta oraz w skróconej instrukcji wydrukowanej z tyłu każdego blistra. Ponadto, udostępniono szkolenie wideo i Kartę informacyjną dla pacjenta.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Instruktaż odnośnie właściwego użycia produktu leczniczego Nyxoid dla pacjenta/użytkownika Produkt leczniczy Nyxoid można udostępnić do użycia jedynie po stwierdzeniu, że osoba, która w odpowiednich okolicznościach ma podać nalokson, jest odpowiednia i kompetentna. Pacjentów i wszelkie inne osoby, które mogą stanąć przed koniecznością podania produktu leczniczego Nyxoid, należy pouczyć, jak właściwie go stosować i jak ważne jest zwrócenie się po dalszą pomoc medyczną. Produkt leczniczy Nyxoid nie zastępuje pomocy medycznej w stanie nagłym. Może być stosowany zamiast dożylnego wstrzyknięcia, gdy nie można pilnie uzyskać dostępu żylnego. Produkt leczniczy Nyxoid jest przeznaczony do podawania jako składowa postępowania resuscytacyjnego w przypadku podejrzenia przedawkowania, prawdopodobnie leków opioidowych, także w innych miejscach niż placówka medyczna.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub inna osoba, która może stanąć przed koniecznością podania produktu leczniczego Nyxoid, dokładnie rozumieją wskazania i sposób stosowania tego produktu. Lekarz przepisujący lek powinien opisać pacjentowi lub osobie, która może stanąć przed koniecznością podania tego produktu leczniczego, objawy, na podstawie których można postawić wstępne rozpoznanie depresji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub ośrodka oddechowego, wskazania do stosowania oraz instrukcje dotyczące podania. Należy to przeprowadzić zgodnie z wytycznymi edukacyjnymi dla produktu leczniczego Nyxoid. Monitorowanie odpowiedzi pacjenta Pacjentów, którzy zadowalająco zareagują na podanie produktu Nyxoid, należy uważnie monitorować. Efekt działania niektórych opioidów może otrzymywać się dłużej niż wpływ naloksonu, co może prowadzić do nawrotu depresji ośrodka oddechowego i potrzeby podania kolejnych dawek naloksonu.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół odstawienia opioidów Podanie produktu leczniczego Nyxoid może prowadzić do szybkiego odwrócenia wpływu opioidów, co może być przyczyną ostrego zespołu odstawienia (patrz punkt 4.8). Pacjenci otrzymujący opioidy dla uśmierzenia przewlekłego bólu, po podaniu produktu leczniczego Nyxoid mogą zacząć odczuwać ból i objawy zespołu odstawienia opioidów. Skuteczność naloxonu Odwrócenie depresji ośrodka oddechowego wywołanej przez buprenorfinę może być niepełne. W takim przypadku należy zastosować wspomagające sztuczne oddychanie. Wchłanianie donosowe i skuteczność naloksonu mogą być zmienione u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową nosa i wadami przegrody nosowej. Dzieci i młodzież U noworodków odstawienie opioidów może prowadzić do stanu zagrożenia życia, jeśli nie jest rozpoznane i odpowiednio leczone. Jego objawami podmiotowymi i przedmiotowymi mogą być: drgawki, nadmierny płacz, wzmożone odruchy.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nalokson wywołuje odpowiedź farmakologiczną poprzez interakcję z opioidami i agonistami opioidów. Nalokson po podaniu osobom uzależnionym od opioidów może u niektórych osób powodować ostre objawy odstawienia. Opisywano nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, obrzęk płuc i zatrzymanie krążenia, częściej gdy nalokson zastosowano po zabiegu operacyjnym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Podawanie produktu leczniczego Nyxoid może osłabić działanie przeciwbólowe opioidów, stosowanych głównie przeciwbólowo, ze względu na właściwości antagonistyczne naloksonu (patrz punkt 4.4). Podając nalokson pacjentom, którzy otrzymywali buprenorfinę jako lek przeciwbólowy, można przywrócić pełną analgezję. Uważa się, że efekt ten wynika z łukowatego kształtu krzywej zależności odpowiedzi od dawki dla buprenorfiny – analgezja zmniejsza się w przypadku dużych dawek.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Interakcje
Odwrócenie depresji oddechowej wywołane przez buprenorfinę jest jednak ograniczone.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania naloksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość tylko po dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego Nyxoid nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą naloksonu. W przypadku ciężarnych kobiet, które leczono produktem leczniczym Nyxoid, należy monitorować płód pod kątem nieprawidłowości. Podanie naloksonu ciężarnej kobiecie uzależnionej od opioidów może wywołać objawy zespołu odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson jest wydzielany do mleka ludzkiego ani nie ustalono, czy nalokson wpływa na niemowlęta karmione piersią. Jednakże z uwagi na fakt, że nalokson jest praktycznie niedostępny biologicznie po podaniu doustnym, możliwość by wpływał na niemowlę karmione piersią jest nieistotna.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zachować ostrożność podczas podawania naloksonu karmiącej matce, ale nie ma potrzeby przerywania karmienia piersią. Karmione piersią dzieci matek leczonych produktem leczniczym Nyxoid należy monitorować pod kątem sedacji lub drażliwości. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu naloksonu na płodność, ale wyniki badań na szczurach (patrz punkt 5.3) wskazują na brak tego rodzaju działania.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów, którym podano nalokson w celu odwrócenia wpływu opioidów, należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali maszyn ani nie podejmowali czynności wymagających wysiłku fizycznego lub umysłowego przez co najmniej 24 godziny, z uwagi na możliwość nawrotu wpływu opioidów.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym (AR) obserwowanym po podaniu naloksonu są nudności (częstość występowania: bardzo często). U osób psychicznie uzależnionych od opioidów po zastosowaniu naloksonu można spodziewać się typowego zespołu odstawienia wywołanego przez nagłe odstawienie opioidu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące reakcje niepożądane zgłoszono podczas stosowania produktu leczniczego Nyxoid lub innych produktów leczniczych zawierających nalokson podczas badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Kategorie częstości występowania przypisano tym reakcjom niepożądanym, które uznano za co najmniej możliwie związane przyczynowo ze stosowaniem naloksonu, i zdefiniowano jako występujące bardzo często: (≥1/10); często: (≥1/100 do <1/10); niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100); rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często Drżenie Zaburzenia serca Często Tachykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, bradykardia Bardzo rzadko Migotanie komór, zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie, nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Hiperwentylacja Bardzo rzadko Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Wymioty Niezbyt często Biegunka, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Nadmierna potliwość Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Zespół odstawienia leku (u pacjentów uzależnionych od opioidów) Opis wybranych reakcji niepożądanych Zespół odstawienia Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zespołu odstawienia należą niepokój, drażliwość, nadwrażliwość, nudności, wymioty, ból żołądka i jelit, skurcze mięśni, dysforia, bezsenność, lęk, nadmierna potliwość, piloerekcja, tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego, ziewanie, gorączka.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Działania niepożądane
Mogą również wystąpić zmiany zachowania, w tym zachowania agresywne, nerwowość i podekscytowanie. Zaburzenia naczyniowe W raportach dotyczących dożylnego/domięśniowego podawania naloksonu: niedociśnienie, nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz komorowy i migotanie komór) oraz obrzęk płuc zanotowano podczas podawania naloksonu w okresie pooperacyjnym. Niepożądany wpływ na układ sercowo-naczyniowy występował częściej u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, którzy chorowali wcześniej na choroby serca i naczyń lub u osób otrzymujących inne produkty lecznicze wywołujące podobny niepożądany wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Nyxoid jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 14 lat. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży będą takie same, jak u osób dorosłych.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Biorąc pod uwagę wskazanie do stosowania oraz szeroki margines terapeutyczny, nie przewiduje się możliwości przedawkowania.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Odtrutki, Kod ATC: V03AB15 Mechanizm działania i wpływ farmakodynamiczny Nalokson, półsyntetyczna pochodna morfiny (N-allilo-nor-oksymorfon) jest swoistym antagonistą opioidów oddziałującym w sposób konkurencyjny na receptory opioidowe. Wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do opioidowych miejsc receptorowych, a przez to wypiera zarówno agonistów, jak i częściowych antagonistów opioidów. Nalokson, w odróżnieniu do innych antagonistów opioidów, nie wykazuje właściwości agonistycznych ani morfinopodobnych. Gdy brak opioidów lub agonistycznego działania innych antagonistów opioidów produkt ten nie wykazuje żadnej aktywności farmakologicznej. Nie wykazano wytwarzania się tolerancji na nalokson ani też fizycznego bądź psychicznego uzależnienia. Czas trwania działania niektórych agonistów opioidów może być dłuższy niż czas działania naloksonu, dlatego wpływ agonisty opioidu może powrócić po ustąpieniu działania naloksonu.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu może być konieczne wielokrotne podawanie dawek naloksonu – jednakże taka potrzeba zależy od ilości, rodzaju i drogi podawania agonisty opioidu, z powodu którego stosowany jest nalokson. Dzieci i młodzież Dane nie są dostępne.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wykazano, że po podaniu donosowym nalokson szybko się wchłania, czego dowodzi bardzo wczesne pojawienie się (już po 1 minucie po podaniu) substancji czynnej w krążeniu. W badaniu oceniającym nalokson podawany donosowo w dawkach 1 mg, 2 mg, 4 mg (MR903-1501) wykazano, że mediana (zakres) t max po donosowym podaniu naloksonu wynosiła od 15 (10, 60) minut dla dawki 1 mg, 30 (8, 60) minut dla dawki 2 mg oraz 15 (10, 60) minut dla dawki 4 mg, podawanych drogą donosową. Uzasadnione jest oczekiwanie, że początek działania po podaniu donosowym u każdej osoby wystąpi przed osiągnięciem czasu t max. Wartości okresu półtrwania do Cmax (HVD) w przypadku podania donosowego były dłuższe niż po podaniu domięśniowym (podanie donosowe 2 mg, 1,27 h, podanie domięśniowe 0,4 mg 1,09 h), z czego można wnioskować, że czas działania będzie dłuższy po podaniu donosowym naloksonu niż po podaniu domięśniowym.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeśli czas działania agonisty opioidu przekracza czas działania naloksonu podanego donosowo, wpływ agonisty opioidu może powrócić, co będzie wymagać podania drugiej dawki naloksonu. Badanie wykazało, że po podaniu dawki donosowej 2 mg średnia bezwzględna biodostępność wynosiła 47%, a średni okres półtrwania 1,4 godziny. Metabolizm Nalokson jest szybko metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem. Podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie poprzez sprzężenie z glukuronianem. Głównymi metabolitami są 3-glukuronian naloksonu, 6-beta naloksol i jego glukuronian. Eliminacja Brak dostępnych danych dotyczących wydalania naloksonu po podaniu donosowym. Badano natomiast rozkład znakowanego naloksonu po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników i pacjentów uzależnionych od opioidów. Po podaniu dożylnie dawki 125 µg, 38% dawki odzyskano w moczu w ciągu 6 godzin u zdrowych ochotników wobec 25% dawki odzyskanej w tym samym czasie w moczu pacjentów uzależnionych od opioidów.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po okresie 72 godzin u zdrowych ochotników odzyskano w moczu 65% wstrzykniętej dawki, natomiast u pacjentów uzależnionych od opioidów odsetek ten wynosił 68%. Dzieci i młodzież Dane nie są dostępne.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność i wpływ rakotwórczy W badaniach mutacji powrotnych u bakterii nie wykazano działania mutagennego naloksonu, ale stwierdzono taki wpływ w testach na komórkach chłoniaka myszy, a także działanie klastogenne in vitro , chociaż nie in vivo . Nalokson nie wykazywał działania rakotwórczego po podaniu doustnym w 2-letnim badaniu na szczurach oraz 26-tygodniowym badaniu na myszach szczepu Tg-rasH2. Ogólnie, jak wynika z dowodów, nalokson wykazuje co najwyżej minimalne ryzyko genotoksyczności i rakotwórczości u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Nalokson nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję u szczurów, ani na wczesny rozwój zarodka u szczurów i królików. W badaniach na szczurach dotyczących okresu około- i poporodowego nalokson wywoływał wzrost liczby zgonów potomstwa w okresie bezpośrednio po urodzeniu stosowany w wysokich dawkach, które miały także istotny wpływ toksyczny na ciężarne samice szczurów (np.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
spadek masy ciała, napady drgawkowe). Nalokson nie wpływał na rozwój ani zachowanie potomstwa, które przeżyło. Zatem nalokson nie ma wpływu teratogennego u szczurów ani królików.
CHPL leku Nyxoid, aerozol do nosa, roztwór, 1,8 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trisodu cytrynian dwuwodny (E331) Sodu chlorek Kwas solny (E507) Sodu wodorotlenek (E524) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik bezpośredni zawiera fiolkę ze szkła typu I z korkiem chlorobutylowym pokrytym silikonem zawierającą 0,1 ml roztworu. Aplikator wykonany jest z polipropylenu i stali nierdzewnej. Każde opakowanie zawiera dwa jednodawkowe pojemniki z aerozolem do nosa. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suboxone 2 mg/0,5 mg lamelka podjęzykowa Suboxone 4 mg/1 mg lamelka podjęzykowa Suboxone 8 mg/2 mg lamelka podjęzykowa Suboxone 12 mg/3 mg lamelka podjęzykowa 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suboxone 2 mg/0,5 mg lamelka podjęzykowa Każda lamelka zawiera 2 mg buprenorfiny (buprenorphinum) (w postaci chlorowodorku) i 0,5 mg naloksonu (naloxonum) (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda lamelka zawiera 5,87 mg maltitolu ciekłego i 0,01 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Suboxone 4 mg/1 mg lamelka podjęzykowa Każda lamelka zawiera 4 mg buprenorfiny (buprenorphinum) (w postaci chlorowodorku) i 1 mg naloksonu (naloxonum) (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda lamelka zawiera 11,74 mg maltitolu ciekłego i 0,02 mg żółcieni pomarańczowej (E110).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Suboxone 8 mg/2 mg lamelka podjęzykowa Każda lamelka zawiera 8 mg buprenorfiny (buprenorphinum) (w postaci chlorowodorku) i 2 mg naloksonu (naloxonum) (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda lamelka zawiera 6,02 mg maltitolu ciekłego i 0,02 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Suboxone 12 mg/3 mg lamelka podjęzykowa Każda lamelka zawiera 12 mg buprenorfiny (buprenorphinum) (w postaci chlorowodorku) i 3 mg naloksonu (naloxonum) (w postaci chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda lamelka zawiera 9,03 mg maltitolu ciekłego i 0,02 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Lamelka podjęzykowa Suboxone 2 mg/0,5 mg lamelka podjęzykowa Pomarańczowa prostokątna lamelka o mocy 2 mg/0,5 mg i wymiarach nominalnych 22,0 mm × 12,8 mm, z napisem „N2” nadrukowanym białym tuszem.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Suboxone 4 mg/1 mg lamelka podjęzykowa Pomarańczowa prostokątna lamelka o mocy 4 mg/1 mg i wymiarach nominalnych 22,0 mm × 25,6 mm, z napisem „N4” nadrukowanym białym tuszem. Suboxone 8 mg/2 mg lamelka podjęzykowa Pomarańczowa prostokątna lamelka o mocy 8 mg/2 mg i wymiarach nominalnych 22,0 mm × 12,8 mm, z napisem „N8” nadrukowanym białym tuszem. Suboxone 12 mg/3 mg lamelka podjęzykowa Pomarańczowa prostokątna lamelka o mocy 12 mg/3 mg i wymiarach nominalnych 22,0 mm × 19,2 mm, z napisem „N12” nadrukowanym białym tuszem.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych, w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Celem dodania naloksonu jest zniechęcenie do używania produktu leczniczego dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Suboxone jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat, którzy wyrazili zgodę na leczenie uzależnienia.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności/uzależnienia od opioidów. Środki ostrożności wymagane przed wprowadzeniem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. opioid długo lub krótko działający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu lub buprenorfiny należy rozpoczynać wyłącznie w obecności obiektywnych, wyraźnych objawów zespołu abstynencyjnego (potwierdzonych wynikiem oceny w skali klinicznej objawów związanych z odstawieniem opioidów [ang. Clinical Opioid Withdrawal Scale , COWS] wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy abstynencyjne).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
– U pacjentów uzależnionych od heroiny lub krótko działających opioidów pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu trzeba przyjąć po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu przez pacjenta opioidów. – U pacjentów przyjmujących metadon przed rozpoczęciem leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg/dobę. Rozpoczynając stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów abstynencyjnych, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu przez pacjenta metadonu. Buprenorfina może wywołać objawy abstynencyjne u pacjentów uzależnionych od metadonu.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 4 mg/1 mg i można ją powtórzyć do maksymalnej dawki 12 mg/ 3 mg w pierwszym dniu leczenia, aby zminimalizować niepożądane objawy abstynencyjne i utrzymać pacjenta przy leczeniu. Jako że ekspozycja na nalokson jest nieco większa po podaniu podpoliczkowym niż po podaniu podjęzykowym, w czasie wprowadzania leczenia zalecane jest podanie podjęzykowe. Pozwoli to zminimalizować ekspozycję na nalokson i zmniejszyć ryzyko wywołania objawów abstynencyjnych. Na początku leczenia zalecany jest codzienny nadzór nad dawkowaniem, aby upewnić się, że dawka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwala to też na obserwację reakcji pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki, opartej na efekcie klinicznym.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu wprowadzania leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej przez jej dostosowywanie aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 24 mg buprenorfiny. Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta. Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć, podając co drugi dzień dwukrotność indywidualnie dobranej dawki dobowej.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Na przykład pacjentowi, u którego ustabilizowano dawkę dobową na poziomie 8 mg/2 mg, można podawać dawkę 16 mg/4 mg co drugi dzień, a między tymi dniami stosować dzień bez dawkowania. U niektórych pacjentów, po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, częstość dawkowania produktu leczniczego Suboxone można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę i piątek). Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, a dawka w piątek powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, bez dawkowania w pozostałe dni tygodnia. Jednak dawka podana w ciągu jednego dnia nie powinna przekroczyć 24 mg. Schemat ten może okazać się nieodpowiedni dla pacjentów wymagających dobranej dawki dobowej większej niż 8 mg/dobę. Zmniejszenie dawkowania i zakończenie leczenia Po osiągnięciu zadowalającej stabilizacji, jeśli pacjent wyrazi zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do mniejszej dawki podtrzymującej.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach, gdy leczenie daje korzystne wyniki, można je przerwać. Dostępność lamelki podjęzykowej w dawkach 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg i 8 mg/2 mg umożliwia stopniowe zmniejszanie dawki. U pacjentów, którzy mogą wymagać mniejszej dawki buprenorfiny, można stosować tabletki podjęzykowe z buprenorfiną o mocy 0,4 mg. Pacjentów należy monitorować po zakończeniu leczenia z powodu ryzyka nawrotu uzależnienia. Zmiana podjęzykowej drogi podania na podpoliczkową lub odwrotnie Ekspozycja ogólnoustrojowa na buprenorfinę w przypadku podania podpoliczkowego i podjęzykowego lamelki Suboxone jest zbliżona (patrz punkt 5.2). Dlatego po zakończeniu wprowadzania leczenia można zmieniać sposób podania z podpoliczkowego na podjęzykowy i odwrotnie bez istotnego ryzyka podania za małej lub zbyt dużej dawki.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Zmiana buprenorfiny na skojarzenie buprenorfiny i naloksonu lub odwrotnie W przypadku podania podjęzykowego skojarzenie buprenorfiny i naloksonu oraz buprenorfina mają podobne działanie kliniczne i są zamienne. Zanim jednak zmieni się skojarzenie buprenorfiny i naloksonu na buprenorfinę lub odwrotnie, lekarz przepisujący produkt leczniczy i pacjent powinni wyrazić zgodę na tę zmianę, a pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Zmiana tabletek podjęzykowych na lamelkę podjęzykową lub odwrotnie (w stosownych wypadkach) U pacjentów, u których zmienia się tabletki podjęzykowe Suboxone na lamelkę Suboxone lub odwrotnie, leczenie należy rozpoczynać od tej samej dawki, którą stosowano w przypadku poprzednio podawanego produktu leczniczego. Po zmianie jednego produktu leczniczego na drugi może być jednak wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Z uwagi na możliwie większą względną dostępność biologiczną lamelki Suboxone w porównaniu z tabletkami podjęzykowymi Suboxone pacjentów zmieniających leczenie z tabletek podjęzykowych na lamelkę należy monitorować w celu wykrycia objawów przedawkowania. Takie przypadki zmiany leczenia z lamelki na tabletki podjęzykowe należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu abstynencyjnego i innych objawów otrzymywania niewystarczającej dawki. W badaniach klinicznych nie uzyskano spójnych wyników oceny podobieństwa farmakokinetyki lamelki Suboxone względem tabletek podjęzykowych Suboxone o odpowiedniej mocy, a także względem skojarzeń (patrz punkt 5.2). W przypadku zmiany lamelki Suboxone na tabletki podjęzykowe Suboxone lub odwrotnie pacjenta należy obserwować na wypadek, gdyby zaistniała potrzeba dostosowania dawki. Nie zaleca się kojarzenia różnych postaci ani naprzemiennego stosowania lamelek i tabletek podjęzykowych.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może być zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i staranne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tylko do podania podjęzykowego i (lub) podania podpoliczkowego. W czasie wprowadzania leczenia skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy podawać podjęzykowo. W leczeniu podtrzymującym lamelkę Suboxone można podawać podpoliczkowo i (lub) podjęzykowo. Lamelki nie należy połykać. Lamelkę należy umieścić pod językiem lub na wewnętrznej stronie jednego z policzków i pozostawić aż do całkowitego rozpuszczenia. Zaleca się, aby pacjenci zwilżyli wnętrze jamy ustnej przed podaniem dawki. Pacjenci nie powinni przełykać ani spożywać jedzenia ani picia, dopóki lamelka się całkowicie nie rozpuści.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Nie należy zmieniać położenia lamelki po jej umieszczeniu i należy pokazać pacjentowi prawidłową technikę podawania. W celu podania podpoliczkowego należy położyć jedną lamelkę na wewnętrznej stronie prawego lub lewego policzka. Jeśli do osiągnięcia przepisanej dawki konieczne jest podanie dodatkowej lamelki, należy umieścić dodatkową lamelkę po drugiej stronie. Lamelkę należy trzymać na wewnętrznej stronie policzka aż do całkowitego rozpuszczenia. Jeśli do osiągnięcia przepisanej dawki konieczne jest podanie trzeciej lamelki, należy ją umieścić na wewnętrznej stronie prawego lub lewego policzka po rozpuszczeniu dwóch pierwszych lamelek. W celu podania podjęzykowego należy położyć jedną lamelkę pod językiem. Jeśli do osiągnięcia przepisanej dawki konieczne jest podanie dodatkowej lamelki, należy umieścić pod językiem dodatkową lamelkę po drugiej stronie. Lamelkę należy trzymać pod językiem aż do całkowitego rozpuszczenia.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli do osiągnięcia przepisanej dawki konieczne jest podanie trzeciej lamelki, należy ją umieścić pod językiem po rozpuszczeniu dwóch pierwszych lamelek. W celu uzyskania dawki dobowej można łączyć kilka lamelek produktu leczniczego Suboxone o różnej mocy. Można przyjmować całą dawkę jednorazowo lub dzielić na dwie porcje. Drugą porcję należy umieścić podjęzykowo i (lub) podpoliczkowo bezpośrednio po rozpuszczeniu pierwszej porcji. Jednocześnie nie wolno podawać więcej niż dwie lamelki. Należy się upewnić, że lamelki się na siebie nie nakładają. Lamelki nie należy przełamywać ani dzielić na mniejsze dawki.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Ciężka niewydolność oddechowa • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby • Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens • Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów opioidowych (naltrekson, nalmefen) w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanie niezgodne z przeznaczeniem Buprenorfina może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem obejmują między innymi przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych lub miejscowych i ogólnoustrojowych zakażeń wirusowych, zahamowanie czynności oddechowej i uszkodzenie wątroby. Niewłaściwe stosowanie buprenorfiny przez osoby inne niż pacjent, któremu ją przepisano, stwarza ryzyko wystąpienia uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli produkt leczniczy jest dystrybuowany w celu nielegalnego użycia bezpośrednio przez pacjenta lub jeżeli nie jest odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nieoptymalne leczenie z zastosowaniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może powodować niewłaściwe realizowanie zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego przez pacjenta, prowadząc do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent otrzymujący niewystarczającą dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu może reagować na niekontrolowane objawy zespołu abstynencyjnego, przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub innego rodzaju substancje o działaniu uspokajającym bądź nasennym, takie jak benzodiazepiny. W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i stosowania niezgodnego z przeznaczeniem należy podejmować odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu i wydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowym okresie leczenia, a także przyjmowanie pacjentów na wizyty kontrolne połączone z monitorowaniem klinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Suboxone ma na celu zniechęcenie do niewłaściwego stosowania i nadużywania buprenorfiny. Przewiduje się, że niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu leczniczego Suboxone jest mniej prawdopodobne niż samej buprenorfiny, gdyż nalokson zawarty w tym produkcie leczniczym może prowadzić do wystąpienia objawów abstynencyjnych u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów receptorów opioidowych. Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności oddechowej Odnotowano szereg przypadków zgonu z powodu zahamowania czynności oddechowej, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) lub gdy stosowano ją niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonu związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inne opioidy. Jeśli buprenorfina jest podawana nieuzależnionym od opioidów osobom o niskiej tolerancji na działanie opioidów, może dojść do potencjalnie śmiertelnego w skutkach zahamowania czynności oddechowej. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, niedotlenieniem, hiperkapnią, wcześniejszym zahamowaniem czynności oddechowej lub kifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa mogącym prowadzić do duszności]).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne w skutkach zahamowanie czynności oddechowej u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo spożyją ten produkt. Należy ostrzec pacjentów, by przechowywali saszetkę w bezpiecznym miejscu niedostępnym dla dzieci i innych domowników, nigdy nie otwierali jej z wyprzedzeniem i nie stosowali tego produktu leczniczego w obecności dzieci. W razie przypadkowego spożycie lub podejrzewania spożycia należy natychmiast skontaktować się z pogotowiem ratunkowym. Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może powodować senność, zwłaszcza gdy jest przyjmowane razem z alkoholem lub lekami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne; patrz punkty 4.5 i 4.7).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są dostępne alternatywne opcje leczenia. Jeśli podejmie się decyzję o jednoczesnym przepisaniu skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie leku Suboxone i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Uzależnienie Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego µ (mi) i jej przewlekłe podawanie prowadzi do uzależnienia typu opioidowego. Badania na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, ale słabsze niż pełny agonista, np. morfina. Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu abstynencyjnego. Zapalenie wątroby i zaburzenia czynności wątroby U osób uzależnionych od opioidów odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, martwicy wątroby, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych) i dalsze stosowanie narkotyków dożylnych. Te podstawowe czynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz w czasie leczenia. W razie podejrzewania zaburzenia czynności wątroby konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od wyników można ostrożnie zaprzestać podawania produktu leczniczego, aby zapobiec objawom abstynencyjnym i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. Jeżeli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować czynność wątroby. Występowanie opioidowego zespołu abstynencyjnego Rozpoczynając leczenie skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu, lekarz musi pamiętać o częściowym agonizmie buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów abstynencyjnych u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podawana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu bądź wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu. Z uwagi na odnotowane objawy zespołu abstynencyjnego w okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu pacjentów należy monitorować.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby uniknąć wywołania zespołu abstynencyjnego, podawanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu abstynencyjnego są wyraźne (patrz punkt 4.2). Objawy abstynencyjne mogą też być związane z nieoptymalnym dawkowaniem. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonu oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zarówno buprenorfina, jak i nalokson są intensywnie metabolizowane w wątrobie i wykryto wyższe stężenia w osoczu obu związków u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego, toksyczności lub przedawkowania spowodowanego zwiększeniem stężenia naloksonu i (lub) buprenorfiny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podawanej dawki jest usuwane drogą nerkową. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W przypadku pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, gdyż skuteczna może się u nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5). Efekty klasowe U pacjentów ambulatoryjnych opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Podawanie opioidów może być przyczyną podwyższenia ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych, należy zatem zachować ostrożność, podając opioidy pacjentom z urazami głowy, uszkodzeniami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone lub gdy w wywiadzie stwierdzono występowanie napadów drgawkowych.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej. Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawy choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta lub zaciemniać rozpoznanie albo przebieg kliniczny współwystępującej choroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona). Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych i u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowane ostrożnie. Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom w podeszłym wieku i osłabionym. Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (ang.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
monoamine oxidase , MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera maltitol ciekły. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową (E110). Żółcień pomarańczowa może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na lamelkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do < 18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia buprenorfiny i naloksonu nie należy przyjmować razem z następującymi środkami: • Napoje alkoholowe lub produkty lecznicze zawierające alkohol, ponieważ alkohol zwiększa uspokajające działanie buprenorfiny (patrz punkt 4.7). Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania następujących produktów leczniczych: • Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, zahamowania czynności oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem leczniczym jest bardzo niebezpieczne. Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem leczniczym, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suboxone z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4). • Inne środki tłumiące czynność ośrodkowego układu nerwowego, inne pochodne opioidowe (np. metadon, leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), niektóre leki przeciwdepresyjne, działające uspokajająco leki z grupy antagonistów receptora H1, barbiturany, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i podobne: skojarzenia te nasilają zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Obniżony stopień uwagi może powodować, że prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn będzie niebezpieczne. • Dodatkowo może być utrudnione uzyskanie odpowiedniej analgezji podczas podawania pełnego agonisty receptorów opioidowych pacjentom otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu. Dlatego w przypadku stosowania pełnego agonisty istnieje możliwość przedawkowania, zwłaszcza przy próbach zahamowania działania częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu zmniejsza się. • Serotoninergiczne produkty lecznicze, takie jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4) • Naltrekson i nalmefen są antagonistami receptorów opioidowych, które mogą blokować farmakologiczne działanie buprenorfiny.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego (patrz punkt 4.3). • Inhibitory CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) wykazało zwiększenie wartości parametrów C max i AUC (pole pod krzywą, ang. area under the curve ) buprenorfiny (odpowiednio o ok. 50% i 70%) oraz, w mniejszym stopniu, norbuprenorfiny. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Suboxone muszą być ściśle monitorowani i mogą wymagać zmniejszenia dawki, jeżeli produkt leczniczy jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir bądź azolowymi lekami przeciwgrzybicznymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotykami makrolidowymi).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Interakcje
• Induktory CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 i buprenorfiny może doprowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną nieoptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów za pomocą buprenorfiny. Zaleca się, aby otrzymujący skojarzenie buprenorfiny i naloksonu pacjenci, którym podaje się równocześnie induktory (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna), byli dokładnie monitorowani. Może być konieczne stosowne zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4. • Biorąc pod uwagę doświadczenie wynikające ze stosowania morfiny, jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO może spowodować nasilenie działania opioidów.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Stosowana pod koniec ciąży buprenorfina może spowodować zahamowanie czynności oddechowej u noworodków nawet po krótkim okresie podawania. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie zespołu abstynencyjnego u noworodka. (np. hipertonię, drżenie u noworodków, pobudzenie u noworodków, drgawki kloniczne lub inne drgawki). Zespół ten zwykle występuje od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Z powodu długiego okresu półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia u noworodków zahamowania czynności oddechowej lub zespołu abstynencyjnego.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto stosowanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w czasie ciąży powinien przeanalizować lekarz. Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nalokson przenika do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Suboxone należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wykazały obniżenie płodności u samic przyjmujących duże dawki (ekspozycja ogólnoustrojowa > 2,4 razy ekspozycji u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce 24 mg buprenorfiny, w oparciu o AUC; patrz punkt 5.3).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów uzależnionych od opioidów. Produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy lub zaburzenia procesów myślowych, szczególnie na początku leczenia i w okresie dostosowania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilić wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5) . Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniem maszyn, ponieważ skojarzenie buprenorfiny i naloksonu może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem podczas podstawowych badań klinicznych były zaparcia i objawy zazwyczaj związane z odstawieniem narkotyku (tj. bezsenność, ból głowy, nudności, zwiększona potliwość i ból). Niektóre przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższonych wyników badań czynności wątroby były uznawane za ciężkie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem w przypadku podjęzykowego lub podpoliczkowego podania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu były odpowiednio niedoczulica jamy ustnej i przekrwienie błony śluzowej jamy ustnej. Pozostałymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, które zgłoszono u więcej niż jednego pacjenta, były zaparcia, ból języka i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Uwzględniono także działania niepożądane zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania możliwych działań niepożądanych przedstawionych poniżej określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Związane z leczeniem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych nad skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
Zakażenia Grypa, Zakażenie dróg
i zarażenia zakażenie, moczowych,
pasożytnicze zapalenie gardła, zakażenie pochwy
nieżyt nosa
Zaburzenia krwi Niedokrwistość,
i układu leukocytoza,
chłonnego leukopenia,
limfadenopatia,
trombocytopenia
Zaburzenia Nadwrażliwość Wstrząs
układu anafilaktyczny
immunologiczneg
o
Zaburzenia Zmniejszony
metabolizmu apetyt,
i odżywiania hiperglikemia,
hiperlipidemia,

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk, depresja,obniżenie libido, nerwowość, zaburzenia myślenia Niezwykłe sny, pobudzenie, apatia, depersonalizacja, uzależnienie od narkotyków, euforia,wrogość Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena, zawroty głowy, hipertonia, parestezja, senność Amnezja, zaburzenia uwagi, hiperkineza, drgawki,zaburzenia mowy, drżenie Encefalopatia wątrobowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niedowidzenie, zaburzenia łzawienia Zapalenie spojówek, zwężenie źrenicy,niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca Dusznica bolesna, bradykardia, zawał mięśnia sercowego,kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie, rozszerzenienaczyń Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Astma, duszność, ziewanie Skurcz oskrzeli, zahamowanie czynności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia, nudności Ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, przekrwienie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty Niedoczulica jamyustnej,ból języka, owrzodzenie jamy ustnej,obrzęk ust,ból w jamie ustnej, parestezja jamy ustnej, przebarwieniejęzyka Zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby Wirusowe zapalenie wątroby,ostre zapalenie wątroby,żółtaczka,

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćnieznana
martwica wątroby, zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zwiększona potliwość Świąd, wysypka, pokrzywka Trądzik, łysienie, złuszczające zapalenie skóry,suchość skóry, guzki skórne Obrzęk naczynioruchow y
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni,ból mięśni Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieprawidłowośc i moczu Albuminuria, trudnościz oddawaniem moczu, krwiomocz, kamica nerkowa,zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Brak miesiączki, zaburzenia ejakulacji, krwotok miesiączkowy,krwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół abstynencyjny Astenia,ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, złesamopoczucie, ból,obrzęk obwodowy Hipotermia Noworodkowy zespół abstynencyjny
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby,zmniejszenie masy ciała Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Uraz Udar cieplny, zatrucie

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W przypadkach niewłaściwego podania produktu leczniczego drogą dożylną niektóre działania niepożądane są przypisywane raczej faktowi niewłaściwego stosowania niż wywoływania ich przez sam produkt leczniczy. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki łącznej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby i inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc czy zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze znacznym uzależnieniem od narkotyków w początkowej fazie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół abstynencyjny, podobny do zespołu abstynencyjnego związanego z naloksonem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zahamowanie czynności oddechowej wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego jest głównym objawem wymagającym interwencji w przypadku przedawkowania, ponieważ może ono prowadzić do zatrzymania oddechu i śmierci. Objawami przedawkowania mogą być również senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy. Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie stanu oddechowego i kardiologicznego pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania czynności oddechowej i standardowe środki intensywnej opieki. Konieczne jest zapewnienie drożności dróg oddechowych i wspomaganej lub kontrolowanej wentylacji. Pacjenta należy przenieść w miejsce, w którym dostępne są pełne możliwości wykonania resuscytacji. Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
Zaleca się zastosowanie antagonisty receptorów opioidowych (tzn. naloksonu), pomimo niewielkiego wpływu, jaki może on wywierać podczas odwracania objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące pełnymi agonistami receptorów opioidowych. W przypadku stosowania naloksonu podczas określania długości okresu leczenia i nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, co może być przyczyną nawrotu wcześniej stłumionych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, może być wymagane wielokrotne podanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej powinna być dostosowana do odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51. Mechanizm działania Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w podtrzymującym leczeniu uzależnienia opioidowego jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Nalokson podawany w zwykłych dawkach doustnie lub podjęzykowo pacjentom doświadczającym opioidowych objawów abstynencyjnych wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny, co wynika z jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, w przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, obecność naloksonu w produkcie leczniczym Suboxone wywołuje wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, zniechęcając w ten sposób do dożylnego nadużywania produktu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane o skuteczności i bezpieczeństwie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego, obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, buprenorfiny oraz placebo, po którym następowało 48-tygodniowe badanie bezpieczeństwa stosowania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. W badaniu tym 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono do grup otrzymujących skojarzenie buprenorfiny i naloksonu w dawce 16 mg na dobę, 16 mg buprenorfiny na dobę lub placebo.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku uczestników przydzielonych w drodze randomizacji do jednej z grup aktywnego leczenia w dniu 1. podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. podawano 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. u osób przydzielonych w drodze randomizacji do grupy, która miała otrzymywać skojarzenie buprenorfiny i naloksonu, zmieniano leczenie na tabletkę złożoną. Uczestnicy przychodzili codziennie do przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. Głównym porównaniem w badaniu była ocena skuteczności buprenorfiny oraz skojarzenia buprenorfiny i naloksonu podawanych indywidualnie w stosunku do placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu, był statystycznie większy zarówno w przypadku skojarzenia buprenorfiny i naloksonu względem placebo (p < 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p < 0,0001).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie pozorowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych porównującym etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywną kontrolą w postaci pełnego agonisty 162 osoby zostały przydzielone w drodze randomizacji do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobę skojarzenia buprenorfiny i naloksonu) lub dwie względnie małe dawki aktywnej kontroli, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, podczas fazy wprowadzania leczenia trwającej od 3 do 10 dni, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu 3.; dawki w grupie aktywnej kontroli dobierano bardziej stopniowo.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę liczbę osób kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych wyników badań próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu w celu oznaczenia opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki kontroli w utrzymywaniu osób uzależnionych od heroiny w leczeniu i zmniejszaniu przez nich zużycia opioidów w czasie leczenia. Skuteczność buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki kontroli aktywnej, jednakże równoważność nie została wykazana. W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną 92 pacjentów otrzymało lamelkę Suboxone lub tabletki podjęzykowe Suboxone po 7-dniowym okresie przygotowawczym, w czasie którego stosowano tabletki podjęzykowe Suboxone. Potrzeba było średnio 4 minut do widocznego rozpuszczenia tabletek podjęzykowych i średnio 3 minut do rozpuszczenia lamelek podjęzykowych.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do możliwości usunięcia lamelek podanych podjęzykowo wykazano, że po 30 sekundach od podania pojedynczej lamelki żaden z uczestników badania nie był w stanie usunąć części ani całości lamelki. Gdy jednak podawano co najmniej dwie lamelki, uczestnikom łatwiej było usunąć część lub całość lamelki po 30 sekundach. Jednocześnie nie wolno podawać więcej niż dwie lamelki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Buprenorfina Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Dlatego podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe. Stężenie buprenorfiny w osoczu zwiększało się ze wzrostem podjęzykowej dawki skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie stężenia buprenorfiny w osoczu, lecz zmienność wewnątrzosobnicza była niska. Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne (średnia ± SD) buprenorfiny i naloksonu po podaniu podjęzykowym lamelki Suboxone

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny Dawka lamelki Suboxone (mg)
2 mg/0,5 mg 4 mg/1 mg* 8 mg/2 mg 12 mg/3 mg
Buprenorfina
Cmax (ng/ml) 0,947 ± 0,374 1,40 ± 0,687 3,37 ± 1,80 4,55 ± 2,50
Mediana Tmax (h), (min-maks.) 1,53 (0,75–4,0) 1,50 (0,5–3,0) 1,25 (0,75–4,0) 1,50 (0,5–3,0)
AUCinf (ng∙h/ml) 8,654 ± 2,854 13,71 ± 5,875 30,45 ± 13,03 42,06 ± 14,64
t1/2 (h) 33,41 ± 13,01 24,30 ± 11,03 32,82 ± 9,81 34,66 ± 9,16
Norbuprenorfina
Cmax (ng/ml) 0,312 ± 0,140 0,617 ± 0,311 1,40 ± 1,08 2,37 ± 1,87
Mediana Tmax (h), (min.-maks.) 1,38 (0,5–8,0) 1,25 (0,5–48,0) 1,25 (0,75–12,0) 1,25 (0,75–8,0)
AUCinf (ng∙h/ml) 14,52 ± 5,776 23,73 ± 10,60 54,91 ± 36,01 71,77 ± 29,38
t1/2 (h) 56,09 ± 31,14 45,96 ± 40,13 41,96 ± 17,92 34,36 ± 7,92
Nalokson
Cmax (ng/ml) 0,054 ± 0,023 0,0698 ± 0,0378 0,193 ± 0,091 0,238 ± 0,144
Mediana Tmax (h), (min.-maks.) 0,75 (0,5–2,0) 0,75 (0,5–1,5) 0,75 (0,5–1,25) 0,75 (0,50–1,25)
AUCinf (ng∙h/ml) 0,137 ± 0,043 0,204 ± 0,108 0,481 ± 0,201 0,653 ± 0,309
t1/2 (h) 5,00 ± 5,52 3,91 ± 3,37 6,25 ± 3,14 11,91 ± 13,80

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Brak danych dotyczących lamelki o mocy 4 mg/1 mg; jej skład jest proporcjonalny do składu lamelki o mocy 2 mg/0,5 mg, a wielkość odpowiada wielkości 2 lamelek o mocy 2 mg/0,5 mg. Tabela 3. Zmiany parametrów farmakokinetycznych lamelki Suboxone podawanej podjęzykowo lub podpoliczkowo w porównaniu z tabletką podjęzykową Suboxone

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka Parametr farmakok inetyczny Zwiększenie stężenia buprenorfiny Parametr farmakoki netyczny Zwiększenie stężenia naloksonu
Lamelk a podana podjęzy kowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelk a podana podpoli czkowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową Lamelka podana podpolic zkowo w porów naniuz lamelką podaną podjęzyk owo Lamelka podana podjęzyk owow porównaniuz tabletką podjęzyk ową Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z tabletką podjęzykow ą Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z lamelką podaną podjęzykow o
1 ×2 mg/0,5 mg Cmax 22% 25% – Cmax – – –
AUC0-last – 19% – AUC0-last – – –
2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 21% 21% Cmax – 17% 21%
AUC0-last – 23% 16% AUC0-last – 22% 24%
1 ×8 mg/2 mg Cmax 28% 34% – Cmax 41% 54% –
AUC0-last 20% 25% – AUC0-last 30% 43% –
1 ×12 mg/3 mg Cmax 37% 47% – Cmax 57% 72% 9%
AUC0-last 21% 29% – AUC0-last 45% 57% –
1 ×8 mg/2 mg plus2 ×2 mg/0,5 mg Cmax – 27% 13% Cmax 17% 38% 19%
AUC0-last – 23% – AUC0-last – 30% 19%

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uwaga 1: Znak „–” oznacza brak zmiany, gdy 90-procentowe przedziały ufności dla parametrów AUC 0-last i C max zawierają się w zakresie od 80% do 125% wartości granicznych. Uwaga 2: Brak danych dotyczących lamelki o mocy 4 mg/1 mg; jej skład jest proporcjonalny do składu lamelki o mocy 2 mg/0,5 mg, a wielkość odpowiada wielkości 2 lamelek o mocy 2 mg/0,5 mg. Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres półtrwania w fazie dystrybucji od 2 do 5 godzin). Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami. Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro .
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Eliminacja Eliminacja buprenorfiny ma charakter dwu- lub trójwykładniczy, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza podano w tabeli 2. Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana z moczem. Liniowość lub nieliniowość Wartości obu C max i AUC zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki (w zakresie 4–16 mg), chociaż zwiększenie to nie było wprost proporcjonalne do dawki. Nalokson Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu było zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki, a u siedmiu z ośmiu badanych uczestników ze stężeniem naloksonu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (0,05 ng/ml) nie wykryto naloksonu po upływie 2 godzin od podania dawki.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykryto, by nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny i zarówno tabletki podjęzykowe z buprenorfiną, jak i lamelka podjęzykowa ze skojarzeniem buprenorfiny i naloksonu skutkują podobnym stężeniem buprenorfiny w osoczu. Dystrybucja Nalokson wiąże się z białkami w około 45%, głównie z albuminami. Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6. Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 2 do 12 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (ok. 30%) w ogólnym klirensie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny oceniano w badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Tabela 4 zawiera zestawienie wyników badania klinicznego, w którym ekspozycję na buprenorfinę i nalokson ustalano po podaniu tabletek podjęzykowych skojarzenia buprenorfiny i naloksonu 2,0/0,5 mg u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia. Tabela 4. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu produktu leczniczego Suboxone (zmiana w stosunku do osób zdrowych)

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokin etyczny Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha)(n = 9) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa-Pugha) (n = 8) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax 1,2-krotne zwiększenie 1,1-krotne zwiększenie 1,7-krotne zwiększenie
AUClast Podobne do grupy kontrolnej 1,6-krotne zwiększenie 2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax Podobne do grupy kontrolnej 2,7-krotne zwiększenie 11,3-krotne zwiększenie
AUClast 0,2-krotne zwiększenie 3,2-krotne zwiększenie 14,0-krotne zwiększenie

CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie rzecz biorąc, stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy stężenie naloksonu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosło 14-krotnie.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzenie buprenorfiny i naloksonu badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki jednorazowej (toksyczność ostra) i dawek wielokrotnych (do 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i (lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych. Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (proporcja 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i nie działała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojądrowym u szczurów. Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w proporcji 1:1) wykazały, że działanie embrioletalne występowało u szczurów w przypadku wszystkich dawek powodujących toksyczność dla matek.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza badana dawka odpowiadała 1- krotności ekspozycji w przypadku buprenorfiny i 5-krotności ekspozycji w przypadku naloksonu, po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m 2 pc. U królików nie obserwowano toksyczności rozwojowej przy dawkach toksycznych dla matek. Ponadto ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych i pourodzeniowych dla skojarzenia buprenorfiny i naloksonu, jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicom w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (być może w wyniku uspokajającego działania buprenorfiny), wysoką śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (odruch prostowania się na powierzchni oraz odruch wzdrygnięcia) u noworodków szczurów.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie szczurom skojarzenia buprenorfiny i naloksonu w diecie w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę. Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja równa w przybliżeniu 2,4-krotności ekspozycji po podaniu buprenorfiny w dawce 24 mg w skojarzeniu buprenorfiny i naloksonu u człowieka, w oparciu o AUC; stężenie naloksonu w osoczu szczurów było poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic. Badanie rakotwórczości skojarzenia buprenorfiny i naloksonu wykonano u szczurów, podając im dawki 7, 30 i 120 mg/kg mc./dobę. Szacowana wielokrotność ekspozycji była od 3 do 75 razy większa, biorąc pod uwagę dobową dawkę podjęzykową dla człowieka, wynoszącą 16 mg w przeliczeniu na mg/m 2 pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogol Maltitol ciekły Naturalny aromat limonkowy Hypromeloza Kwas cytrynowy Acesulfam potasowy Sodu cytrynian Żółcień pomarańczowa (E110) Tusz drukarski Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lamelki są pakowane w osobne saszetki zabezpieczone przed dostępem dzieci zawierające cztery złożone, zgrzane na brzegach warstwy z tereftalanu polietylenu (ang. polyethylene terephthalate , PET), polietylenu o niskiej gęstości (ang. low density polyethylene , LDPE), folii aluminiowej i polietylenu o niskiej gęstości (LDPE). Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 i 28 × 1 lamelka podjęzykowa. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Suboxone, lamelki podjęzykowe, 2 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Moventig 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 12,5 mg naloksegolu. Moventig 25 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 25 mg naloksegolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Moventig 12,5 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 10,5 x 5,5 mm. Moventig 25 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 13 x 7 mm. Na tabletkach z jednej strony wytłoczony jest skrót „nGL” a z drugiej strony oznaczenie mocy tabletki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Moventig jest wskazany do leczenia zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u pacjentów dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające. W celu zapoznania się z definicją niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, należy zapoznać się z punktem 5.1.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Moventig wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Moventig może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie produktem Moventig należy przerwać w przypadku zaprzestania leczenia ogólnoustrojowego opioidami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korygowania dawkowania leku ze względu na wiek pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W razie wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek korekta dawkowania naloksegolu nie jest konieczna.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane korygowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Inhibitory CYP3A4 Dawka początkowa u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę) nie jest konieczne zmniejszanie dawki produktu Moventig (patrz punkt 4.5). Pacjenci z bólem pochodzenia nowotworowego U pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego korygowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naloksegolu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Dla wygody pacjenta, zalecane jest przyjmowanie produktu Moventig rano, w celu uniknięcia wypróżnień w godzinach nocnych. Produkt leczniczy Moventig należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić płyn natychmiast po przygotowaniu. Następnie należy napełnić szklankę wodą do połowy (120 ml), wypłukać pozostałość leku i wypić płyn. Dodatkowe informacje na temat podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych. Niedrożność przewodu pokarmowego Stosowanie produktu leczniczego Moventig jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności jelit ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stany dotyczące pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego  Pacjenci z chorobą nowotworową ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, tacy jak:  z chorobami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub otrzewnej  z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem jajnika  leczeni inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
Silne inhibitory CYP3A4 Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Moventig równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem lub telitromycyną; z inhibitorami proteaz, takimi jak rytonawir, indynawir lub sakwinawir; z sokiem grejpfrutowym spożywanym w dużych ilościach) – patrz punkt 4.5.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby i zaburzenia, z którymi związane jest większe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naloksegol był stosowany u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie wolno stosować naloksegolu u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności bądź u pacjentów z nowotworem złośliwym, narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3). W związku ze stosowaniem naloksegolu należy zachować ostrożność u pacjentów z każdym zaburzeniem/chorobą, które mogłyby powodować uszkodzenie ścian przewodu pokarmowego (np.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z ciężką chorobą wrzodową, chorobą Crohna, czynnym lub nawracającym zapaleniem uchyłków jelitowych, naciekowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub przerzutami nowotworu do otrzewnej). Należy przy tym uwzględnić ogólny profil korzyści-ryzyka u danego pacjenta. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie leczenia naloksegolem oraz niezwłoczne powiadomienie swojego lekarza, gdy wystąpi niezwykle ciężki lub uporczywy ból brzucha. Klinicznie istotne przerwanie bariery krew-mózg Naloksegol jest antagonistą obwodowych receptorów opioidowych  o ograniczonym przenikaniu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ciągłość bariery krew-mózg jest istotna dla minimalizowania wychwytu naloksegolu do OUN. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami bariery krew-mózg (np. z pierwotnymi nowotworami mózgu, przerzutami nowotworowymi do OUN lub z innymi chorobami lub zaburzeniami zapalnymi, czynnym stwardnieniem rozsianym, zaawansowaną chorobą Alzheimera itd.) nie byli włączani do udziału w badaniach klinicznych i mogą być narażeni na przenikanie naloksegolu do OUN.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich pacjentów naloksegol należy przepisywać z zachowaniem ostrożności, uwzględniając indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w każdym przypadku i obserwując pacjentów pod kątem ewentualnego występowania objawów ze strony OUN, takich jak objawy odstawienia opioidów i (lub) zakłócenie działania przeciwbólowego opioidów. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów lub objawów zespołu odstawienia opioidów zaprzestał przyjmowania leku Moventig i skontaktował się ze swoim lekarzem. Równoczesne stosowanie metadonu W toku badań klinicznych u pacjentów przyjmujących metadon jako główny lek w leczeniu ich dolegliwości bólowych zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (takich jak ból brzucha i biegunka) niż u pacjentów nieprzyjmujących metadonu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W kilku przypadkach u pacjentów przyjmujących metadon z powodu dolegliwości bólowych obserwowane były objawy wskazujące na zespół odstawienia opioidów podczas przyjmowania naloksegolu w dawce 25 mg na dobę. Odsetek osób, u których obserwowano te objawy był większy wśród pacjentów przyjmujących metadon niż wśród pacjentów nieprzyjmujących metadonu. Pacjenci przyjmujący metadon w leczeniu uzależnienia od opioidów nie byli włączani do programu badań klinicznych, a do stosowania u takich osób naloksegolu należy podejść z ostrożnością. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych dawki dobowej 25 mg obserwowano przypadki ciężkiego bólu brzucha oraz biegunki, przy czym dolegliwości te występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia. W grupie pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg na dobę odnotowano większą niż w grupie placebo częstość przypadków przerwania leczenia z powodu biegunki (0,7% w grupie placebo versus 3,1% w grupie naloksegolu 25 mg) oraz z powodu bólu brzucha (odpowiednio 0,2% versus 2,9%).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecać niezwłoczne zgłaszanie ciężkich, uporczywych lub nasilających się dolegliwości swojemu lekarzowi. U pacjentów, u których występują ciężkie działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego można rozważyć zmniejszenie dawki leku do 12,5 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku u poszczególnych pacjentów. Zespół odstawienia opioidów W programie badań klinicznych naloksegolu (DSM-5) zgłaszano występowanie przypadków zespołu odstawienia opioidów. Zespół odstawienia opioidów jest stanem charakteryzującym się obecnością jednocześnie trzech lub więcej spośród następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub wysięk z nosa, rozszerzenie źrenic lub piloerekcja lub pocenie się, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle pojawia się w czasie od kilku minut do kilku dni po podaniu antagonisty receptorów opioidowych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zespołu odstawienia opioidów pacjent powinien zaprzestać przyjmowania produktu leczniczego Moventig i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjenci z zaburzeniami układu krążenia W interwencyjnych badaniach klinicznych naloksegolu nie badano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed udziałem w badaniu, z objawową zastoinową niewydolnością serca, jawną chorobą układu krążenia ani pacjentów z czasem trwania odstępu QT ≥ 500 ms (patrz punkt 5.1). U takich pacjentów produkt leczniczy Moventig należy stosować z ostrożnością. Badanie naloksegolu dotyczące analizy QTc przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakiegokolwiek wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Moventig u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepinę, ryfampinę, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 W celu uzyskania informacji dotyczących równoczesnego stosowania naloksegolu z inhibitorami CYP3A4 należy zapoznać się z punktami 4.2, 4.3 oraz 4.5. Niewydolność nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężka niewydolność wątroby Naloksegol nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Moventig zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 12,5 mg / 25 mg tabletka, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ketokonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ketokonazolu i naloksegolu skutkowało 12,9-krotnym (90% CI: 11,3-14,6) zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia naloksegolu w osoczu (AUC) oraz 9,6-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 8,1-11,3), w porównaniu z podawaniem naloksegolu w monoterapii. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok z grejpfruta został sklasyfikowany jako inhibitor CYP3A4, gdy jest spożywany w dużych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania naloksegolu oraz soku z grejpfruta. Zasadniczo należy unikać jednoczesnego spożywania soku z grejpfruta oraz przyjmowania naloksegolu, a przyjmowanie obu można brać pod uwagę wyłącznie w porozumieniu z lekarzem (patrz punkt 4.3). Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych diltiazemu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie diltiazemu i naloksegolu skutkowało 3,4-krotnym (90% CI: 3,2-3,7) zwiększeniem AUC naloksegolu oraz 2,9-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,6-3,1), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Z tego względu podczas równoczesnego stosowania naloksegolu łącznie z diltiazemem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecane jest dostosowanie (zmniejszenie) dawki naloksegolu (patrz punkt 4.2). Dawka początkowa naloksegolu u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 nie jest konieczne zmniejszanie dawki naloksegolu. Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech sposobów leczenia, z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ryfampiny na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ryfampicyny i naloksegolu skutkowało zmniejszeniem AUC naloksegolu o 89% (90% CI: 88%-90%) oraz zmniejszeniem C max naloksegolu o 76% (90% CI: 69%-80%), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Moventig nie jest zalecane u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Inhibitory P-gp Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem schematu skrzyżowanego, mające na celu ocenę wpływu chinidyny na wywołane morfiną zwężenie źrenicy u zdrowych ochotników. Równoczesne podawanie chinidyny, która jest inhibitorem P-gp, powodowało 1,4-krotnym zwiększeniem AUC naloksegolu (90% CI: 1,3-1,5) oraz 2,4-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,2-2,8). Równoczesne podawanie naloksegolu oraz chinidyny nie znosiło wywołanego przez morfinę zwężenia źrenicy, co sugeruje, że hamowanie P-gp nie zmienia znacząco zdolności naloksegolu do przenikania przez barierę krew-mózg przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Jako że wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę naloksegolu był niewielki w porównaniu ze skutkami oddziaływania inhibitorów CYP3A4, zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Moventig, gdy jest on podawany równocześnie z produktami leczniczymi powodującymi zahamowanie aktywności zarówno P-gp jak i CYP3A4, powinny być oparte na statusie inhibitora CYP3A4 – silny, umiarkowany lub słaby (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5). Interakcje z innymi antagonistami receptorów opioidowych Należy unikać stosowania naloksegolu z innym antagonistą receptorów opioidowych (np. naltreksonem, naloksonem) ze względu na możliwe addytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów opioidowych i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania naloksegolu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne wpływ leku na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych na lek na poziomach wielokrotnie przekraczających terapeutyczny poziom ekspozycji (patrz punkt 5.3). Istnieje teoretyczna możliwość i ryzyko spowodowania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki, która jest równocześnie leczona lekiem opioidowym. Z tego względu nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy naloksegol przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Podczas podawania w dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka w minimalnych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Istnieje teoretycznie możliwość, że naloksegol mógłby spowodować zespół odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Płodność Oddziaływanie naloksegolu na płodność u ludzi nie było badane. Stwierdzono, że naloksegol nie ma żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania w dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę (przekraczających 1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi (AUC) przy zalecanej u ludzi dawce dobowej wynoszącej 25 mg/dobę).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Moventig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Skrócony opis profilu bezpieczeństwa Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych stwierdzono, że do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych naloksegolu (występujących u ≥ 5% pacjentów) należą: ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego została oceniona jako łagodne do umiarkowanych i występowała wcześnie podczas leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. Dolegliwości te zgłaszano często jako obejmujące składową w postaci dolegliwości kurczowych. Tabelaryczne przedstawienie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz z podziałem według klas układów i narządów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana często Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zespół odstawienia opioidów Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha a , biegunka Wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Uwaga: Wybór działań niepożądanych leku oraz częstości ich występowania dotyczy dawki 25 mg/dobę a Odpowiada preferowanym określeniom wg MedDRA: „ból brzucha”, „ból górnej części brzucha”, „ból dolnej części brzucha” oraz „ból przewodu pokarmowego”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Naloksegol stosowany w dawkach terapeutycznych wykazuje minimalny wychwyt przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Jednakże, u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zespołu objawów, który przypomina zespół ośrodkowego odstawienia opioidów. Większość takich zjawisk obserwowano krótko po pierwszym podaniu produktu leczniczego, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W ramach badań klinicznych zdrowym ochotnikom podawano dawki naloksegolu do 1000 mg. Potencjalne działanie ośrodkowe (odwrócenie indukowanego opioidami zwężenia źrenic, mierzone przy użyciu pupilometrii) zaobserwowano u 1 ochotnika w grupie przyjmujących lek w dawce 250 mg oraz u 1 ochotnika w grupie przyjmujących dawkę 1000 mg. W badaniu klinicznym pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami z przyjmowaniem dawki dobowej 50 mg związana była zwiększona częstość występowania nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (głównie bólów brzucha). Nie jest znane jakiekolwiek antidotum wobec naloksegolu, a w badaniu klinicznym u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono, że dializa jest nieskutecznym sposobem eliminowania leku z ustroju. Jeżeli pacjent przyjmujący leki opioidowe otrzyma nadmierną dawkę naloksegolu, należy go uważnie kontrolować czy występują u niego objawy odstawienia opioidów lub odwrócenia ośrodkowego działania przeciwbólowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
W przypadkach, gdy stwierdza się lub podejrzewa się przedawkowanie naloksegolu należy zastosować leczenie objawowe, a także monitorowanie podstawowych czynności życiowych. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwko zaparciom, antagoniści obwodowych receptorów opioidowych, kod ATC: A06AH03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Naloksegol jest PEGylowaną pochodną antagonisty receptora  -opioidowego – naloksonu. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność naloksegolu, a także czyni związek substratem dla transportera P-glikoprotein (P-gp). Ze względu na mniejszą przenikalność oraz zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, wynikający z właściwości leku jako substratu P-gp, naloksegol wykazuje jedynie minimalne przenikanie do OUN. Badania in vitro wykazują, że naloksegol jest w pełni obojętnym antagonistą receptora opioidowego  . Działanie naloksegolu polega na wiązaniu się z receptorami opioidowymi µ w przewodzie pokarmowym, co wpływa na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami). Naloksegol działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów opioidowych  w przewodzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób działanie zapierające opioidów bez oddziaływania na wywoływane przez opioidy działanie przeciwbólowe realizowany poprzez ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Elektrofizjologia serca W przekrojowym badaniu klinicznym służącym analizie QT/QTc, zgodnie z definicją podaną w wytycznych ICH E14, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego krwi, czasu trwania odstępu QT, czasu trwania odstępu PR, szerokości zespołów QRS ani kształtu załamka T. Ponadto, nie stwierdzono w tym badaniu żadnych zagrożeń bezpieczeństwa ani obaw dotyczących tolerancji leku, w zakresie dawek aż do najwyższej stosowanej w badaniu (150 mg).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wytycznymi ICH E14 taki wynik badania QT/QTc jest uważany za definitywnie ujemny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pochodzenia nienowotworowego Skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami oraz bólem pochodzenia nienowotworowego zostały ustalone w dwóch powtarzanych podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z porównaniem względem placebo (Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Do udziału w badaniach włączono pacjentów przyjmujących opioidy doustne w dawce równoważnej co najmniej 30 miligramom morfiny (ang. morphine milligram equivalent, MME) na dobę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz zgłaszających zaparcia indukowane opioidami (ZIO). Obecność zaparcia była potwierdzana podczas trwającego dwa tygodnie okresu wprowadzenia a zaparcie definiowane było jako mniej niż 3 wypróżnienia samoistne (WS) na tydzień, z występowaniem objawów zaparcia podczas co najmniej 25% wypróżnień.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom nie wolno było stosować środków przeczyszczających innych niż bisakodyl, traktowany jako doraźny lek ratunkowy w sytuacji, gdy wypróżnienie nie występowało u pacjenta przez 72 godziny. Za wypróżnienie samoistne uważano wypróżnienie następujące bez stosowania doraźnego środka przeczyszczającego w okresie poprzedzających 24 godzin. Pacjenci ze średnią punktacją bólu w skali Numeric Rating Scale (NRS) większą niż 7 nie byli badani ze względu na ryzyko zakłócenia rezultatów dotyczących skuteczności w wyniku występowania niekontrolowanego bólu. Pacjenci z QTcF >500 ms, pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca lub z jakąkolwiek inną jawną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w tych badaniach klinicznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Child-Pugha) byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych fazy III (Kodiac 4 oraz 5). Z tego względu naloksegol nie był badany u pacjentów z ZIO z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Oba badania kliniczne zostały zaprojektowane (ze względu na liczbę pacjentów i ich podział na podgrupy) tak, aby co najmniej 50% pacjentów zrandomizowanych do każdej grupy terapeutycznej spełniło kryteria wyjściowe konieczne dla uznania ich za niewystarczająco odpowiadających na środki przeczyszczające (ang. laxative inadequate responder, LIR). Definicja pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na środki przeczyszczające (LIR) Warunkiem uznania pacjenta za spełniającego kryteria niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające było, aby w okresie dwóch tygodni przed pierwszą wizytą w badaniu pacjent zgłaszał objawy ZIO o co najmniej umiarkowanym nasileniu podczas równoczesnego przyjmowania środków przeczyszczających z co najmniej jednej klasy przez okres co najmniej czterech dni w okresie poprzedzającym badanie kliniczne.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie LIR Skuteczność i trwałość efektu działania leku były mierzone w głównym punkcie końcowym jako odpowiedź podczas 12-tygodniowego okresu leczenia naloksegolem, określana jako ≥ 3 WS na tydzień oraz zmiana względem stanu wyjściowego o ≥ 1 WS na tydzień przez co najmniej 9 spośród 12 tygodni badania oraz podczas 3 spośród 4 ostatnich tygodni badania. Pierwszym spośród trzech zabezpieczonych przed błędem zwielokrotnienia drugorzędowych punktów końcowych był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie po 12 tygodniach w podgrupie pacjentów LIR. W podgrupie LIR stwierdzono statystycznie znamienną różnicę odsetków odpowiedzi między pacjentami przyjmującymi dawkę 25 mg a pacjentami przyjmującymi placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,014).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy zastosowaniu procedury zabezpieczającej przed efektem zwielokrotnienia (multiplicity), w podgrupie LIR istotność statystyczną różnicy stwierdzono między grupą przyjmujących lek w dawce 12,5 mg a grupą przyjmujących placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,028), lecz nie w badaniu Kodiac 5 (p=0,074). W badaniu Kodiac 4, odsetki odpowiedzi w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg w podgrupie LIR wynosiły odpowiednio 28,8%, 42,6% oraz 48,7%, podczas gdy w badaniu Kodiac 5, analogiczne odsetki wynosiły 31,4, 42,4% oraz 46,8%. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 i Kodiac 5 wykazała, że odsetki odpowiedzi w podgrupie LIR wynosiły 30,1% w grupie placebo, 42,5% w grupie dawki 12,5 mg oraz 47,7% w grupie dawki 25 mg, przy czym ryzyko względne (i jego 95% przedział ufności) dla efektu leczenia względem placebo wynosiły w grupach 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio: 1,410 (1,106; 1,797) oraz 1,584 (1,253; 2,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających Odpowiedź na naloksegol w czasie 12 tygodni badano w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających, która stanowiła około 20% zrandomizowanych pacjentów. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 oraz Kodiac 5 (90, 88 oraz 99 pacjentów odpowiednio w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg) wykazała, że większe odsetki odpowiedzi obserwowano w tej populacji w grupie dawki 25 mg w porównaniu z placebo (p=0,040). Odsetki odpowiedzi w tej populacji wynosiły 30,0% w grupie placebo, 44,3% w grupie 12,5 mg oraz 44,4% w grupie 25 mg. Czas do wystąpienia pierwszego samoistnego wypróżnienia Czas do pierwszego WS w podgrupie LIR po przyjęciu pierwszej dawki był krótszy dla dawki 25 mg w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p<0,001) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,002).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie leku w dawce 12,5 mg w podgrupie LIR również skutkowało krótszym czasem do pierwszego WS po przyjęciu leku w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p<0,001). W badaniu Kodiac 4 mediana czasu do wystąpienia pierwszego po podaniu dawki WS wynosiła dla placebo, 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio 43,4, 20,6 oraz 5,4 godziny. W badaniu Kodiac 5 analogiczne czasy do wystąpienia pierwszego WS po przyjęciu dawki wynosiły odpowiednio 38,2, 12,8 oraz 18,1 godziny. Średnia liczba dni na tydzień z co najmniej jednym wypróżnieniem samoistnym (WS) W badaniach Kodiak 4 oraz Kodiac 5 obserwowano zwiększenie średniej liczby dni na tydzień z co najmniej jednym WS w podgrupie LIR w grupie dawki 25 mg (p<0,001 w obu badaniach) oraz w grupie dawki 12,5 mg (p=0,006 w obu badaniach). Poprawa objawów ZIO Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR łagodziło wysiłkowe oddawanie stolca (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spoistość stolca w podgrupie LIR, mierzona w skali Bristol stool scale uległa poprawie w badaniu Kodiac 5 względem placebo (p<0,001), lecz nie w badaniu Kodiac 4 (p=0,156). Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR zwiększyło w porównaniu z placebo średnią liczbę dni na tydzień z co najmniej 1 pełnym wypróżnieniem samoistnym (PWS) w obu badaniach (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001). Punkt końcowy określany jako „odpowiedź objawowa” Stan „odpowiedzi objawowej” został zdefiniowany jako spełnienie kryteriów odpowiedzi po 12 tygodniach oraz wykazywanie przez pacjenta poprawy określonych zawczasu objawów ZIO oraz braku nasilenia objawów. W podgrupie LIR stosowanie dawki 25 mg zwiększało odsetki odpowiedzi objawowej w obu badaniach w porównaniu z placebo (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi objawowej w podgrupie LIR w badaniu Kodiac 4 dla grupy placebo, grupy dawki 12,5 mg oraz grupy dawki 25 mg wynosiły odpowiednio 24,6%, 36,5% oraz 45,3%; a odsetki odpowiedzi objawowej w badaniu Kodiac 5 wynosiły odpowiednio 25,6%, 33,6% oraz 42,7%. Kwestionariusz pacjenta do subiektywnej oceny objawów zaparcia (ang. Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) Stosowanie dawki 25 mg naloksegolu w podgrupie LIR skutkowało większą poprawą (zmianą względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej subiektywnej oceny pacjenta objawów zaparcia (PAC-SYM) w porównaniu z placebo w obu badaniach po 12 tygodniach (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). W podgrupie LIR, w porównaniu z placebo naloksegol w dawce 12,5 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej PAC-SYM po 12 tygodniach w obu badaniach (odpowiednio p=0,020 oraz p=0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo naloksegol w dawce 25 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) po 12 tygodniach punktacji w podskali kwestionariusza PAC-SYM dotyczącej objawów rektalnych w obu badaniach (p=0,004 oraz p<0,001, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5), a także w podskali dotyczącej stolca w badaniach Kodiac 4 (p=0,031) oraz Kodiac 5 (p<0,001). W żadnym z badań nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy brzuszne (p=0,256 oraz p=0,916, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Możliwość zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pomiędzy naloksegolem w dawkach 12,5 mg, oraz 25 mg a placebo pod względem średniego nasilenia bólu, dobowej dawki opioidów lub punktacji objawów odstawienia opioidów w toku 12-tygodniowego badania klinicznego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W toku 12-tygodniowych badań klinicznych (Kodiac 4 oraz 5) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 4,3% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 2,0% w przypadku placebo, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny wynosiła 2,2% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 0,7% w przypadku placebo. W długoterminowym badaniu klinicznym bezpieczeństwa (Kodiac 8) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 8,9% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 8,8% w przypadku terapii standardowej. W odniesieniu do zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny analogiczne częstości wynosiły odpowiednio 3,5% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 3,3% w przypadku terapii standardowej. Bezpieczeństwo i tolerancja w 12-tygodniowym okresie leczenia przedłużonego Badanie Kodiac 7 było 12-tygodniowym badaniem leczenia przedłużonego w celu oceny bezpieczeństwa, które umożliwiało pacjentom z badania Kodiac 4 kontynuowanie przyjmowania tego samego leczenia zaślepionego przez dodatkowe 12 tygodni (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
placebo, naloksegol 12,5 mg lub naloksegol 25 mg raz na dobę). Celem głównym tego badania było porównanie bezpieczeństwa i tolerancji pomiędzy tymi trzema grupami w okresie dodatkowych 12 tygodni (poza okresem obserwacji w badaniu Kodiac 4), przy użyciu statystyk opisowych. W tym badaniu naloksegol w dawkach 12,5 mg oraz 25 mg był zasadniczo bezpieczny i dobrze tolerowany w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. We wszystkich grupach terapeutycznych, w tym również w grupie placebo, poprawa punktacji w domenach kwestionariuszy PAC-SYM obserwowana w badaniu Kodiac 4 utrzymywała się u pacjentów kontynuujących udział w badaniu Kodiac 7. Bezpieczeństwo i tolerancja podczas długotrwałego stosowania Badanie kliniczne Kodiac 8 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy III, realizowanym w grupach równoległych i służącym ocenie bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w porównaniu ze zwyczajowym postępowaniem w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem głównym tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w dawce 25 mg oraz porównanie ich z bezpieczeństwem i tolerancją zwykle stosowanego leczenia, przy użyciu statystyk opisowych. Pacjenci uprawnieni do udziału w badaniu zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do otrzymywania albo naloksegolu w dawce 25 mg raz na dobę albo zwykle stosowanego leczenia ZIO przez okres 52 tygodni. Pacjenci przypisani do otrzymywania zwykłego leczenia otrzymywali środki przeczyszczające z powodu ZIO według schematu określonego przez badacza, na podstawie najlepszej oceny klinicznej, lecz w terapii nie stosowano u nich antagonistów obwodowych receptorów opioidowych  . Spośród 844 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani 61,1% ukończyło badanie (ukończenie badania było rozumiane jako odbycie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach od zakończenia 52-tygodniowego okresu leczenia).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu, które spełniało określone wymagania dotyczące ekspozycji na lek, łącznie eksponowanych na działanie naloksegolu w dawce 25 mg na dobę przez co najmniej 6 oraz przez co najmniej 12 miesięcy było odpowiednio 393 oraz 317 pacjentów. Długoterminowa ekspozycja na naloksegol w dawce 25 mg na dobę, trwająca do 52 tygodni, była ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Podczas 52-tygodniowego okresu leczenia nie występowały ważne, nieoczekiwane różnice w bezpieczeństwie i tolerancji pomiędzy grupą pacjentów leczonych naloksegolem w dawce 25 mg na dobę a grupą pacjentów przyjmujących leczenie standardowe. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Moventig w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w odniesieniu do zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym naloksegol jest wchłaniany szybko, a stężenie maksymalne (C max ) jest osiągane przed upływem 2 godzin. U większości pacjentów wtórny szczyt stężenia naloksegolu w osoczu był obserwowany po 0,4 do 3 godzinach od pierwszego szczytu stężenia. Krążenie jelitowo-wątrobowe leku może stanowić wyjaśnienie jego znacznego wydalania z żółcią obserwowanego u szczurów. Wpływ pokarmu: Posiłek bogatotłuszczowy zwiększał ilość i tempo wchłaniania naloksegolu. Stężenie maksymalne C max oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) były zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%. Naloksegol w postaci pokruszonej tabletki wymieszanej z wodą, podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową bezpośrednio do żołądka, wykazuje biorównoważność względem tabletki przyjmowanej w całości, przy czym mediany t max w przypadku pokruszonej tabletki podawanej doustnie oraz pokruszonej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową wynoszą odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres od 0,23 do 5,02 godziny).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 do 2140 l we wszystkich grupach dawek i w różnych badaniach klinicznych. Wyniki uzyskane w badaniu QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography = ilościowa autoradiografia całego ciała) u szczurów oraz brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów u ludzi przy stosowaniu w dawkach mniejszych niż 250 mg, wskazują na jedynie minimalne przenikanie naloksegolu do OUN. U ludzi naloksegol wykazywał małego stopnia wiązanie z białkami osocza, a frakcja niezwiązana wynosiła od 80% do 100%. Metabolizm W badaniu bilansu masy u ludzi, w osoczu, moczu i kale zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów leku. Metabolity te stanowiły ponad 32% podanej dawki i powstały w wyniku reakcji N -dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Żaden z metabolitów nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia w osoczu substancji macierzystej lub łącznej zawartości substancji macierzystej i wszystkich jej metabolitów. Eliminacja Po podaniu doustnym naloksegolu znakowanego radioizotopem, w kale i moczu znalazło się odpowiednio 68% oraz 16% całkowitej podanej dawki. Związek macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Z tego względu wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju. W klinicznych badaniach farmakologicznych okres półtrwania naloksegolu stosowanego w dawce terapeutycznej wynosił od 6 do 11 godzin. Liniowość lub nieliniowość W zakresie badanych dawek maksymalne stężenia naloksegolu w osoczu oraz AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny lub w przybliżeniu proporcjonalny do dawki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Obserwowany jest niewielki wpływ wieku na farmakokinetykę naloksegolu (w przybliżeniu 0,7% zwiększenie AUC przypadające na każdy rok przyrostu wieku). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie (zmniejszanie) dawkowania. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat byli reprezentowani w badaniach klinicznych fazy III. Badania kliniczne naloksegolu nie obejmowały wystarczająco wielu pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, aby możliwe było określenie czy odpowiadają oni na lek inaczej niż pacjenci młodsi, jednak, na podstawie sposobu działania substancji czynnej nie ma żadnych teoretycznych przesłanek dla konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Nie wykazano jakiegokolwiek wpływu płci pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu jest niewielki (w przybliżeniu 20% zmniejszenie AUC naloksegolu dla typów niekaukaskich względem typu kaukaskiego) i z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania zależnie od rasy. Masa ciała Stwierdzono, że ekspozycja na naloksegol zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednakże różnice ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie istotne. Niewydolność nerek Jako że klirens nerkowy stanowi mało istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju, niezależnie od stopnia niewydolności nerek (tj. umiarkowana, ciężka oraz schyłkowa niewydolność nerek), wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę naloksegolu był minimalny u większości pacjentów. Jednakże, u 2 spośród 8 pacjentów (zarówno w grupie z umiarkowaną jak i z ciężką niewydolnością nerek, lecz nie w grupie ze schyłkową niewydolnością nerek), obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji na naloksegol.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji leku (wątrobowo-jelitowy metabolizm leku, itd.), co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek. Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wpływających na tolerancję leku, należy zaprzestać stosowania naloksegolu. Dawkę leku można zwiększyć do 25 mg, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na naloksegol u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników z właściwą czynnością nerek. Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A oraz B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie C max .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka naloksegolu u dzieci i młodzieży nie była przedmiotem badań.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym zostały przeprowadzone u szczurów i królików. Potencjalnie związana ze stosowaniem leku zwiększona częstość występowania zaburzenia rozwoju kośćca w postaci rozdwojenia kręgosłupa, a także jeden przypadek płodu z agenezją jąder zaobserwowano przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Płodowa malformacja kośćca w postaci fuzji (nierozdzielenia) łuków kręgowych, która mogłaby być związana ze stosowaniem leku, została odnotowana przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, przy braku oznak toksycznego oddziaływania na organizm matki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W odrębnym badaniu nad wpływem naloksegolu na rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów, wartości masy ciała były mniejsze u nowonarodzonych samców pochodzących od matek, u których stosowano dużą dawkę naloksegolu. Wszystkie te efekty były obserwowane wyłącznie przy ekspozycjach na naloksegol uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej u ludzi. Badania nad karcynogennością naloksegolu zostały przeprowadzone u szczurów i myszy. U samców szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek Leydiga oraz hiperplazję komórek śródmiąższowych przy stosowaniu dawek uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany nowotworowe stanowią dobrze znane i występujące za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego efekty hormonalne u szczurów, które nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki mannitol (E421) celuloza mikrokrystaliczna (E460) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) propylu galusan (E310) Otoczka tabletki hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) makrogol (E1521) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (Aluminium/Aluminium) Tabletki powlekane 12,5 mg Opakowania po 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 30 x 1 oraz 90 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Tabletki powlekane 25 mg Opakowania po 10, 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 oraz 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Mieszaninę leku z wodą można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). W takim wypadku tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać z wodą (120 ml). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę wodą.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Moventig 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 12,5 mg naloksegolu. Moventig 25 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 25 mg naloksegolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Moventig 12,5 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 10,5 x 5,5 mm. Moventig 25 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 13 x 7 mm. Na tabletkach z jednej strony wytłoczony jest skrót „nGL” a z drugiej strony oznaczenie mocy tabletki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Moventig jest wskazany do leczenia zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u pacjentów dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające. W celu zapoznania się z definicją niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, należy zapoznać się z punktem 5.1.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Moventig wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Moventig może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie produktem Moventig należy przerwać w przypadku zaprzestania leczenia ogólnoustrojowego opioidami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korygowania dawkowania leku ze względu na wiek pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W razie wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek korekta dawkowania naloksegolu nie jest konieczna.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane korygowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Inhibitory CYP3A4 Dawka początkowa u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę) nie jest konieczne zmniejszanie dawki produktu Moventig (patrz punkt 4.5). Pacjenci z bólem pochodzenia nowotworowego U pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego korygowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naloksegolu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Dla wygody pacjenta, zalecane jest przyjmowanie produktu Moventig rano, w celu uniknięcia wypróżnień w godzinach nocnych. Produkt leczniczy Moventig należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić płyn natychmiast po przygotowaniu. Następnie należy napełnić szklankę wodą do połowy (120 ml), wypłukać pozostałość leku i wypić płyn. Dodatkowe informacje na temat podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych. Niedrożność przewodu pokarmowego Stosowanie produktu leczniczego Moventig jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności jelit ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stany dotyczące pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego  Pacjenci z chorobą nowotworową ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, tacy jak:  z chorobami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub otrzewnej  z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem jajnika  leczeni inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
Silne inhibitory CYP3A4 Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Moventig równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem lub telitromycyną; z inhibitorami proteaz, takimi jak rytonawir, indynawir lub sakwinawir; z sokiem grejpfrutowym spożywanym w dużych ilościach) – patrz punkt 4.5.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby i zaburzenia, z którymi związane jest większe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naloksegol był stosowany u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie wolno stosować naloksegolu u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności bądź u pacjentów z nowotworem złośliwym, narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3). W związku ze stosowaniem naloksegolu należy zachować ostrożność u pacjentów z każdym zaburzeniem/chorobą, które mogłyby powodować uszkodzenie ścian przewodu pokarmowego (np.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z ciężką chorobą wrzodową, chorobą Crohna, czynnym lub nawracającym zapaleniem uchyłków jelitowych, naciekowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub przerzutami nowotworu do otrzewnej). Należy przy tym uwzględnić ogólny profil korzyści-ryzyka u danego pacjenta. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie leczenia naloksegolem oraz niezwłoczne powiadomienie swojego lekarza, gdy wystąpi niezwykle ciężki lub uporczywy ból brzucha. Klinicznie istotne przerwanie bariery krew-mózg Naloksegol jest antagonistą obwodowych receptorów opioidowych  o ograniczonym przenikaniu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ciągłość bariery krew-mózg jest istotna dla minimalizowania wychwytu naloksegolu do OUN. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami bariery krew-mózg (np. z pierwotnymi nowotworami mózgu, przerzutami nowotworowymi do OUN lub z innymi chorobami lub zaburzeniami zapalnymi, czynnym stwardnieniem rozsianym, zaawansowaną chorobą Alzheimera itd.) nie byli włączani do udziału w badaniach klinicznych i mogą być narażeni na przenikanie naloksegolu do OUN.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich pacjentów naloksegol należy przepisywać z zachowaniem ostrożności, uwzględniając indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w każdym przypadku i obserwując pacjentów pod kątem ewentualnego występowania objawów ze strony OUN, takich jak objawy odstawienia opioidów i (lub) zakłócenie działania przeciwbólowego opioidów. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów lub objawów zespołu odstawienia opioidów zaprzestał przyjmowania leku Moventig i skontaktował się ze swoim lekarzem. Równoczesne stosowanie metadonu W toku badań klinicznych u pacjentów przyjmujących metadon jako główny lek w leczeniu ich dolegliwości bólowych zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (takich jak ból brzucha i biegunka) niż u pacjentów nieprzyjmujących metadonu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kilku przypadkach u pacjentów przyjmujących metadon z powodu dolegliwości bólowych obserwowane były objawy wskazujące na zespół odstawienia opioidów podczas przyjmowania naloksegolu w dawce 25 mg na dobę. Odsetek osób, u których obserwowano te objawy był większy wśród pacjentów przyjmujących metadon niż wśród pacjentów nieprzyjmujących metadonu. Pacjenci przyjmujący metadon w leczeniu uzależnienia od opioidów nie byli włączani do programu badań klinicznych, a do stosowania u takich osób naloksegolu należy podejść z ostrożnością. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych dawki dobowej 25 mg obserwowano przypadki ciężkiego bólu brzucha oraz biegunki, przy czym dolegliwości te występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia. W grupie pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg na dobę odnotowano większą niż w grupie placebo częstość przypadków przerwania leczenia z powodu biegunki (0,7% w grupie placebo versus 3,1% w grupie naloksegolu 25 mg) oraz z powodu bólu brzucha (odpowiednio 0,2% versus 2,9%).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecać niezwłoczne zgłaszanie ciężkich, uporczywych lub nasilających się dolegliwości swojemu lekarzowi. U pacjentów, u których występują ciężkie działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego można rozważyć zmniejszenie dawki leku do 12,5 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku u poszczególnych pacjentów. Zespół odstawienia opioidów W programie badań klinicznych naloksegolu (DSM-5) zgłaszano występowanie przypadków zespołu odstawienia opioidów. Zespół odstawienia opioidów jest stanem charakteryzującym się obecnością jednocześnie trzech lub więcej spośród następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub wysięk z nosa, rozszerzenie źrenic lub piloerekcja lub pocenie się, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle pojawia się w czasie od kilku minut do kilku dni po podaniu antagonisty receptorów opioidowych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zespołu odstawienia opioidów pacjent powinien zaprzestać przyjmowania produktu leczniczego Moventig i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjenci z zaburzeniami układu krążenia W interwencyjnych badaniach klinicznych naloksegolu nie badano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed udziałem w badaniu, z objawową zastoinową niewydolnością serca, jawną chorobą układu krążenia ani pacjentów z czasem trwania odstępu QT ≥ 500 ms (patrz punkt 5.1). U takich pacjentów produkt leczniczy Moventig należy stosować z ostrożnością. Badanie naloksegolu dotyczące analizy QTc przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakiegokolwiek wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Moventig u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepinę, ryfampinę, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 W celu uzyskania informacji dotyczących równoczesnego stosowania naloksegolu z inhibitorami CYP3A4 należy zapoznać się z punktami 4.2, 4.3 oraz 4.5. Niewydolność nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężka niewydolność wątroby Naloksegol nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Moventig zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 12,5 mg / 25 mg tabletka, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ketokonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ketokonazolu i naloksegolu skutkowało 12,9-krotnym (90% CI: 11,3-14,6) zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia naloksegolu w osoczu (AUC) oraz 9,6-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 8,1-11,3), w porównaniu z podawaniem naloksegolu w monoterapii. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok z grejpfruta został sklasyfikowany jako inhibitor CYP3A4, gdy jest spożywany w dużych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania naloksegolu oraz soku z grejpfruta. Zasadniczo należy unikać jednoczesnego spożywania soku z grejpfruta oraz przyjmowania naloksegolu, a przyjmowanie obu można brać pod uwagę wyłącznie w porozumieniu z lekarzem (patrz punkt 4.3). Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych diltiazemu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie diltiazemu i naloksegolu skutkowało 3,4-krotnym (90% CI: 3,2-3,7) zwiększeniem AUC naloksegolu oraz 2,9-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,6-3,1), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Z tego względu podczas równoczesnego stosowania naloksegolu łącznie z diltiazemem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecane jest dostosowanie (zmniejszenie) dawki naloksegolu (patrz punkt 4.2). Dawka początkowa naloksegolu u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 nie jest konieczne zmniejszanie dawki naloksegolu. Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech sposobów leczenia, z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ryfampiny na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ryfampicyny i naloksegolu skutkowało zmniejszeniem AUC naloksegolu o 89% (90% CI: 88%-90%) oraz zmniejszeniem C max naloksegolu o 76% (90% CI: 69%-80%), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Moventig nie jest zalecane u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Inhibitory P-gp Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem schematu skrzyżowanego, mające na celu ocenę wpływu chinidyny na wywołane morfiną zwężenie źrenicy u zdrowych ochotników. Równoczesne podawanie chinidyny, która jest inhibitorem P-gp, powodowało 1,4-krotnym zwiększeniem AUC naloksegolu (90% CI: 1,3-1,5) oraz 2,4-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,2-2,8). Równoczesne podawanie naloksegolu oraz chinidyny nie znosiło wywołanego przez morfinę zwężenia źrenicy, co sugeruje, że hamowanie P-gp nie zmienia znacząco zdolności naloksegolu do przenikania przez barierę krew-mózg przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jako że wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę naloksegolu był niewielki w porównaniu ze skutkami oddziaływania inhibitorów CYP3A4, zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Moventig, gdy jest on podawany równocześnie z produktami leczniczymi powodującymi zahamowanie aktywności zarówno P-gp jak i CYP3A4, powinny być oparte na statusie inhibitora CYP3A4 – silny, umiarkowany lub słaby (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5). Interakcje z innymi antagonistami receptorów opioidowych Należy unikać stosowania naloksegolu z innym antagonistą receptorów opioidowych (np. naltreksonem, naloksonem) ze względu na możliwe addytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów opioidowych i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania naloksegolu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne wpływ leku na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych na lek na poziomach wielokrotnie przekraczających terapeutyczny poziom ekspozycji (patrz punkt 5.3). Istnieje teoretyczna możliwość i ryzyko spowodowania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki, która jest równocześnie leczona lekiem opioidowym. Z tego względu nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy naloksegol przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Podczas podawania w dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka w minimalnych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Istnieje teoretycznie możliwość, że naloksegol mógłby spowodować zespół odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Płodność Oddziaływanie naloksegolu na płodność u ludzi nie było badane. Stwierdzono, że naloksegol nie ma żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania w dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę (przekraczających 1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi (AUC) przy zalecanej u ludzi dawce dobowej wynoszącej 25 mg/dobę).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Moventig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Skrócony opis profilu bezpieczeństwa Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych stwierdzono, że do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych naloksegolu (występujących u ≥ 5% pacjentów) należą: ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego została oceniona jako łagodne do umiarkowanych i występowała wcześnie podczas leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. Dolegliwości te zgłaszano często jako obejmujące składową w postaci dolegliwości kurczowych. Tabelaryczne przedstawienie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz z podziałem według klas układów i narządów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana często Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zespół odstawienia opioidów Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha a , biegunka Wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Uwaga: Wybór działań niepożądanych leku oraz częstości ich występowania dotyczy dawki 25 mg/dobę a Odpowiada preferowanym określeniom wg MedDRA: „ból brzucha”, „ból górnej części brzucha”, „ból dolnej części brzucha” oraz „ból przewodu pokarmowego”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Naloksegol stosowany w dawkach terapeutycznych wykazuje minimalny wychwyt przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Jednakże, u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zespołu objawów, który przypomina zespół ośrodkowego odstawienia opioidów. Większość takich zjawisk obserwowano krótko po pierwszym podaniu produktu leczniczego, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W ramach badań klinicznych zdrowym ochotnikom podawano dawki naloksegolu do 1000 mg. Potencjalne działanie ośrodkowe (odwrócenie indukowanego opioidami zwężenia źrenic, mierzone przy użyciu pupilometrii) zaobserwowano u 1 ochotnika w grupie przyjmujących lek w dawce 250 mg oraz u 1 ochotnika w grupie przyjmujących dawkę 1000 mg. W badaniu klinicznym pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami z przyjmowaniem dawki dobowej 50 mg związana była zwiększona częstość występowania nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (głównie bólów brzucha). Nie jest znane jakiekolwiek antidotum wobec naloksegolu, a w badaniu klinicznym u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono, że dializa jest nieskutecznym sposobem eliminowania leku z ustroju. Jeżeli pacjent przyjmujący leki opioidowe otrzyma nadmierną dawkę naloksegolu, należy go uważnie kontrolować czy występują u niego objawy odstawienia opioidów lub odwrócenia ośrodkowego działania przeciwbólowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
W przypadkach, gdy stwierdza się lub podejrzewa się przedawkowanie naloksegolu należy zastosować leczenie objawowe, a także monitorowanie podstawowych czynności życiowych. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwko zaparciom, antagoniści obwodowych receptorów opioidowych, kod ATC: A06AH03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Naloksegol jest PEGylowaną pochodną antagonisty receptora  -opioidowego – naloksonu. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność naloksegolu, a także czyni związek substratem dla transportera P-glikoprotein (P-gp). Ze względu na mniejszą przenikalność oraz zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, wynikający z właściwości leku jako substratu P-gp, naloksegol wykazuje jedynie minimalne przenikanie do OUN. Badania in vitro wykazują, że naloksegol jest w pełni obojętnym antagonistą receptora opioidowego  . Działanie naloksegolu polega na wiązaniu się z receptorami opioidowymi µ w przewodzie pokarmowym, co wpływa na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami). Naloksegol działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów opioidowych  w przewodzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób działanie zapierające opioidów bez oddziaływania na wywoływane przez opioidy działanie przeciwbólowe realizowany poprzez ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Elektrofizjologia serca W przekrojowym badaniu klinicznym służącym analizie QT/QTc, zgodnie z definicją podaną w wytycznych ICH E14, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego krwi, czasu trwania odstępu QT, czasu trwania odstępu PR, szerokości zespołów QRS ani kształtu załamka T. Ponadto, nie stwierdzono w tym badaniu żadnych zagrożeń bezpieczeństwa ani obaw dotyczących tolerancji leku, w zakresie dawek aż do najwyższej stosowanej w badaniu (150 mg).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wytycznymi ICH E14 taki wynik badania QT/QTc jest uważany za definitywnie ujemny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pochodzenia nienowotworowego Skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami oraz bólem pochodzenia nienowotworowego zostały ustalone w dwóch powtarzanych podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z porównaniem względem placebo (Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Do udziału w badaniach włączono pacjentów przyjmujących opioidy doustne w dawce równoważnej co najmniej 30 miligramom morfiny (ang. morphine milligram equivalent, MME) na dobę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz zgłaszających zaparcia indukowane opioidami (ZIO). Obecność zaparcia była potwierdzana podczas trwającego dwa tygodnie okresu wprowadzenia a zaparcie definiowane było jako mniej niż 3 wypróżnienia samoistne (WS) na tydzień, z występowaniem objawów zaparcia podczas co najmniej 25% wypróżnień.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom nie wolno było stosować środków przeczyszczających innych niż bisakodyl, traktowany jako doraźny lek ratunkowy w sytuacji, gdy wypróżnienie nie występowało u pacjenta przez 72 godziny. Za wypróżnienie samoistne uważano wypróżnienie następujące bez stosowania doraźnego środka przeczyszczającego w okresie poprzedzających 24 godzin. Pacjenci ze średnią punktacją bólu w skali Numeric Rating Scale (NRS) większą niż 7 nie byli badani ze względu na ryzyko zakłócenia rezultatów dotyczących skuteczności w wyniku występowania niekontrolowanego bólu. Pacjenci z QTcF >500 ms, pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca lub z jakąkolwiek inną jawną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w tych badaniach klinicznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Child-Pugha) byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych fazy III (Kodiac 4 oraz 5). Z tego względu naloksegol nie był badany u pacjentów z ZIO z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Oba badania kliniczne zostały zaprojektowane (ze względu na liczbę pacjentów i ich podział na podgrupy) tak, aby co najmniej 50% pacjentów zrandomizowanych do każdej grupy terapeutycznej spełniło kryteria wyjściowe konieczne dla uznania ich za niewystarczająco odpowiadających na środki przeczyszczające (ang. laxative inadequate responder, LIR). Definicja pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na środki przeczyszczające (LIR) Warunkiem uznania pacjenta za spełniającego kryteria niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające było, aby w okresie dwóch tygodni przed pierwszą wizytą w badaniu pacjent zgłaszał objawy ZIO o co najmniej umiarkowanym nasileniu podczas równoczesnego przyjmowania środków przeczyszczających z co najmniej jednej klasy przez okres co najmniej czterech dni w okresie poprzedzającym badanie kliniczne.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie LIR Skuteczność i trwałość efektu działania leku były mierzone w głównym punkcie końcowym jako odpowiedź podczas 12-tygodniowego okresu leczenia naloksegolem, określana jako ≥ 3 WS na tydzień oraz zmiana względem stanu wyjściowego o ≥ 1 WS na tydzień przez co najmniej 9 spośród 12 tygodni badania oraz podczas 3 spośród 4 ostatnich tygodni badania. Pierwszym spośród trzech zabezpieczonych przed błędem zwielokrotnienia drugorzędowych punktów końcowych był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie po 12 tygodniach w podgrupie pacjentów LIR. W podgrupie LIR stwierdzono statystycznie znamienną różnicę odsetków odpowiedzi między pacjentami przyjmującymi dawkę 25 mg a pacjentami przyjmującymi placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,014).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy zastosowaniu procedury zabezpieczającej przed efektem zwielokrotnienia (multiplicity), w podgrupie LIR istotność statystyczną różnicy stwierdzono między grupą przyjmujących lek w dawce 12,5 mg a grupą przyjmujących placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,028), lecz nie w badaniu Kodiac 5 (p=0,074). W badaniu Kodiac 4, odsetki odpowiedzi w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg w podgrupie LIR wynosiły odpowiednio 28,8%, 42,6% oraz 48,7%, podczas gdy w badaniu Kodiac 5, analogiczne odsetki wynosiły 31,4, 42,4% oraz 46,8%. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 i Kodiac 5 wykazała, że odsetki odpowiedzi w podgrupie LIR wynosiły 30,1% w grupie placebo, 42,5% w grupie dawki 12,5 mg oraz 47,7% w grupie dawki 25 mg, przy czym ryzyko względne (i jego 95% przedział ufności) dla efektu leczenia względem placebo wynosiły w grupach 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio: 1,410 (1,106; 1,797) oraz 1,584 (1,253; 2,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających Odpowiedź na naloksegol w czasie 12 tygodni badano w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających, która stanowiła około 20% zrandomizowanych pacjentów. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 oraz Kodiac 5 (90, 88 oraz 99 pacjentów odpowiednio w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg) wykazała, że większe odsetki odpowiedzi obserwowano w tej populacji w grupie dawki 25 mg w porównaniu z placebo (p=0,040). Odsetki odpowiedzi w tej populacji wynosiły 30,0% w grupie placebo, 44,3% w grupie 12,5 mg oraz 44,4% w grupie 25 mg. Czas do wystąpienia pierwszego samoistnego wypróżnienia Czas do pierwszego WS w podgrupie LIR po przyjęciu pierwszej dawki był krótszy dla dawki 25 mg w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p<0,001) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,002).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie leku w dawce 12,5 mg w podgrupie LIR również skutkowało krótszym czasem do pierwszego WS po przyjęciu leku w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p<0,001). W badaniu Kodiac 4 mediana czasu do wystąpienia pierwszego po podaniu dawki WS wynosiła dla placebo, 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio 43,4, 20,6 oraz 5,4 godziny. W badaniu Kodiac 5 analogiczne czasy do wystąpienia pierwszego WS po przyjęciu dawki wynosiły odpowiednio 38,2, 12,8 oraz 18,1 godziny. Średnia liczba dni na tydzień z co najmniej jednym wypróżnieniem samoistnym (WS) W badaniach Kodiak 4 oraz Kodiac 5 obserwowano zwiększenie średniej liczby dni na tydzień z co najmniej jednym WS w podgrupie LIR w grupie dawki 25 mg (p<0,001 w obu badaniach) oraz w grupie dawki 12,5 mg (p=0,006 w obu badaniach). Poprawa objawów ZIO Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR łagodziło wysiłkowe oddawanie stolca (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spoistość stolca w podgrupie LIR, mierzona w skali Bristol stool scale uległa poprawie w badaniu Kodiac 5 względem placebo (p<0,001), lecz nie w badaniu Kodiac 4 (p=0,156). Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR zwiększyło w porównaniu z placebo średnią liczbę dni na tydzień z co najmniej 1 pełnym wypróżnieniem samoistnym (PWS) w obu badaniach (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001). Punkt końcowy określany jako „odpowiedź objawowa” Stan „odpowiedzi objawowej” został zdefiniowany jako spełnienie kryteriów odpowiedzi po 12 tygodniach oraz wykazywanie przez pacjenta poprawy określonych zawczasu objawów ZIO oraz braku nasilenia objawów. W podgrupie LIR stosowanie dawki 25 mg zwiększało odsetki odpowiedzi objawowej w obu badaniach w porównaniu z placebo (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi objawowej w podgrupie LIR w badaniu Kodiac 4 dla grupy placebo, grupy dawki 12,5 mg oraz grupy dawki 25 mg wynosiły odpowiednio 24,6%, 36,5% oraz 45,3%; a odsetki odpowiedzi objawowej w badaniu Kodiac 5 wynosiły odpowiednio 25,6%, 33,6% oraz 42,7%. Kwestionariusz pacjenta do subiektywnej oceny objawów zaparcia (ang. Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) Stosowanie dawki 25 mg naloksegolu w podgrupie LIR skutkowało większą poprawą (zmianą względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej subiektywnej oceny pacjenta objawów zaparcia (PAC-SYM) w porównaniu z placebo w obu badaniach po 12 tygodniach (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). W podgrupie LIR, w porównaniu z placebo naloksegol w dawce 12,5 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej PAC-SYM po 12 tygodniach w obu badaniach (odpowiednio p=0,020 oraz p=0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo naloksegol w dawce 25 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) po 12 tygodniach punktacji w podskali kwestionariusza PAC-SYM dotyczącej objawów rektalnych w obu badaniach (p=0,004 oraz p<0,001, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5), a także w podskali dotyczącej stolca w badaniach Kodiac 4 (p=0,031) oraz Kodiac 5 (p<0,001). W żadnym z badań nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy brzuszne (p=0,256 oraz p=0,916, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Możliwość zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pomiędzy naloksegolem w dawkach 12,5 mg, oraz 25 mg a placebo pod względem średniego nasilenia bólu, dobowej dawki opioidów lub punktacji objawów odstawienia opioidów w toku 12-tygodniowego badania klinicznego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W toku 12-tygodniowych badań klinicznych (Kodiac 4 oraz 5) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 4,3% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 2,0% w przypadku placebo, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny wynosiła 2,2% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 0,7% w przypadku placebo. W długoterminowym badaniu klinicznym bezpieczeństwa (Kodiac 8) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 8,9% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 8,8% w przypadku terapii standardowej. W odniesieniu do zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny analogiczne częstości wynosiły odpowiednio 3,5% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 3,3% w przypadku terapii standardowej. Bezpieczeństwo i tolerancja w 12-tygodniowym okresie leczenia przedłużonego Badanie Kodiac 7 było 12-tygodniowym badaniem leczenia przedłużonego w celu oceny bezpieczeństwa, które umożliwiało pacjentom z badania Kodiac 4 kontynuowanie przyjmowania tego samego leczenia zaślepionego przez dodatkowe 12 tygodni (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
placebo, naloksegol 12,5 mg lub naloksegol 25 mg raz na dobę). Celem głównym tego badania było porównanie bezpieczeństwa i tolerancji pomiędzy tymi trzema grupami w okresie dodatkowych 12 tygodni (poza okresem obserwacji w badaniu Kodiac 4), przy użyciu statystyk opisowych. W tym badaniu naloksegol w dawkach 12,5 mg oraz 25 mg był zasadniczo bezpieczny i dobrze tolerowany w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. We wszystkich grupach terapeutycznych, w tym również w grupie placebo, poprawa punktacji w domenach kwestionariuszy PAC-SYM obserwowana w badaniu Kodiac 4 utrzymywała się u pacjentów kontynuujących udział w badaniu Kodiac 7. Bezpieczeństwo i tolerancja podczas długotrwałego stosowania Badanie kliniczne Kodiac 8 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy III, realizowanym w grupach równoległych i służącym ocenie bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w porównaniu ze zwyczajowym postępowaniem w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem głównym tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w dawce 25 mg oraz porównanie ich z bezpieczeństwem i tolerancją zwykle stosowanego leczenia, przy użyciu statystyk opisowych. Pacjenci uprawnieni do udziału w badaniu zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do otrzymywania albo naloksegolu w dawce 25 mg raz na dobę albo zwykle stosowanego leczenia ZIO przez okres 52 tygodni. Pacjenci przypisani do otrzymywania zwykłego leczenia otrzymywali środki przeczyszczające z powodu ZIO według schematu określonego przez badacza, na podstawie najlepszej oceny klinicznej, lecz w terapii nie stosowano u nich antagonistów obwodowych receptorów opioidowych  . Spośród 844 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani 61,1% ukończyło badanie (ukończenie badania było rozumiane jako odbycie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach od zakończenia 52-tygodniowego okresu leczenia).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu, które spełniało określone wymagania dotyczące ekspozycji na lek, łącznie eksponowanych na działanie naloksegolu w dawce 25 mg na dobę przez co najmniej 6 oraz przez co najmniej 12 miesięcy było odpowiednio 393 oraz 317 pacjentów. Długoterminowa ekspozycja na naloksegol w dawce 25 mg na dobę, trwająca do 52 tygodni, była ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Podczas 52-tygodniowego okresu leczenia nie występowały ważne, nieoczekiwane różnice w bezpieczeństwie i tolerancji pomiędzy grupą pacjentów leczonych naloksegolem w dawce 25 mg na dobę a grupą pacjentów przyjmujących leczenie standardowe. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Moventig w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w odniesieniu do zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym naloksegol jest wchłaniany szybko, a stężenie maksymalne (C max ) jest osiągane przed upływem 2 godzin. U większości pacjentów wtórny szczyt stężenia naloksegolu w osoczu był obserwowany po 0,4 do 3 godzinach od pierwszego szczytu stężenia. Krążenie jelitowo-wątrobowe leku może stanowić wyjaśnienie jego znacznego wydalania z żółcią obserwowanego u szczurów. Wpływ pokarmu: Posiłek bogatotłuszczowy zwiększał ilość i tempo wchłaniania naloksegolu. Stężenie maksymalne C max oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) były zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%. Naloksegol w postaci pokruszonej tabletki wymieszanej z wodą, podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową bezpośrednio do żołądka, wykazuje biorównoważność względem tabletki przyjmowanej w całości, przy czym mediany t max w przypadku pokruszonej tabletki podawanej doustnie oraz pokruszonej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową wynoszą odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres od 0,23 do 5,02 godziny).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 do 2140 l we wszystkich grupach dawek i w różnych badaniach klinicznych. Wyniki uzyskane w badaniu QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography = ilościowa autoradiografia całego ciała) u szczurów oraz brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów u ludzi przy stosowaniu w dawkach mniejszych niż 250 mg, wskazują na jedynie minimalne przenikanie naloksegolu do OUN. U ludzi naloksegol wykazywał małego stopnia wiązanie z białkami osocza, a frakcja niezwiązana wynosiła od 80% do 100%. Metabolizm W badaniu bilansu masy u ludzi, w osoczu, moczu i kale zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów leku. Metabolity te stanowiły ponad 32% podanej dawki i powstały w wyniku reakcji N -dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Żaden z metabolitów nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia w osoczu substancji macierzystej lub łącznej zawartości substancji macierzystej i wszystkich jej metabolitów. Eliminacja Po podaniu doustnym naloksegolu znakowanego radioizotopem, w kale i moczu znalazło się odpowiednio 68% oraz 16% całkowitej podanej dawki. Związek macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Z tego względu wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju. W klinicznych badaniach farmakologicznych okres półtrwania naloksegolu stosowanego w dawce terapeutycznej wynosił od 6 do 11 godzin. Liniowość lub nieliniowość W zakresie badanych dawek maksymalne stężenia naloksegolu w osoczu oraz AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny lub w przybliżeniu proporcjonalny do dawki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Obserwowany jest niewielki wpływ wieku na farmakokinetykę naloksegolu (w przybliżeniu 0,7% zwiększenie AUC przypadające na każdy rok przyrostu wieku). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie (zmniejszanie) dawkowania. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat byli reprezentowani w badaniach klinicznych fazy III. Badania kliniczne naloksegolu nie obejmowały wystarczająco wielu pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, aby możliwe było określenie czy odpowiadają oni na lek inaczej niż pacjenci młodsi, jednak, na podstawie sposobu działania substancji czynnej nie ma żadnych teoretycznych przesłanek dla konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Nie wykazano jakiegokolwiek wpływu płci pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu jest niewielki (w przybliżeniu 20% zmniejszenie AUC naloksegolu dla typów niekaukaskich względem typu kaukaskiego) i z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania zależnie od rasy. Masa ciała Stwierdzono, że ekspozycja na naloksegol zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednakże różnice ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie istotne. Niewydolność nerek Jako że klirens nerkowy stanowi mało istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju, niezależnie od stopnia niewydolności nerek (tj. umiarkowana, ciężka oraz schyłkowa niewydolność nerek), wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę naloksegolu był minimalny u większości pacjentów. Jednakże, u 2 spośród 8 pacjentów (zarówno w grupie z umiarkowaną jak i z ciężką niewydolnością nerek, lecz nie w grupie ze schyłkową niewydolnością nerek), obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji na naloksegol.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji leku (wątrobowo-jelitowy metabolizm leku, itd.), co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek. Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wpływających na tolerancję leku, należy zaprzestać stosowania naloksegolu. Dawkę leku można zwiększyć do 25 mg, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na naloksegol u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników z właściwą czynnością nerek. Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A oraz B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie C max .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka naloksegolu u dzieci i młodzieży nie była przedmiotem badań.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym zostały przeprowadzone u szczurów i królików. Potencjalnie związana ze stosowaniem leku zwiększona częstość występowania zaburzenia rozwoju kośćca w postaci rozdwojenia kręgosłupa, a także jeden przypadek płodu z agenezją jąder zaobserwowano przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Płodowa malformacja kośćca w postaci fuzji (nierozdzielenia) łuków kręgowych, która mogłaby być związana ze stosowaniem leku, została odnotowana przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, przy braku oznak toksycznego oddziaływania na organizm matki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W odrębnym badaniu nad wpływem naloksegolu na rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów, wartości masy ciała były mniejsze u nowonarodzonych samców pochodzących od matek, u których stosowano dużą dawkę naloksegolu. Wszystkie te efekty były obserwowane wyłącznie przy ekspozycjach na naloksegol uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej u ludzi. Badania nad karcynogennością naloksegolu zostały przeprowadzone u szczurów i myszy. U samców szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek Leydiga oraz hiperplazję komórek śródmiąższowych przy stosowaniu dawek uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany nowotworowe stanowią dobrze znane i występujące za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego efekty hormonalne u szczurów, które nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki mannitol (E421) celuloza mikrokrystaliczna (E460) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) propylu galusan (E310) Otoczka tabletki hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) makrogol (E1521) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (Aluminium/Aluminium) Tabletki powlekane 12,5 mg Opakowania po 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 30 x 1 oraz 90 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Tabletki powlekane 25 mg Opakowania po 10, 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 oraz 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Mieszaninę leku z wodą można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). W takim wypadku tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać z wodą (120 ml). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę wodą.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adepend, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg chlorowodorku naltreksonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera 126,755 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletki w kształcie kapsułki, beżowe, powlekane, z linią podziału po obu stronach. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Adepend jest stosowany w ramach ogólnego programu leczenia alkoholizmu w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby, jako lek wspomagający abstynencję oraz zmniejszający potrzebę napicia się alkoholu („pragnienie”).
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia należy się upewnić, że pacjent nie przyjmuje opioidów (patrz punkt 4.4). Zgodnie z krajowymi wytycznymi leczeniem naltreksonem powinno być rozpoczęte i nadzorowane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów uzależnionych od alkoholu. Leczeniem naltreksonem należy rozważyć tylko u pacjentów, którzy nie przyjmowali opioidów przez wystarczająco długi okres (patrz punkt 4.4). Leczenie należy rozpocząć od małej dawki naltreksonu, zgodnie ze schematem leczenia indukcyjnego. Dawki większe niż 150 mg nawet tylko w ciągu jednej doby mogą nasilić działania niepożądane i dlatego nie są zalecane. Dorośli Zalecana dawka chlorowodorku naltreksonu u dorosłych wynosi 50 mg na dobę (1 tabletka na dobę). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Produkt Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, w przedstawionym powyżej wskazaniu, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Osoby w wieku podeszłym Nie określono bezpieczeństwa stosowania leczenia uzależnienia od opiatów u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z chorobami wątroby i (lub) nerek Tabletki powlekane Adepend 50 mg są przeciwwskazane do stosowania u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i (lub) nerek. U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami wątroby i (lub) nerek produkt Adepend, 50 mg w postaci tabletek powlekanych należy stosować z dużą ostrożnością i pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć dostosowanie dawkowania u pacjenta (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki powlekane Adepend 50 mg powinny być przyjmowane z płynem. Czas trwania leczenia Nie można określić typowego czasu trwania leczenia, ponieważ produkt Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych jest stosowany jako terapia uzupełniająca, a czas powrotu do zdrowia u pacjentów uzależnionych od alkoholu jest zróżnicowany nawet wówczas, gdy mają oni wsparcie psychologiczne.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zalecany czas trwania leczenia wynosi co najmniej 3 miesiące, konieczne może być jednak wydłużenie leczenia. Skuteczność udowodniona jest w badaniach z grupą kontrolną w okresie do 12 miesięcy. Chlorowodorek naltreksonu nie powoduje zależności psychicznej ani fizycznej. W czasie długotrwałego leczenia nie występuje osłabienie działania antagonistycznego.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na naltrekson lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostre zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby. Ciężkie lub ostrego zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Pacjenci przyjmujący analgetyki opioidowe. Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi opioidy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z metadonem (patrz punkt 4.5). U pacjentów uzależnionych od opioidów mogą wystąpić objawy ostrego zespołu odstawiennego. Pacjenci z objawami zespołu odstawiennego po podaniu chlorowodorku naloksonu (dodatni wynik testu prowokacji z naloksonem). Dodatni wynik badania moczu w kierunku opioidów.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgodnie z zaleceniami krajowymi leczenie powinno być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów uzależnionych od alkoholu. W czasie przyjmowania leku, ból należy leczyć wyłącznie za pomocą nieopioidowych leków przeciwbólowych. U pacjentów uzależnionych od opioidów produkt leczniczy Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych może wywoływać objawy zespołu odstawienia. Mogą one wystąpić po 5 minutach i utrzymywać się do 48 godzin. Leczenie powinno być objawowe i może obejmować podawanie opioidów. Testy czynności wątroby Ze względu na toksyczne działanie na wątrobę należy zwrócić szczególną uwagę na podawanie produktu leczniczego Adepend pacjentom z ostrą chorobą lub niewydolnością wątroby. Chlorowodorek naltreksonu jest metabolizowany głównie w wątrobie, a usuwany głównie przez nerki.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek należy uważnie obserwować podczas leczenia (patrz punkt 4.3). Przed leczeniem i w czasie jego trwania powinny należy przeprowadzić testy czynności wątroby. Niewydolność wątroby u osób uzależnionych od alkoholu nie występuje rzadko. U uzależnionych od alkoholu otyłych osób w podeszłym wieku wyniki testów czynnościowych wątroby po podaniu większych dawek naltreksonu (do 300 mg/dobę) były nieprawidłowe. Testy czynności wątroby należy przeprowadzić przed leczeniem i w trakcie leczenia. Testy przesiewowe w kierunku stosowania opioidów W razie podejrzenia uzależnienia od opioidów zaleca się przeprowadzenie testu przesiewowego w kierunku stosowania opioidów: Analiza moczu: w razie podejrzenia stosowania przez pacjenta opioidów pomimo ujemnego wyniku analizy moczu i braku klinicznie jawnych objawów odstawienia, zaleca się potwierdzenie wyniku analizy moczu testem prowokacji naloksonem.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Test prowokacji naloksonem: objawy z odstawienia po podaniu chlorowodorku naloksonu trwają krócej niż w przypadku produktu leczniczego Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Testu prowokacji z naloksonem nie należy przeprowadzać u pacjentów z klinicznie znaczącymi objawami z odstawienia ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność opioidów w moczu. W razie wystąpienia objawów z odstawienia w wyniku tego testu, nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Adepend 50 mg 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Leczenie można rozpocząć po uzyskanie ujemnego wyniku testu. Zalecany schemat podawania: Dożylnie: Podać dożylnie 0,2 mg naloksonu. Jeśli po 30 sekundach nie wystąpią żadne działania niepożądane, podać dożylnie kolejną dawkę 0,6 mg naloksonu. W dalszym ciągu obserwować pacjenta czy wystąpią u niego objawy z odstawienia przez 30 minut. Podskórnie: Podać podskórnie 0,8 mg naloksonu. Obserwować pacjenta czy wystąpią u niego objawy z odstawienia przez 30 minut.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Potwierdzenie testu: W razie jakichkolwiek wątpliwości co do niestosowania opioidów przez pacjenta, opóźnić rozpoczęcie leczenia produktem Adepend 50 mg 50 mg tabletki powlekane o 24 godziny. W takim przypadku należy powtórzyć test stosując dawkę 1,6 mg naloksonu. Leczenie naltreksonem wolno rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent nie stosował opioidów przez wystarczająco długi okres (około 5 do 7 dni dla heroiny i co najmniej 10 dni dla metadonu). Pacjentów należy ostrzec przed stosowaniem dużych dawek opioidów w celu przełamania blokady receptorów opioidowych po przerwaniu leczenia naltreksonem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia ostrego i potencjalnie śmiertelnego zatrucia opioidami. Przyjmowanie dużych dawek opioidów równolegle z leczeniem naltreksonem może prowadzić do zagrażającego życiu zatrucia opioidami, wynikającego z niewydolności oddechowej i krążeniowej.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Po leczeniu produktem leczniczym Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na leki zawierające opioidy. Naltrekson może powodować przejściowy wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi, a następnie spadek temperatury ciała i częstości akcji serca. Pacjentów należy ostrzec przed stosowaniem opioidów (np. zawierających opioidy leków przeciwkaszlowych, zawierających opioidy leków do objawowego leczenia przeziębienia lub zawierających opioidy leków przeciwbiegunkowych itd.) podczas leczenia produktem leczniczym Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Jeżeli pacjent leczony produktem leczniczym Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych wymaga leczenia opioidami (np. analgezja lub anestezja opioidami w stanach nagłych), dawka wymagana do osiągnięcia takiego samego działania terapeutycznego może być większa niż zwykle stosowana. W takich przypadkach depresja oddechowa lub zaburzenia krążenia będą silniejsze oraz bardziej długotrwałe.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Łatwiej mogą występować objawy związane z uwalnianiem histaminy (np. obrzęk twarzy, świąd, rumień, obfite pocenie się i inne objawy skórne oraz śluzówkowo-skórne). Pacjent wymaga szczególnej uwagi i nadzoru personelu opieki zdrowotnej w placówce medycznej. Zwiększone ryzyko prób samobójczych związane z uzależnieniem od narkotyków połączone (lub nie) z depresją, nie jest zmniejszane przez przyjmowanie produktu leczniczego Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których wystąpiło trzykrotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy w porównaniu z wartościami prawidłowymi oraz na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Laktoza: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uzyskane do tej pory doświadczenie kliniczne i dane doświadczalne dotyczące wpływu naltreksonu na właściwości farmakokinetyczne innych substancji są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia naltreksonem w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi i ściśle kontrolować stan chorego. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zgłoszono przypadki letargu i senności po jednoczesnym zastosowaniu naltreksonu i tiorydazyny. Badania in vitro wykazały, że ani chlorowodorek naltreksonu, ani jego aktywny metabolit, 6-beta-naltreksol, nie jest metabolizowany przez enzymy ludzkiego cytochromu P450. Jest więc mało prawdopodobne, że leki hamujące lub pobudzające enzymy cytochromu P450 mają wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu Adepend 50 mg tabletki powlekane.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Po leczeniu produktem leczniczym Adepend 50 mg 50 mg w postaci tabletek powlekanych pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na leki zawierające opioidy. Przeciwskazane skojarzenia: Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie naltreksonu i pochodnych opioidowych (leków przeciwbólowych, przeciwkaszlowych, leczenia substytucyjnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Metadon jako leczenie substytucyjne: Istnieje ryzyko wystąpienia objawów z odstawienia. Skojarzenia niezalecane: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania naltreksonu z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym (alfa-metyldopa). Skojarzenia, przy których zaleca się ostrożność: Można rozważyć ostrożne jednoczesne stosowanie naltreksonu z: neuroleptykami barbituranami pochodnymi benzodiazepiny lekami przeciwlękowymi innymi niż pochodne benzodiazepiny (np.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
meprobamat) lekami nasennymi przeciwdepresyjnymi o działaniu uspokajającym (amitryptylina, doksepina, mianseryna, trimipramina) przeciwhistaminowymi lekami działającymi na receptory H1 o działaniu uspokajającym neuroleptykami (droperidol) Jak dotąd nie opisano interakcji między kokainą a chlorowodorkiem naltreksonu. Dane z badania nad bezpieczeństwem i tolerancją jednoczesnego podawania naltreksonu z akamprozatem u osób nie szukających leczenia, uzależnionych od alkoholu wykazały, że podawanie naltreksonu znacznie podnosiło stężenie akamprozatu w osoczu. Interakcje z innymi środkami psychofarmakologicznymi (np. disulfiramem, amitryptyliną, doksepiną, litem, klozapiną, benzodiazepinami) nie były badane. Interakcje między naltreksonem a alkoholem nie są znane. Interakcje z lekami zawierającymi opioidy, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie w czasie ciąży Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania naltreksonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały jednak szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane te nie są wystarczające do określenia znaczenia klinicznego. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Naltrekson powinien być podawany kobietom tylko wtedy, gdy według uznania lekarza prowadzącego potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Stosowanie naltreksonu u ciężarnych pacjentek uzależnionych od alkoholu, otrzymujących długookresowe lub substytucyjne leczenie opioidami, bądź ciężarnych pacjentek uzależnionych od opioidów, stwarza ryzyko wystąpienia objawów ostrego zespołu odstawiennego z możliwymi poważnymi następstwami dla matki i płodu (patrz punkt 4.4). W przypadku przepisania leków przeciwbólowych zawierających opioidy należy przerwać podawanie naltreksonu (patrz punkt 4.5). Karmienie piersi?
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania chlorowodorku naltreksonu w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy naltrekson lub 6-beta-naltreksol przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia naltreksonem.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych może wpływać na zdolności psychiczne oraz fizyczne i dlatego należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych prac, takich jak kierowanie pojazdami lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Następujące działania niepożądane zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Wydaje się, że obserwowane działania niepożądane naltreksonu są podobne u pacjentów uzależnionych od alkoholu, jak i uzależnionych od opioidów. Poważne działania niepożądane nie są rzadkie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: opryszczka wargowa, grzybica stóp Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: uogólnione powiększenie węzłów chłonnych rzadko: idiopatyczna plamica małopłytkowa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Bardzo często: nerwowość, lęk, bezsenność Często: drażliwość, zaburzenia afektywne Niezbyt często: omamy, splątanie, przygnębienie, depresja, paranoja, dezorientacja, koszmary, pobudzenie, zaburzenia popędu płciowego, niezwykłe sny Rzadko: myśli samobójcze, próby samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, niepokój zwłaszcza ruchowy Często: zawroty głowy Niezbyt często: drżenie, senność Zaburzenia oka Często: nasilone łzawienie Niezbyt często: nieostre widzenie, podrażnienie i obrzęk oka, światłowstręt, zmęczenie lub ból oka, niedomoga widzenia barw Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: dyskomfort, ból ucha, szum w uszach, zawrót głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często: częstoskurcz, kołatania serca, nieprawidłowości w EKG Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zmiany ciśnienia tętniczego, nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból w klatce piersiowej Niezbyt często: przekrwienie nosa, dyskomfort w obrębie nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, choroby jamy ustnej i gardła, zwiększone ślinienie, choroby zatok, duszność, dysfonia, kaszel, ziewanie Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: ból brzucha, nudności, wymioty Często: biegunka, zaparcie Niezbyt często: wzdęcie z oddawaniem wiatrów, hemoroidy, wrzody, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: choroby wątroby, podwyższone stężenia bilirubiny, zapalenie wątroby (podczas leczenia możliwe jest podwyższenie aktywności aminotransferaz, po zakończeniu przyjmowania produktu leczniczego Adepend w ciągu kilku tygodni aktywność aminotransferaz powraca do wartości początkowych).
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Niezbyt często: łojotok, świąd, trądzik, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból stawów i mięśni Niezbyt często: ból pachwin Bardzo rzadko: rozpad mięśni prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: częstomocz, trudności w oddawaniu moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: opóźniony wytrysk nasienia, zaburzenia erekcji, zaburzenia popędu płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia Często: pragnienie, zwiększona energia, dreszcze, nadmierna potliwość Niezbyt często: zwiększenie łaknienia, utrata masy ciała, przyrost masy ciała, gorączka, ból, uczucie zimna w kończynach, uderzenia gorąca Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie z przedawkowaniem chlorowodorku naltreksonu jest ograniczone. Nie stwierdzono działania toksycznego u ochotników otrzymujących 800 mg chlorowodorku naltreksonu na dobę przez tydzień. Leczenie W przypadku przedawkowania pacjentów należy dokładnie kontrolować i leczyć objawowo.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w uzależnieniu od alkoholu, kod ATC: N07BB04 Chlorowodorek naltreksonu jest stosowanym doustnie, długo działającym, swoistym antagonistą opioidów. Chlorowodorek naltreksonu wiąże się kompetycyjnie z receptorami zlokalizowanymi w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, blokując dostęp podawanych egzogennie opioidów do tych receptorów. Leczenie tabletkami powlekanymi Adepend 50 mg nie prowadzi do uzależnienia fizycznego ani psychicznego. Nie stwierdza się tolerancji na efekt antagonizujący działanie opioidów. Mechanizm działania naltreksonu nie został całkowicie wyjaśniony. Podejrzewa się interakcję z endogennym układem opioidowym. Istnieje hipoteza, iż spożycie alkoholu u ludzi wzmacnia indukowaną przez alkohol stymulację endogennego układu opioidowego. Leczenie tabletkami powlekanymi Adepend 50 mg nie polega na wywołaniu niechęci i nie powoduje reakcji po spożyciu alkoholu.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W związku z tym nie występują reakcje podobne jak po podaniu disulfiramu. Głównym skutkiem leczenia produktem Adepend 50 mg w postaci tabletek powlekanych wydaje się być zmniejszenie ryzyka pełnego nawrotu choroby po spożyciu niewielkiej ilości alkoholu. Daje to pacjentowi możliwość uniknięcia pełnego nawrotu przy całkowitej utracie kontroli, dzięki zmniejszonej stymulacji. Chlorowodorek naltreksonu zmniejsza potrzebę napicia się alkoholu („pragnienie”) w czasie abstynencji oraz po spożyciu alkoholu. Osłabienie potrzeby napicia się alkoholu zmniejsza ryzyko pełnego nawrotu u abstynentów i nie-abstynentów.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym chlorowodorek naltreksonu jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu godziny. Dystrybucja Stopień wiązania leku z białkami osocza wynosi 21%. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 8,55 mg/ml. Metabolizm Metabolizm ma miejsce głównie w wątrobie, w mechanizmie pierwszego przejścia. Chlorowodorek naltreksonu jest przede wszystkim hydroksylowany do głównego czynnego metabolitu, jakim jest 6-beta-naltreksol, a w mniejszym stopniu do 2-hydroksy-3-metoksy-6-beta-naltreksolu. Eliminacja Substancja jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Około 60% dawki doustnej jest wydzielane w ciągu 48 godzin jako glukuronian 6-beta-naltreksolu i chlorowodorek naltreksonu. Okres półtrwania chlorowodorku naltreksonu w surowicy wynosi około 4 godzin. Okres półtrwania 6-beta-naltreksolu w surowicy wynosi 13 godzin.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby obserwowano pięć do dziesięciu razy większe stężenie chlorowodorku naltreksonu w surowicy.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istnieją jednak pewne dowody na wystąpienia działania hepatotoksycznego wraz ze zwiększaniem dawki. Odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest stwierdzane u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi lub większymi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chlorowodorek naltreksonu (100 mg/kg mc. na dobę, około 140 razy więcej niż ludzka dawka terapeutyczna) powodował znaczne zwiększenie wskaźnika ciąż rzekomych u szczurów. Występowało również zmniejszenie odsetka ciąż u pokrytych samic szczurów. Znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wykazano embriotoksyczny wpływ chlorowodorku naltreksonu u szczurów i królików po podaniu dawek około 140-krotnie wyższych od dawki leczniczej stosowanej u ludzi. Działanie to wykazano u szczurów po podaniu dawki chlorowodorku naltreksonu wynoszącej 100 mg/kg mc. na dobę, stosowanej przed ciążą i w czasie jej trwania, a u królików po dawce 60 mg/kg mc. na dobę chlorowodorku naltreksonu w okresie organogenezy.
CHPL leku Adepend, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, proszek Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza Tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7, 10, 14, 28, 30 i 100 tabletek w blistrach PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mysimba, 8 mg + 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 8 mg naltreksonu chlorowodorku, co odpowiada 7,2 mg naltreksonu, oraz 90 mg bupropionu chlorowodorku, co odpowiada 78 mg bupropionu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 73,2 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Niebieskie, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki o średnicy 12-12,2 mm z wytłoczonym napisem „NB-890” na jednej stronie.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mysimba jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index ) wynoszącą:  ≥30 kg/m 2 (otyłość),  ≥27 kg/m 2 do <30 kg/m 2 (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób związanych z otyłością (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze). Produkt leczniczy Mysimba należy odstawić po 16 tygodniach stosowania, jeśli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tygodni w następujący sposób:  I tydzień leczenia: jedna tabletka rano  II tydzień leczenia: jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem  III tydzień leczenia: dwie tabletki rano i jedna tabletka wieczorem  IV tydzień leczenia i następne: dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Mysimba to dwie tabletki dwa razy na dobę, co odpowiada dawce całkowitej naltreksonu chlorowodorku wynoszącej 32 mg i dawce całkowitej bupropionu chlorowodorku wynoszącej 360 mg. Konieczność dalszego stosowania omawianego produktu leczniczego należy zweryfikować po 16 tygodniach (patrz punkt 4.1), a następnie weryfikować raz w roku. Pominięcie przyjęcia leku W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) U pacjentów w wieku powyżej 65 lat skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion wynosi dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób, u których występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim maksymalna dobowa dawka skojarzenia naltrekson + bupropion to dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4. i 5.2).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia. Stopień zaburzeń czynności wątroby należy ocenić na podstawie skali Child-Pugha. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować podczas posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Niewyrównane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).  Padaczka obecnie lub napady drgawek w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym.  Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej.  Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie.  Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała.  Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny — występujące obecnie lub w przeszłości.  Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub agonistów receptora opioidowego (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów u osoby uzależnionej.  Przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przeciwwskazania
Od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Schyłkowa niewydolność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych odstępach czasu. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion należy przerwać, jeśli istnieją problemy związane z bezpieczeństwem stosowania lub tolerancją produktu, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.8). Samobójstwo i zachowania samobójcze W skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion. W niektórych krajach buproprion jest wskazany w leczeniu depresji. W przeprowadzonej metaanalizie badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych w celu oceny stosowania leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano, że w podgrupie pacjentów w wieku poniżej 25 lat ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż w badaniach klinicznych trwających do 56 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u dorosłych pacjentów, nie odnotowano ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, to po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójczych) u pacjentów w każdym wieku otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion. W trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby takie objawy wystąpiły.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Napady drgawkowe Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych, przy czym w przypadku bupropionu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (ang. sustained release, SR) w dawce 300 mg oszacowana częstość występowania napadów wynosi 0,1%. Po jednorazowym podaniu dawki 180 mg bupropionu w postaci tabletek zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion, stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu osiąga podobne wartości jak po jednorazowym podaniu dawki 150 mg bupropionu w postaci SR. Nie przeprowadzono natomiast żadnego badania w celu porównania wartości stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu po podaniu wielokrotnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek, z wartościami osiąganymi po podaniu bupropionu w postaci tabletek SR.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ nie wiadomo, czy za ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego po podaniu bupropionu odpowiedzialny jest bupropion, czy któryś z jego metabolitów, a ponadto nie ma żadnych danych, które wykazywałyby podobny poziom stężeń w osoczu po podaniu wielokrotnym, nie ma pewności, czy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w dawkach wielokrotnych stwierdza się podobną częstość występowania napadów drgawkowych co w przypadku stosowania bupropionu w postaci SR w dawce 300 mg. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła około 0,06% (2/3239 osób), a u pacjentów otrzymujących placebo — 0,00% (0/1515 osób). Ani przytoczona powyżej częstość występowania napadów drgawkowych, ani częstość występowania napadów u pacjentów, którzy otrzymali skojarzenie naltrekson + bupropion w szeroko zakrojonym badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) nie była wyższa od częstości występowania napadów w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników leżących po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej oraz od stosowanych jednocześnie innych produktów leczniczych, co należy wziąć pod uwagę podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion. Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad drgawek. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  uraz głowy w wywiadzie;  nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących;  ponieważ stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Pacjenci otrzymujący analgetyki opioidowe Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym przewlekle opioidami (patrz punkt 4.3). W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. U pacjentów wymagających okresowego leczenia opioidami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion niedozwolone było przyjmowanie opioidowych ani opioidopodobnych produktów leczniczych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo tego, około 12% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion przyjmowało opioidowy lub opioidopodobny produkt leczniczy, przy czym większość z nich kontynuowała leczenie stosowane w badaniu bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion, bez niepożądanych konsekwencji. Próba przełamania blokady receptorów opioidowych Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu, zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomonafilaktycznych cechujących się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i duszność, które wymagały pomocy lekarskiej. Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie zgłoszenia spontaniczne o przypadkach rumienia wielopostaciowego i wstrząsu anafilaktycznego związanych ze stosowaniem bupropionu. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęku i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta należy poinformować o tym, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów powinien on powiadomić lekarza, który przepisał mu omawiany produkt leczniczy. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCAR) Zgłaszano związane z leczeniem skojarzonym naltreksonem + bupropionem, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis , AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować pod kątem ich występowania.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy natychmiast odstawić leczenie skojarzone naltreksonem + bupropionem i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub AGEP, podczas stosowania leczenia skojarzonego naltreksonem + bupropionem, nie wolno w żadnym czasie ponownie rozpoczynać tego leczenia u pacjenta. Wzrost ciśnienia tętniczego W badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano wczesne, przemijające średnie wzrosty skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do średnio 1 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. W badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) obejmującym pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego zaobserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do około 1 mmHg w stosunku do wartości początkowych, w porównaniu do grupy leczonej placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W praktyce klinicznej, podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających bupropion opisywano przypadki nadciśnienia tętniczego, u części pacjentów ciężkiego i wymagającego natychmiastowego leczenia. Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać w odstępach czasu ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, produkt ten należy odstawić.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Choroby układu krążenia Brak jest doświadczenia klinicznego, które pozwoliłoby ustalić bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, z niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA. U pacjentów z czynną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Hepatotoksyczność W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w których dawki dobowe naltreksonu chlorowodorku wynosiły od 16 mg do 48 mg, zgłoszono zaburzenia wątroby wywołane przez leki (ang. drug-induced liver injury, DILI). Dodatkowo wystąpiły przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych odnotowane w raportach opracowanych po wprowadzeniu produktów do obrotu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent, u którego podejrzewa się DILI, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion. Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie włączono dostatecznie dużej liczby pacjentów wieku 65 lat i powyżej, aby można było ustalić, czy reagują oni odmiennie na przyjmowanie tego skojarzenia substancji czynnych niż pacjenci w młodszym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych naltreksonu i bupropionu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ponieważ naltrekson i bupropion wydalane są głównie przez nerki, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, który to stan częściej występuje u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego też względu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane. Zaburzenia czynności nerek Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było szeroko badane u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona, ponieważ stężenia leków u tych pacjentów mogą być podwyższone, co może spowodować wzrost częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było badane na szeroką skalę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby — jest niezalecane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion należy zmniejszyć, gdyż u tych pacjentów może występować wyższe stężenie leku, co mogłoby spowodować zwiększenie niepożądanych działań leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.5 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne leczenie z zastosowaniem innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, w szczególności w momencie rozpoczęcia leczenia i podczas zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), zaburzenia czynności układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia czynności układu nerwowo-mięśniowego (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) lub objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy neuropsychiatryczne i aktywacja manii U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni innymi, podobnymi do omawianego, produktami leczniczymi, opisywano przypadki aktywacji manii i hipomanii.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktywacji manii lub hipomanii nie obserwowano w badaniach klinicznych prowadzonych w celu oceny działania skojarzenia naltrekson + bupropion stosowanego u pacjentów otyłych, z których to badań wykluczone były osoby otrzymujące przeciwdepresyjne produkty lecznicze. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zgłaszano występowanie napadów paniki podczas stosowania naltreksonu + bupropionu, w szczególności u pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi. Przypadki te występowały najczęściej w początkowej fazie dostosowywania dawki i po zmianie dawki. U pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi należy stosować naltrekson + bupropion z zachowaniem ostrożności. Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości mogące sprzyjać jego nadużywaniu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał do jego nadużywania. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion wiąże się z sennością i epizodami utraty przytomności, czasami spowodowanymi przez napad drgawkowy. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + buproprion, w szczególności na początku leczenia lub podczas fazy dostosowywania dawki. Pacjentom, u których wystąpią zawroty głowy, senność, utrata przytomności lub napad drgawkowy należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia działań niepożądanych. Alternatywnie, można rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.7 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO) Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy typu A i typu B również nasilają przewodnictwo w szlakach katecholaminergicznych, choć w odmiennym od bupropionu mechanizmie, skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Opioidowe leki przeciwbólowe Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przewlekle leczonych opioidami lub agonistami opioidów (np. metadonem), a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów (patrz punkt 4.3). Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak leki na kaszel i przeziębienie, leki przeciwbiegunkowe czy analgetyki opioidowe.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
U pacjentów wymagających przerywanego (okresowego) leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej dawki standardowej (patrz punkt 4.4). W przypadku konieczności prowadzenia przewlekłego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować z zachowaniem ostrożności po upływie 7 do 10 dni od odstawienia przewlekle stosowanych opioidów, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych. Substancje czynne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego, farmakologicznie czynnego metabolitu — hydroksybupropionu — przez izoenzym 2B6 cytochromu P450, czyli przez izoenzym CYP2B6, w związku z czym w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego istnieje możliwość wystąpienia interakcji przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych indukujących lub hamujących aktywność izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Choć bupropion nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit — hydroksybupropion — hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez izoenzym CYP2D6 i dlatego mogą wpływać na działanie produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Substraty izoenzymu CYP2D6 W jednym z badań klinicznych, skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce dobowej 32 mg naltreksonu chlorowodorku i 360 mg bupropionu chlorowodorku) podawano jednocześnie z metoprololem w dawce 50 mg (metoprolol jest substratem izoenzymu CYP2D6). W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jednocześnie z metoprololem prowadzi do około 4-krotnego wzrostu wartości AUC dla metoprololu i około 2-krotnego wzrostu wartości C max metoprololu w stosunku do analogicznych wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podobne kliniczne interakcje międzylekowe prowadzące do zwiększenia ekspozycji farmakokinetycznej na substraty izoenzymu CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego produktu leczniczego w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną. Przy stosowaniu bupropionu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym z niektórymi produktami leczniczymi przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi produktami leczniczymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi (np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami beta-adrenolitycznymi (np. metoprololem) i produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować ostrożność, a podawanie drugiego produktu leczniczego należy rozpoczynać od dawki z dolnej części zakresu dawek leczniczych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Chociaż szlak izoenzymu CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość C max cytalopramu o 30%, a wartość AUC dla cytalopramu o 40%. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.8). Substancje czynne, które dla ujawnienia swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez izoenzym CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, np. z bupropionem.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 jest dodane skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy rozważyć czy nie jest konieczne obniżenie dawki pierwszego z tych dwóch produktów leczniczych, szczególnie, jeśli ma on wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, należy rozważyć kontrolowanie ich stężeń terapeutycznych, jeśli taka możliwość jest dostępna. Induktory, inhibitory i substraty izoenzymu CYP2B6 Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego farmakologicznie czynnego metabolitu, hydroksybupropionu głównie przez izoenzym CYP2B6. Istnieje możliwość interakcji między skojarzeniem naltrekson + bupropion a produktami leczniczymi, które indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, lub które są jego substratami.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, (np. karabamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. W serii badań z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powoduje proporcjonalne do dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o 20% do 80%. Podobnie stosowany przez dwa tygodnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę powodował u zdrowych ochotników zmniejszenie ekspozycji na bupropion o około 55%.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podawanie z bupropionem produktów leczniczych zawierających substancje czynne mogące hamować metabolizm bupropionu szlakiem izoenzymu CYP2B6 (np. substratów izoenzymu CYP2B6 — cyklofosfamidu, ifosfamidu oraz inhibitorów izoenzymu CYP2B6 — orfenadryny, tyklopidyny, klopidogrelu) może prowadzić do wzrostu stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenia stężenia jego farmakologicznie czynnego metabolitu hydroksybupropionu. Obecnie nie są znane kliniczne konsekwencje zahamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem izoenzymu CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do hydroksybupropionu, ale nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być zmniejszenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion. Substraty transportera OCT2 Bupropion i jego metabolity, w sposób podobny do cymetydyny – substratu OCT2, hamują kompetycyjnie działanie transportera OCT2, zlokalizowanego w błonie podstawnej kanalika nerkowego, odpowiedzialnego za wydzielanie kreatyniny.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Dlatego niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, obserwowany po długotrwałym stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion jest prawdopodobnie spowodowany hamowaniem działania transportera OCT2 i nie wskazuje na zmniejszenie klirensu kreatyniny. Stosowanie w badaniach klinicznych skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z innymi substratami transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością dostosowania dawki lub podejmowania innych środków ostrożności. Inne interakcje Chociaż dane kliniczne nie wskazują na interakcje farmakokinetyczne między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub zmniejszoną tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność przepisując skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  Cukrzyca. Ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory monoaminooksydazy, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osób uzależnionych, u pacjentów przewlekle przyjmujących opioidy lub agonistów opioidów (patrz punkt 4.3). Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym jednocześnie lewodopę lub amantadynę należy zachować ostrożność. Ograniczone dane kliniczne sugerują większą częstość występowania działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych działań niepożądanych — patrz punkt 4.8) u pacjentów otrzymujących bupropion jednocześnie z lewodopą lub amantadyną. Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7 należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na ekspozycję na naltrekson.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podawanie naltreksonu _+ bupropionu w skojarzeniu z digoksyną może obniżać stężenie digoksyny w osoczu. Należy kontrolować stężenia digoksyny w osoczu u pacjentów leczonych równolegle naltreksonem + bupropionem w skojarzeniu z digoksyną. Lekarze powinni pamiętać, że stężenie digoksyny może wzrosnąć po odstawieniu naltreksonu + bupropionu, a pacjenta należy kontrolować pod kątem ewentualnego toksycznego działania digoksyny. Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z lekami alfa-adrenolitycznymi ani klonidyną. Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np. walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż zarówno naltrekson, jak i bupropion osiągają wyższe stężenia w osoczu, jeśli są wchłaniane w obecności treści pokarmowej, oraz, gdyż dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania tego produktu leczniczego w trakcie posiłku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. Badania naltreksonu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3), natomiast w badaniach bupropionu na zwierzętach nie uzyskano wyraźnych dowodów szkodliwego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących zajść w ciążę. Karmienie piersią Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W przypadku bupropionu badania nie wykazały toksycznego wpływu na rozrodczość. Naltrekson podawany doustnie szczurom w dawce stanowiącej około 30-krotność dawki dostarczanej w skojarzeniu naltrekson + bupropion powodował znamienny wzrost liczby ciąż urojonych i zmniejszenie częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie naltrekson + bupropion wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, senności, utraty przytomności i ataku drgawkowego w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego. Pacjentów należy ostrzec o zagrożeniach związanych z prowadzeniem pojazdów lub obsługą niebezpiecznych maszyn, jeśli skojarzenie naltrekson + bupropion może wpływać na ich zdolność wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych 23,8% uczestników otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 11,9% uczestników otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu reakcji niepożądanej. Najczęstsze działania niepożądane skojarzenia naltrekson + bupropion to: nudności (bardzo często), zaparcie (bardzo często), wymioty (bardzo często), zawroty głowy (często) i suchość w jamie ustnej (często). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion były: nudności (bardzo często), ból głowy (bardzo często), zawroty głowy (często)i wymioty (bardzo często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiony w tabeli 1 profil bezpieczeństwa stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (oznaczonego skrótem NB) oparto na badaniach klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu złożonego (przy czym uwzględniono wyłącznie działania niepożądane o częstości występowania wynoszącej co najmniej 0,1% i jednocześnie występujących co najmniej dwa razy częściej niż w przypadku stosowania placebo) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
W wykazie terminów w tabeli 2 podano też informacje na temat działań niepożądanych obu substancji czynnych omawianego produktu leczniczego z osobna — naltreksonu (N) i bupropionu (B) — które zostały wymienione w zatwierdzonych wersjach Charakterystyk Produktu Leczniczego każdej z tych substancji czynnych dla różnych wskazań. Działania niepożądane są pod względem częstości występowania grupowane w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u osób otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion jako produkt złożony.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Obniżony poziom hematokrytu, zmniejszonaliczba limfocytów w krwi obwodowej
Częstość nieznana Powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, pokrzywka
Rzadko Obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, bezsenność
Niezbyt często Dziwne sny, pobudzenie psychoruchowe, dysocjacja (poczucie odseparowania), wahania nastroju, nerwowość, uczucie napięciapsychicznego
Rzadko Omamy
Częstość nieznana Napad paniki
Częstość nieznana Zaburzeni afektywne, agresja, stan splątania, urojenia, depreseja, dezorientacja, zaburzenia uwagi, wrogość, utrata libido, paranoja,zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze*, próby samobójcze, zachowania samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, drżenie, zaburzenia odczuwania smaku, uczucie braku energii, senność
Niezbyt często Drżenie zamiarowe, zaburzenia równowagi,niepamięć
Rzadko Utrata przytomności, parestezje, stanprzedomdleniowy, napady drgawkowe**, omdlenie,
Częstość nieznana Dystonia, zaburzenia pamięci, parkinsonizm, niepokój ruchowy, zespół serotoninowy****
Zaburzenia oka Częstość nieznana Podrażnienie oczu, ból gałki ocznej lubastenopia, obrzęk okołooczodołowy, nadmierne łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne, zawroty głowy
Niezbyt często Choroba lokomocyjna
Częstość nieznana Dyskomfort w obrębie ucha, ból ucha
Choroby serca Często Kołatanie serca, zwiększona częstość akcji serca
Niezbyt często Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe Często Uderzenia gorąca, nadciśnienie*****, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi
Częstość nieznana Wahania ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Kaszel, dysfonia, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, dyskomfort w obrębie nosa, ból części ustnej gardła, nieżyt nosa, zaburzeniadotyczące zatok przynosowych, kichanie, ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, zaparcie, wymioty
Często Suchość w jamie ustnej, ból w nadbrzuszu, ból brzucha
Niezbyt często Dyskomfort w obrębie brzucha, dyspepsja,odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, wzdęcia
Rzadko Krew w stolcu, przepuklina, obrzęk warg, ból wpodbrzuszu, próchnica***, ból zęba***
Częstość nieznana Biegunka, wzdęcia, żylaki odbytu, owrzodzenie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zapalenie pęcherzyka żółciowego, podwyższona aktywność AlAT, podwyższona aktywnośćAspAT, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Rzadko Uszkodzenie wątroby spowodowane przez leki
Częstość nieznana Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wzmożona potliwość, świąd, łysienie, wysypka
Częstość nieznana Trądzik, rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-JohnsonaToczeń rumieniowaty skórnyZaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Rzadko Ból szczęki
Częstość nieznana Bóle stawowe, ból w pachwinie, bóle mięśniowe, rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi
Rzadko Nagląca potrzeba oddania moczu
Częstość nieznana Dyzuria, częstomocz, częste oddawanie i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu
Rzadko Nieregularne miesiączkowanie, krwawienie z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie, uczucie roztrzęsienia, rozdrażnienie
Niezbyt często Ogólne osłabienie, złe samopoczucie, uczucie gorąca, wzmożone łaknienie, pragnienie
Rzadko Ból w klatce piersiowej, obwodowe uczucie zimna, gorączka
Częstość nieznana Dreszcze, uczucie przypływu energii

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
* W trakcie leczenia NB zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4). ** Częstość występowania napadów wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym typem napadów są uogólnione napady toniczno-kloniczne. Jest to rodzaj napadów, po których w części przypadków następuje ponapadowy stan splątania lub ponapadowe zaburzenie pamięci (patrz punkt 4.4). *** Ból zęba i próchnica, choć nie spełniają kryteriów uzasadniających umieszczenie w powyższej tabeli, zostały w niej umieszczone ze względu na podgrupę pacjentów z suchością w jamie ustnej, w której to wśród osób otrzymujących NB bóle zębów i próchnica występowały ze zwiększoną częstością w porównaniu do osób otrzymujących placebo. **** Zespół serotoninowy może wystąpić w następstwie interakcji bupropionu z produktem leczniczym o działaniu serotoninergicznym, takim jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
***** Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki. Jako że NB jest stałym skojarzeniem dwóch substancji aktywnych, oprócz terminów wymienionych w tabeli 1, mogą potencjalnie wystąpić dodatkowe działania niepożądane jednej z substancji aktywnych. Dodatkowe skutki niepożądane występujące w przypadku stosowania jednego ze składników (bupropionu lub naltreksonu) ze wskazań innych niż leczenie otyłości zostały zestawione w tabeli 2. Tabela 2. Działania niepożądane poszczególnych składników naltreksonu i bupropionu zidentyfikowane w odpowiednich zatwierdzonych ChPL.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Samoistna plamica małopłytkowa (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Reakcja niepożądana
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Cięższe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy,duszność/skurcz oskrzeli i wstrząsanafilaktyczny. Zgłaszano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę, które towarzyszyły wysypce i innym objawom wskazującym na nadwrażliwość typupóźnego. Te objawy mogą przypominać chorobę posurowiczą. (B)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszenie apetytu (N)
Niezbyt często Anoreksja (B), zaburzenia stężenia glukozy we krwi (B)
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia koncentracji (B)
Niezbyt często Urojenia (B), depersonalizacja (B),zaburzenia libido (N), myśli paranoiczne (B)
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Ataksja (B), zaburzenia koordynacji (B),
Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia (B)
Zaburzenia serca Często Zmiany w zapisie EKG (N)
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne (B), rozszerzenie naczyń krwionośnych (B)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Zwiększone wytwarzanie plwociny (N)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia smaku (B)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększone stężenie bilirubiny w krwi (N), Żółtaczka (B)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Zaostrzenie łuszczycy (B), łojotok (N)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Skurcze mięśni (B)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Opóźniony wytrysk (N)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Niezbyt często Przyrost masy ciała (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Napady drgawkowe. Częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w całym programie badań klinicznych wyniosła 0,06% (2/3239 pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion miały miejsce dwa przypadki napadów drgawkowych i oba zostały uznane za ciężkie zdarzenia niepożądane, co doprowadziło do przerwania przyjmowania badanego produktu leczniczego przez tych pacjentów. W grupie placebo nie stwierdzono ani jednego przypadku napadów drgawkowych. Działania niepożądane w obrębie układu pokarmowego. U przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły nudności, wystąpiły one w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Zdarzenia te miały generalnie charakter samoograniczający, większość z nich ustąpiła w ciągu 4 tygodni, a prawie wszystkie – do 24-go tygodnia badania.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Podobnie, większość przypadków zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, wystąpiła w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów otrzymujących placebo był podobny. U około połowy pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły wymioty, pierwszy epizod wymiotów zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia wymiotów był zazwyczaj krótki (nieprzekraczający tygodnia), a prawie wszystkie zdarzenia ustąpiły w ciągu 4 tygodni. Częstość występowania tych częstych działań niepożądanych w obrębie układu pokarmowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w porównaniu do ich częstości u pacjentów otrzymujących placebo była następująca: nudności — odpowiednio 31,8% i 6,7%, zaparcia — odpowiednio 18,1% i 7,2%, wymioty — odpowiednio 9,9% i 2,9%.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania nasilonych nudności, nasilonych zaparć i nasilonych wymiotów była niska, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilone nudności — odpowiednio 1,9% i <0,1%; nasilone zaparcia — odpowiednio 0,6% i 0,1%; nasilone wymioty — odpowiednio 0,7% i 0,3%). Żadnego przypadku nudności, zaparć lub wymiotów nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Inne częste działania niepożądane. Większość pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zawroty głowy, ból głowy, bezsenność lub suchość w jamie ustnej, zgłaszała te objawy po raz pierwszy w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Suchość w jamie ustnej może być związana z bólem zębów i próchnicą.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
W subpopulacji pacjentów zgłaszających suchość w jamie ustnej, ból zębów i próchnicę stwierdzano z większą częstością w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion niż w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania nasilonego bólu głowy, nasilonych zawrotów głowy i nasilonej bezsenności była mała, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilony ból głowy — odpowiednio 1,1% i 0,3%; nasilone zawroty głowy — odpowiednio 0,6% i 0,2%; nasilona bezsenność — odpowiednio 0,4% i <0,1%). Żadnego przypadku zawrotów głowy, suchości w jamie ustnej, bólu głowy lub bezsenności nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie niektórych działań niepożądanych skojarzenia naltrekson + bupropion, związanych z ośrodkowym układem nerwowym (głównie zawrotów głowy i drżenia).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
U pacjentów w wyższych kategoriach wiekowych stwierdza się zwiększoną częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Częstymi zdarzeniami prowadzącymi do odstawienia produktu u osób w podeszłym wieku były nudności, wymioty, zawroty głowy i zaparcia. Cukrzyca typu 2 U chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większą częstość występowania żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, głównie nudności, wymiotów i biegunki, niż u pacjentów bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę typu 2 mogą być bardziej podatni na występowanie tych działań niepożądanych, z powodu równoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych (np. metforminy) lub ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania u nich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. gastroparezy) predysponujących do wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano częstsze występowanie reakcji niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym i ośrodkowym układem nerwowym, co świadczy o ogólnie gorszej u tych pacjentów tolerancji skojarzenia naltrekson + bupropion, podawanego w łącznej dawce dobowej zawierającej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu, co wydaje się wynikać z podwyższonego stężenia aktywnych metabolitów w osoczu. Rodzaje zdarzeń świadczących o gorszej tolerancji były podobne do rodzajów zdarzeń stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania bupropionu i naltreksonu stosowanych łącznie. Maksymalna dawka dobowa w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu w badaniach klinicznych wynosiła 50 mg chlorowodorku naltreksonu i 400 mg chlorowodorku bupropionu. Najpoważniejsze konsekwencje kliniczne przedawkowania w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu będą najprawdopodobniej związane z bupropionem. Bupropion Opisano przypadki jednorazowego przyjęcia dawki większej niż 10-krotność maksymalnej dawki leczniczej bupropionu (co odpowiada przyjęciu 8-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion). W około jednej trzeciej wspomnianych wyżej przypadków przedawkowania wystąpił napad drgawkowy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
Inne ciężkie działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania bupropionu obejmowały: omamy, utratę przytomności, częstoskurcz zatokowy, a także zmiany w EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS) i zaburzenia rytmu. Gorączkę, sztywność mięśni, rabdomiolizę, niedociśnienie tętnicze, stupor, śpiączkę i niewydolność oddechową opisywano głównie w przypadkach przedawkowania wielolekowego obejmującego, m.in. przedawkowanie bupropionu. Choć u większości pacjentów nastąpił całkowity powrót do zdrowia bez niekorzystnych następstw, to u pacjentów, którzy przyjęli duże dawki bupropionu jako jedynego leku, miały miejsce zgony w związku z jego przedawkowaniem. Zgłaszano również występowanie zespołu serotoninowego. Naltrekson Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania naltreksonu w monoterapii u ludzi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
W jednym z przeprowadzonych badań pacjenci otrzymywali naltreksonu chlorowodorek w dawce dobowej 800 mg (co odpowiada 25-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion) przez okres nieprzekraczający jednego tygodnia, czemu nie towarzyszyły objawy toksyczności. Postępowanie w przypadku przedawkowania Należy zapewnić utrzymanie drożności dróg oddechowych, odpowiednie natlenienie krwi i odpowiednią wentylację płuc. Należy monitorować rytm serca i parametry życiowe. Przez pierwsze 48 godzin po przedawkowaniu zaleca się ponadto monitorowanie EEG. Zaleca się także ogólne działania podtrzymujące podstawowe czynności życiowe oraz leczenie objawowe. Nie zaleca się indukowania wymiotów. Należy podać węgiel aktywny. Brak danych na temat stosowania diurezy wymuszonej, dializy, hemoperfuzji i transfuzji wymiennej w leczeniu przedawkowania bupropionu w skojarzeniu z naltreksonem. Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
Ze względu na zależne od dawki bupropionu ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych, w przypadku podejrzenia przedawkowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy rozważyć hospitalizację. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach zaleca się, aby w przypadku napadu drgawkowego podać dożylnie benzodiazepiny i podjąć inne, stosowne do sytuacji, działania podtrzymujące czynności życiowe.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty przeciwko otyłości z wyłączeniem produktów dietetycznych, leki przeciw otyłości o działaniu ośrodkowym, kod ATC: A08AA62. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie, wywieranego przez skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. W skład omawianego produktu leczniczego wchodzą dwie substancje czynne: naltrekson będący antagonistą receptora opioidowego µ oraz bupropion będący słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody. W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion pobudza neurony proopiomelanokortynowe (POMC), które uwalnianiają alfa-melanotropinę (α-MSH), która z kolei wiąże się z receptorami melanokortyny 4 (MC4-R) i pobudza je.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Równocześnie z uwolnieniem α-MSH neurony POMC uwalniają β-endorfinę będącą endogennym agonistą receptorów opioidowych µ. Związanie β-endorfiny z receptorami opioidowymi µ na neuronach POMC uruchamia pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego na neuronach POMC i prowadzi do zmniejszenia uwalniania α-MSH. Wysunięto hipotezę, że blokowanie tej hamującej pętli sprzężenia zwrotnego przez naltrekson ułatwia silniejszą i dłużej trwającą aktywację neuronów POMC, wzmacniając tym samym wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Dane z badań przedklinicznych sugerują, iż naltrekson i bupropion podawane w skojarzeniu mogą wywierać silniejsze niż addytywne działanie w tej okolicy mózgu, zmniejszając ilość spożywanego pokarmu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ skojarzenia naltrekson + bupropion na redukcję masy ciała, utrzymanie masy ciała, obwód talii, skład ciała, związane z otyłością markery parametrów sercowo-naczyniowych i metabolicznych oraz parametry oceniane przez pacjentów oceniano w badaniach II i III fazy nad otyłością (zakres BMI: 27–45 kg/m 2 ) prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających od 16 do 56 tygodni, z losowym przydziałem do badanych grup otrzymujących chlorowodorek naltreksonu (zakres dawek: 16–50 mg/dobę) i/lub chlorowodorek bupropionu (zakres dawek: 300–400 mg/dobę) lub placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na redukcję masy ciała i utrzymanie masy ciała Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy nad otyłością z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badania: NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) w celu oceny skutków stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w połączeniu z modyfikacją stylu życia z udziałem łącznie 4536 pacjentów przydzielonych losowo do grup otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i grup otrzymujących placebo. Leczenie rozpoczynała faza stopniowego zwiększania dawki. W trzech z tych badań (w badaniach: NB-301, NB-302 i NB-304) ocena pierwszorzędowego punktu końcowego przypadała w 56. tygodniu badania, a w czwartym z nich (w badaniu NB-303) — w 28. tygodniu, natomiast samo badanie trwało 56 tygodni. W badaniach NB-301, NB-303 i NB-304 pacjenci otrzymywali okresowo ze swoich ośrodków badawczych instrukcje dotyczące zmniejszania ilości spożywanych kalorii i zwiększania aktywności fizycznej, natomiast w badaniu NB-302 prowadzony był intensywny program zmiany zachowań składający się z 28 sesji poradnictwa grupowego realizowanych w okresie 56 tygodni, a pacjenci byli zobowiązani stosować rygorystyczną dietę i program ćwiczeń fizycznych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu NB-304 oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2, u których pomimo jedynie stosowania doustnych leków hipoglikemizujących albo jedynie diety i aktywności fizycznej nie uzyskano celu glikemicznego w postaci obniżenia odsetka HbA1c poniżej wartości 7% (czyli 53 mmol/mol). W badaniu NB-303 dokonano ponownej randomizacji w warunkach ślepej próby i zwiększenia dawki naltreksonu (48 mg naltreksonu chlorowodorku + 360 mg bupropionu chlorowodorku) w 28 tygodniu badania u połowy kohorty pacjentów z grupy poddawanej aktywnemu leczeniu z niewystarczającą reakcją na zastosowane leczenie, tym samym oceniając w tygodniu 28 pierwszorzędowy punkt końcowy porównujący zmianę masy ciała w przypadku stosowania skojarzenia 32 mg naltreksonu chlorowodorku z 360 mg bupropionu chlorowodorku ze zmianą masy ciała w przypadku stosowania placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W łącznej populacji 4536 pacjentów biorących udział w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w momencie włączania do badania u 25% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 33% glikemia na czczo wynosiła co najmniej 100 mg/dl (5,6 mmol/l), u 54% występowała dyslipidemia, a u 11% — cukrzyca typu 2. Łącznie w badaniach III fazy średnia wieku wynosiła 46 lat, 83% pacjentów stanowiły kobiety, 77% — osoby rasy białej, 18% — osoby rasy czarnej, a 5% — osoby innych ras. Wyjściowa średnia wartość BMI wynosiła 36 kg/m 2 , a średnia wartość obwodu talii — 110 cm. Dwoma równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: procentowa zmiana wyjściowej masy ciała oraz odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową całkowitą redukcję masy ciała. Podsumowania danych dotyczących średniej zmiany masy ciała odnoszą się do populacji ITT (analiza wyników w populacjach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat population ) — którą stanowili wszyscy uczestnicy badania poddani randomizacji, u których wykonano pomiar wyjściowej masy ciała i przynajmniej jeden pomiar masy ciała w fazie leczenia — z uzupełnieniem brakujących wartości metodą LOCF (ang. last observation carried forward , polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą), a także dla populacji pacjentów, którzy ukończyli badane leczenie. Posumowania danych na temat odsetka pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcję masy ciała zostały sporządzone dla populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji z uzupełnieniem brakujących wartości metodą BOCF (ang. baseline observation carried forward ; polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową). Ogólnie rzecz biorąc, we wszystkich badaniach i we wszystkich badanych grupach wkaźnik adherencji był zbliżony.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla wszystkich badań III fazy łącznie wartości wskaźnika adherencji były następujące: 67% dla NB (NB – naltrekson + bupropion) i 74% dla placebo w 16. tygodniu, 63% dla NB i 65% dla placebo w 26. tygodniu oraz 55% dla NB i 55% dla placebo w 52. tygodniu. Jak wynika z tabeli 2, w badaniu NB-301 średnia procentowa redukcja masy ciała wyniosła 5,4% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 1,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję wyjściowej masy ciała o co najmniej 5%, był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (31%) niż w przypadku stosowania placebo (12%) (tabela 3). Większą redukcję masy ciała stwierdzono w kohorcie pacjentów, którzy ukończyli 56 tygodni leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion (8,1%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w podobnie skonstruowanym badaniu NB-303 — na podstawie oceny pierwszorzędowego punktu końcowego dokonanej w 28. tygodniu tego badania stwierdzając znamiennie większą redukcję masy ciała u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz utrzymanie uzyskanej redukcji masy ciała do końca badania, trwającego 56 tygodni (tabela 3). Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniano też stosując je w skojarzeniu z intensywnym programem zmiany zachowań (badanie NB-302). W badaniu tym stwierdzono większą niż w badaniu NB-301 redukcję średniej wyjściowej masy ciała zarówno w przypadku 56-tygodniowego stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (8,1% wobec 5,4% w badaniu NB-301), jak i w przypadku stosowania placebo (4,9% wobec 1,3% w badaniu NB-301). Efekty leczenia obserwowane u pacjentów z otyłością lub nadwagą oraz cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) były nieco słabiej wyrażone niż w pozostałych badaniach III fazy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tej populacji pacjentów skojarzenie naltrekson + bupropion okazało się znamiennie bardziej skuteczne niż placebo (redukcja wyjściowej masy ciała o odpowiednio 3,7% i 1,7%, p < 0,001). Tabela 3. Średnia redukcja wyjściowej masy ciała (wyrażona w %) w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (NB) — stwierdzona w 56. tygodniu badań NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja ITT+
N 538 536 565 196 321 166 943 474
Wyjściowa masa ciała (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) -5,4* (-6,0; -4,8) -1,3(-1,9; -0,7) -8,1*(-8,8; -7,4) -4,9(-6,1; -3,7) -3,7*(-4,3; -3,1) -1,7(-2,5; -0,9) -5,7*(-6,1; -5,3) -1,9(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Wyjściowamasa ciała (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,1 101,2 99,0
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) -8,1(-9,0; -7,2) -1,8(-2,7; -0,9) -11,5(-12,6; -10,4) -7,3(-9,0; -5,6) -5,9(-6,8; -5,0) -2,2(-3,4; -1,0) -7,8(-8,3; -7,3) -2,4(-3,0; -1,8)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI — przedział ufności. Granice 95% przedziałów ufności wyliczono z następującego wzoru: średnia wyliczona metodą najmniejszych kwadratów ± 1.96 x błąd standardowy. + Pacjenci poddani randomizacji z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas co najmniej jednej późniejszej wizyty w fazie leczenia. Wyniki uzyskane z zastosowaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion niż w przypadku stosowania placebo we wszystkich czterech badaniach III fazy dotyczących otyłości (tabela 4). Tabela 4. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała stwierdzoną w 56. tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja zrandomizowana+
N 583 581 591 202 335 170 1001 495
Redukcja masy ciała o≥5% 31* 12 46** 34 28* 14 42* 14
Redukcja masy ciała o≥10% 17* 5 30* 17 13** 5 22* 6
Pacjenci, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Redukcja masy ciała o≥5% 62 23 80 60 53 24 69 22
Redukcja masy ciała o≥10% 34 11 55 30 26 8 36 9

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ Z zastępowaniem brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową (metoda BOCF). ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. ** Dla porównania z placebo — p < 0,01. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z odnotowanymi danymi w 16. tygodniu każdego z czterech badań klinicznych III fazy odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową redukcją wyjściowej masy ciała wyniósł 50,8% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 19,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo (pacjenci z odpowiedzią na badane leczenie w 16. tygodniu badania). Na koniec 1 roku, u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 16. tygodniu badania, średnia procentowa redukcja wyjściowej masy ciała (wyliczona z zastosowaniem metody LOCF) osiągnęła wartość 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, przy czym u 55% tych pacjentów odnotowano ponad 10-procentową redukcję wyjściowej masy ciała. Ponadto, pacjenci z odpowiedzią na leczenie w 16 tygodniu badania, którzy otrzymywali skojarzenie naltrekson + bupropion, ukończyli pierwszy rok leczenia w aż 87%, a więc z dużym wskaźnikiem retencji.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próg co najmniej 5-procentowej redukcji wyjściowej masy ciała, stwierdzonej w 16 tygodniu badania miał wartość predykcyjną dodatnią, równą 86,4% i wartość predykcyjną ujemną, równą 84,8% dla ustalenia, czy u pacjenta leczonego skojarzeniem naltrekson + bupropion zostanie uzyskana co najmniej 5-procentowa redukcja wyjściowej masy ciała w 56. tygodniu badania. U pacjentów niespełniających kryterium wczesnej odpowiedzi na leczenie nie stwierdzono zwiększonej tolerancji ani mniejszego bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiła wczesna odpowiedź na badane leczenie. Wpływ na parametry krążeniowe i metaboliczne We wszystkich czterech badaniach III fazy, w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion stwierdzono większą niż w przypadku stosowania placebo poprawę w zakresie obwodu w talii (również u pacjentów z cukrzycą typu 2), stężenia triglicerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C (tabela 4).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę w zakresie stężenia triglycerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C wykazano u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion ze stwierdzaną wyjściowo dyslipidemią bez względu na leczenie dyslipidemii. Zmiany wartości średniego ciśnienia tętniczego opisano w punkcie 4.4. U pacjentów bez cukrzycy typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono ponadto zmniejszenie insulinemii na czczo oraz wartości wskaźnika HOMA-IR będącego miarą insulinooporności u tych pacjentów. Wpływ na stopień wyrównania glikemii u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2 Po 56 tygodniach leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono wyraźniejszą poprawę w zakresie parametrów wyrównania glikemii niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 5). Podczas pierwszej wizyty po wizycie wyjściowej (16.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tydzień badania) stwierdzono większą poprawę w zakresie HbA1c niż w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Średnia zmiana wyjściowego HbA1c w 56. tygodniu badania wyniosła -0,63% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,14% u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c powyżej 8% (64 mmol/mol) stwierdzona we wspomnianym powyżej punkcie czasowym zmiana wyniosła -1,1% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,5% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono też wyraźniejszą niż w grupie placebo poprawę w zakresie glikemii na czczo, insulinemii na czczo, wartości HOMA-IR oraz odsetka pacjentów wymagających stosowania ratunkowych hipoglikemizujących produktów leczniczych. Tabela 5.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany wartości wyjściowych parametrów krążeniowych i metabolicznych stwierdzone w 56 tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28 tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Pełna populacja do analizy+
N 471 511 482 193 265 159 825 456
Obwód talii, cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,7
Stężenie triglicerydów,% zmiana -12,7* -3,1 -16,6* -8,5 -11,2* -0,8 -7,3* -1,4
Stężenie HDL-C,mg/dl 3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,4
Stosunek LDL-C/HDL- C -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,07
HbA1c, % Nie dotyczy -0,6* -0,1 Nie dotyczy
Glikemia na czczo, mg/dl -3,2* -1,3 -2,4 -1,1 -11,9 -4,0 -2,1 -1,7
Insulinemia na czczo,% zmiana -17,1* -4,6 -28,0* -15,5 -13,5 -10,4 -14,1* -0,5
HOMA-IR,% zmiana -20,2* -5,9 -29,9* -16,6 -20,6 -14,7 -16,4* -4,2

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ Z zastooswaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. * W porównaniu z grupą placebo — p < 0,05 (wartości nominalne). Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28 tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Wpływ na skład ciała W podgrupie pacjentów oznaczano skład ciała metodą absorpcjometrii podwójnej wiązki promieniowania rentgenowskiego (DEXA) (79 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 45 pacjentów otrzymujących placebo) oraz wielorzędowej tomografii komputerowej (34 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 24 pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena metodą DEXA wykazała, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion było związane z większą redukcją w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej masy tkanki tłuszczowej w organizmie oraz masy trzewnej tkanki tłuszczowej niż miało to miejsce w przypadku placebo. Jak należało się spodziewać, u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większy w porównaniu do grupy placebo średni wzrost odsetka całkowitej beztłuszczowej masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych. Wyniki te wskazują, że uzyskana redukcja masy ciała wynikała głównie z redukcji masy tkanki tłuszczowej, w tym trzewnej tkanki tłuszczowej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mysimba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z otyłością (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonym badaniu biodostępności względnej po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom wykazano, że skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek, po odpowiednim dostosowaniu dawki, jest biorównoważne w zakresie średnich wartości AUC 0-∞ i 90% przedziałów ufności naltreksonowi w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) lub bupropionowi w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR) podawanym w monoterapii. Wchłanianie: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie naltreksonu osiągane było po około 2 godzinach, a bupropionu — po około 3 godzinach od podania skojarzenia naltrekson + bupropion. Nie stwierdzono żadnych różnic biodostępności (za której miarę przyjęto wartość AUC) naltreksonu ani bupropionu bez względu na to, czy substancje te podawane były w skojarzeniu, czy każda z nich podawana była osobno.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu jednak na przedłużony charakter uwalniania substancji czynnych ze skojarzenia naltrekson + bupropion, wartość C max naltreksonu była znacznie mniejsza niż w przypadku 50 mg chlorowodorku naltreksonu w postaci IR podanego w monoterapii (około 2 krotna różnica po skorygowaniu danych ze względu na dawkę). Wartość C max bupropionu uwalnianego ze skojarzenia naltrekson + bupropion (180 mg bupropionu chlorowodorku) była równoważna wartości C max bupropionu uwalnianego z postaci PR (150 mg bupropionu chlorowodorku), wskazując, iż wartość C max bupropionu po podaniu skojarzenia naltrekson + bupropion (360 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) jest porównywalna z wartością osiąganą po podaniu komercyjnie dostępnego bupropionu w postaci PR (300 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) stosowanego w monoterapii.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Naltrekson i bupropion dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (>90% podanej dawki ulega wchłonięciu), jednak naltrekson ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia ograniczającemu jego biodostępność ogólnoustrojową — do krążenia ogólnego dociera bowiem w postaci niezmienionej jedynie 5-6% podanej dawki. Wpływ pokarmu: Kiedy skojarzenie naltrekson + bupropion podawano w trakcie posiłku wysokotłuszczowego, stwierdzano w przypadku naltreksonu wzrost AUC o 2,1 razy, a C max o 3,7 razy, a w przypadku bupropionu wzrost AUC o 1,4 razy, a C max o 1,8 razy. W stanie stacjonarnym obecność treści pokarmowej prowadziła w przypadku naltreksonu do wzrostu AUC o 1,7 razy, a C max o 1,9 razy, a w przypadku bupropionu do wzrostu AUC o 1,1 razy, a C max o 1,3 razy. Doświadczenie kliniczne uwzględniające różnorodne warunki stosowania produktu w relacji do pokarmu, wskazuje na zasadność przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek w trakcie posiłku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja: Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym naltreksonu i bupropionu po podaniu doustnym, podanego w skojarzeniu naltrekson + bupropion, V ss /F, wynosiła 5697 litrów dla naltreksonu i 880 litrów dla bupropionu. Stopień wiązania z białkami osocza nie jest duży i wynosi 21% dla naltreksonu i 84% dla bupropionu, wskazując na niski potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami czynnymi na zasadzie wypierania z miejsc wiązania. Metabolizm i eliminacja: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, średni okres półtrwania T ½ w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin dla naltreksonu i około 21 godzin dla bupropionu. Naltrekson Głównym metabolitem naltreksonu jest 6-beta-naltreksol. Chociaż 6-beta-naltreksol wykazuje słabsze działanie od naltreksonu, to jego eliminacja przebiega wolniej, w związku z czym utrzymuje się on w krążeniu w dużo wyższych stężeniach niż naltrekson.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Naltrekson i 6-beta-naltreksol nie są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, a badania in vitro wskazują, że nie występuje w ich przypadku potencjalna możliwość hamowania aktywności czy indukowania ekspresji żadnych ważnych izoenzymów. Naltrekson jest metabolizowany głównie do 6-beta-naltreksolu przez dehydrogenazy dihydrodiolowe (DD1, DD2 i DD4). Innymi ważnymi szlakami metabolicznymi są te, prowadzące do powstania metabolitów 2-hydroksy-3-O-metylonaltreksonu i 2-hydroksy-3-O-metylo-6-beta-naltreksolu, które powstają, jak się uważa, pod wpływem -O-metylotransferaz katecholowych (COMT), oraz glukuronidacji, katalizowanej, jak się uważa, przez UGT1A1 i UGT2B7. Naltrekson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (od 37% do 60% podanej dawki). Wartość pochodna wydalania nerkowego naltreksonu po podaniu doustnym, po uwzględnieniu wiązania z białkami osocza, wynosi 89 ml/min. Enzym odpowiedzialny za główny szlak eliminacji nie jest znany.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie z kałem odgrywa nieznaczną rolę. Bupropion Bupropion jest w znacznej części metabolizowany do trzech metabolitów farmakologicznie czynnych: hydroksybupropionu, treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu. Metabolity te cechują się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji niż bupropion i w większym zakresie ulegają kumulacji. Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym izoenzymem aktywnym w procesie powstawania hydroksybupropionu jest izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 odgrywają mniejszą rolę. Z kolei powstawaniu treohydrobupropionu, jak wynika z danych literaturowych, pośredniczy dehydrogenaza 11-beta-hydroksysteroidowa typu 1. Szlak metaboliczny odpowiedzialny za generowanie erytrohydrobupropionu jest nieznany. Bupropion i jego metabolity hamują aktywność izoenzymu CYP2D6.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza hydroksybupropionu jest podobny do bupropionu (84%), natomiast dwa pozostałe metabolity cechują się mniej więcej o połowę mniejszym stopniem wiązania. Po podaniu doustnym u ludzi 200 mg chlorowodorku 14 C-bupropionu 87% radioaktywnej dawki wykryto w moczu, a 10% — w kale. Frakcja podanej doustnie dawki bupropionu wydalonego w postaci niezmienionej wyniosła 0,5%, co jest konsekwencją tego, że znaczna część podanej dawki bupropionu ulega metabolizmowi. Kumulacja: Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion dwa razy na dobę, naltrekson nie ulega kumulacji, natomiast 6-beta-naltreksol ulega kumulacji z upływem czasu. Opierając się na okresie półtrwania 6-beta-naltreksolu można oszacować, że jego stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu około 3 dni. Metabolity bupropionu (oraz w mniejszym stopniu niezmetabolizowany bupropion) ulegają kumulacji, a ich stężenia osiągają stan stacjonarny w ciągu około tygodnia.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono żadnego badania porównującego pod względem AUC lub C max skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (PR) z bupropionem PR lub naltreksonem IR podawanymi w monoterapii w dawkach wielokrotnych (tzn. w warunkach stanu stacjonarnego). Szczególne populacje pacjentów Płeć i rasa: Analiza zbiorcza danych na temat skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych bupropionu lub naltreksonu w zależności od płci czy rasy. Należy jednak zaznaczyć, że jedynie pacjenci rasy białej i czarnej byli badani w znaczącym zakresie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć czy rasę. Osoby w podeszłym wieku : Farmakokinetyka skojarzenia naltrekson + bupropion nie była badana w populacji osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metabolity naltreksonu i bupropionu wydalane są głównie z moczem, a u osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzonej czynności nerek, należy w związku z tym rozważnie dobierać dawkę, korzystne może też być monitorowanie czynności nerek. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest niezalecane. Palacze tytoniu: Analiza zbiorcza danych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w stężeniu naltreksonu lub bupropionu w osoczu u osób palących tytoń, w porównaniu do osób niepalącyvh. Wpływ palenia papierosów na farmakokinetykę bupropionu badano u 34 zdrowych ochotników obu płci, przy czym 17 z nich długotrwale paliło papierosy, a pozostałych 17 nie paliło w ogóle. Po podaniu doustnym chlorowodorku bupropionu w dawce jednorazowej 150 mg nie odnotowano żadnych statystycznie znamiennych różnic między palaczami a osobami niepalącymi w zakresie C max , okresu półtrwania, T max , AUC czy klirensu bupropionu lub jego farmakologicznie czynnych metabolitów.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby: Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne przy zastosowaniu pojedynczej dawki skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Wyniki tego badania wykazały, że u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 5-6 [klasa A]) wystąpił niewielki wzrost stężenia naltreksonu, jednak stężenia bupropionu i większości innych metabolitów były w wiekszości przypadków porównywalne i nie przekraczały dwukrotności stężeń występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 7-9 [klasa B]) lub ciężkimi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 10 lub więcej [klasa C]) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano ok. 6-krotne i 30-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia naltreksonu odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, podczas gdy wzrost bupropionu był ok. 2- krotny dla obu grup.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano około 2- i 4-krotny wzrost dla obszaru pod krzywą dla bupropionu odpowiedniu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami. Nie występowały spójne zmiany w metabolitach naltreksonu lub bupropionu związane z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby jest niezalecane (patrz punkt 4.4). U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek : Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką, podając skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz pacjentom z prawidłową funkcją nerek.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki tego badania wykazały, że obszar pod krzywą dla stężenia naltreksonu i jego metabolitów w osoczu oraz dla stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu zwiększył się mniej niż dwukrotnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowany wzrost był mniejszy. W oparciu o te wyniki, nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano na zwierzętach skutków działania skojarzenia bupropionu i naltreksonu. Dane niekliniczne dotyczące substancji czynnych produktu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych wszelkie działania obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Są jednak pewne dowody na ujawnianie się działania hepatotoksycznego w miarę zwiększania dawki, bowiem u ludzi stosujących dawki lecznicze i wyższe opisywano przypadki odwracalnego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Choć w badaniach na zwierzętach obserwuje się zmiany w wątrobie przy stosowaniu bupropionu, to stanowią one efekt działania induktora enzymów wątrobowych. W dawkach zalecanych u ludzi bupropion nie indukuje swojego własnego metabolizmu. Wskazuje to zatem na to, że zmiany wątrobowe stwierdzane u zwierząt laboratoryjnych mają jedynie ograniczone znaczenie w ogólnej ocenie oraz ocenie ryzyka związanego ze stosowaniem bupropionu. Toksyczny wpływ na rozrodczość: Naltrekson (w dawce 100 mg/kg/dobę, która w przybliżeniu odpowiada 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion w przeliczeniu na mg/m 2 ) wywoływał znamienny wzrost częstości występowania ciąż urojonych u szczurów. Stwierdzano też spadek częstości zachodzenia w ciążę u krytych samic szczura. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców przy tym poziomie dawki. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wykazano, że naltrekson wywiera działanie zarodkobójcze u szczurów, kiedy podawany jest w dawce 100 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) przed ciążą i przez cały okres ciąży, oraz u królików, kiedy podawany jest w dawce 60 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 36-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) w okresie organogenezy. W badaniu wpływu bupropionu na płodność u szczurów, w którym podawano dawki sięgające 300 mg/kg mc./dobę (odpowiadające dawkom sięgającym 8-krotności dawki bupropionu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie zaburzające płodność. Genotoksyczność: W przypadku naltreksonu uzyskano ujemne wyniki w następujących badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro : w teście mutacji powrotnych na bakteriach (teście Amesa), w teście dziedzicznych translokacji, w teście wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w teście mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku naltreksonu uzyskano też ujemne wyniki w przeprowadzanym w warunkach in vivo teście mikrojąderkowym u myszy. Dodatnie wyniki dla naltreksonu uzyskano natomiast w następujących testach: w teście na wykrywanie recesywnych mutacji letalnych u muszki owocowej, w testach nieswoistego uszkodzenia i naprawy DNA w komórkach E.coli i komórkach WI-38 oraz w badaniu moczu w kierunku metylowanych reszt histydyny. Nie wiadomo, jakie jest znaczenie kliniczne tych niejednoznacznych obserwacji. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że choć bupropion jest słabym mutagenem dla komórek bakteryjnych, to nie wywiera żadnego działania mutagennego na komórki ssaków, w związku z czym nie stanowi żadnego zagrożenia jako środek genotoksyczny dla ludzi. W badaniach na myszach i szczurach potwierdzono brak działania rakotwórczego w tych gatunkach.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cysteiny chlorowodorek Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Lak aluminiowy z indygotyną (E132) Hypromeloza Disodu edetynian Krzemionka koloidalna Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lak aluminiowy z indygotyną (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PCTFE/PVC/Aluminium. Wielkość opakowania: 28, 112 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Grypa, zakażenie, zapalenie gardła,nieżyt nosa	Zakażenie dróg moczowych, zakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia,limfadenopatia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hiperlipidemia,hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Lęk, depresja,obniżenie libido, nerwowość, zaburzenia myślenia	Niezwykłe sny, pobudzenie, apatia, depersonalizacja, uzależnienie od narkotyków, euforia,wrogość	Omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Migrena, zawroty głowy, hipertonia, parestezja, senność	Amnezja, hiperkineza, drgawki, zaburzenia mowy, drżenie	Encefalopatia wątrobowa, omdlenie
Zaburzenia oka		Niedowidzenie, zaburzeniałzawienia	Zapaleniespojówek, zwężenie źrenicy

Parametr farmakokinetyczny	Suboxone 4 mg	Suboxone 8 mg	Suboxone 16 mg
Cmax (ng/ml)	1,84 (39)	3,0 (51)	5,95 (38)
AUC0-48h∙ng/ml	12,52 (35)	20,22 (43)	34,89 (33)


Dawka	Parametr farmakok inetyczny	Zwiększenie stężenia buprenorfiny	Parametr farmakoki netyczny	Zwiększenie stężenia naloksonu
Lamelk a podana podjęzy kowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową	Lamelk a podana podpoli czkowo w poró wnaniu z tablet kąpodjęzy kową	Lamelka podana podpolic zkowo w porów naniuz lamelką podaną podjęzyk owo	Lamelka podana podjęzyk owow porównaniuz tabletką podjęzyk ową	Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z tabletką podjęzykow ą	Lamelka podana podpoliczko wow porównani u z lamelką podaną podjęzykow o
1 ×2 mg/0,5 mg	Cmax	22%	25%	–	Cmax	–	–	–
AUC0-last	–	19%	–	AUC0-last	–	–	–
2 ×2 mg/0,5 mg	Cmax	–	21%	21%	Cmax	–	17%	21%
AUC0-last	–	23%	16%	AUC0-last	–	22%	24%
1 ×8 mg/2 mg	Cmax	28%	34%	–	Cmax	41%	54%	–
AUC0-last	20%	25%	–	AUC0-last	30%	43%	–
1 ×12 mg/3 mg	Cmax	37%	47%	–	Cmax	57%	72%	9%
AUC0-last	21%	29%	–	AUC0-last	45%	57%	–
1 ×8 mg/2 mg plus2 ×2 mg/0,5 mg	Cmax	–	27%	13%	Cmax	17%	38%	19%
AUC0-last	–	23%	–	AUC0-last	–	30%	19%

Tabela 4. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu produktu leczniczego Suboxone (zmiana w stosunku do osób zdrowych)
Parametr farmakokinetycz ny	Łagodne zaburzenia czynności wątroby(klasa A wg skali Childa- Pugha)(n = 9)	Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa- Pugha)(n = 8)	Ciężkie zaburzenia czynności wątroby(klasa C wg skali Childa- Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax	1,2-krotne zwiększenie	1,1-krotne zwiększenie	1,7-krotne zwiększenie
AUClast	Podobne do grupy kontrolnej	1,6-krotne zwiększenie	2,8-krotne zwiększenie

Nalokson
Cmax	Podobne do grupy kontrolnej	2,7-krotne zwiększenie	11,3-krotne zwiększenie
AUClast	0,2-krotne zwiększenie	3,2-krotne zwiększenie	14,0-krotne zwiększenie

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		GrypaZakażenieZapalenie gardła Nieżyt nosa	Zakażenie dróg moczowychZakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego			Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia LimfadenopatiaMałopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zmniejszenie łaknienia HiperglikemiaHiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia	Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrójWrogość	Omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Migrena Zawroty głowy Hipertonia ParestezjeSenność	Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowyDrżenie	Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka		Niedowidzenie Zaburzeniałzawienia	Zapalenie spojówekZwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika				Zawroty głowy
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowegoKołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		NadciśnienieRozszerzenie naczyń	Niedociśnienie	Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Kaszel	Astma Duszność Ziewanie	Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzeniażołądka i jelit	Zaparcie Nudności	Ból brzucha Biegunka Niestrawność WzdęciaWymioty	Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwieniejęzyka	Próchnica zębów

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zapalenie wątrobyOstre zapalenie wątrobyŻółtaczka Martwica wątroby Zespółwątrobowo- nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierna potliwość	Świąd Wysypka Pokrzywka	Trądzik Wypadanie włosów Złuszczającezapalenie skóry Suchość skóryGuzki skórne	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśniBóle mięśni	Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Nieprawidłowości moczu	Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowaZatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Impotencja	Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji KrwotokmiesiączkowyKrwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zespół odstawienia	Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze GorączkaZłe samopoczucie BólObrzęk obwodowy	Hipotermia	Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne		Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Zmniejszeniemasy ciała	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	Zwiększenie aktywnościaminotransferaz
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach		Uraz	Udar cieplny

Parametr farmakokinetyczny	Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh)(n=9)	Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8)	Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh)(n=8)
Buprenorfina
Cmax	1,2-krotne zwiększenie	1,1-krotne zwiększenie	1,7-krotne zwiększenie
AUClast	Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej	1,6-krotne zwiększenie	2,8-krotne zwiększenie

Nalokson
Cmax	Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej	2,7-krotne zwiększenie	11,3-krotne zwiększenie

Parametr farmakokinetyczny	Dawka lamelki Suboxone (mg)
2 mg/0,5 mg	4 mg/1 mg*	8 mg/2 mg	12 mg/3 mg
Buprenorfina
Cmax (ng/ml)	0,947 ± 0,374	1,40 ± 0,687	3,37 ± 1,80	4,55 ± 2,50
Mediana Tmax (h), (min-maks.)	1,53 (0,75–4,0)	1,50 (0,5–3,0)	1,25 (0,75–4,0)	1,50 (0,5–3,0)
AUCinf (ng∙h/ml)	8,654 ± 2,854	13,71 ± 5,875	30,45 ± 13,03	42,06 ± 14,64
t1/2 (h)	33,41 ± 13,01	24,30 ± 11,03	32,82 ± 9,81	34,66 ± 9,16
Norbuprenorfina
Cmax (ng/ml)	0,312 ± 0,140	0,617 ± 0,311	1,40 ± 1,08	2,37 ± 1,87
Mediana Tmax (h), (min.-maks.)	1,38 (0,5–8,0)	1,25 (0,5–48,0)	1,25 (0,75–12,0)	1,25 (0,75–8,0)
AUCinf (ng∙h/ml)	14,52 ± 5,776	23,73 ± 10,60	54,91 ± 36,01	71,77 ± 29,38
t1/2 (h)	56,09 ± 31,14	45,96 ± 40,13	41,96 ± 17,92	34,36 ± 7,92
Nalokson
Cmax (ng/ml)	0,054 ± 0,023	0,0698 ± 0,0378	0,193 ± 0,091	0,238 ± 0,144
Mediana Tmax (h), (min.-maks.)	0,75 (0,5–2,0)	0,75 (0,5–1,5)	0,75 (0,5–1,25)	0,75 (0,50–1,25)
AUCinf (ng∙h/ml)	0,137 ± 0,043	0,204 ± 0,108	0,481 ± 0,201	0,653 ± 0,309
t1/2 (h)	5,00 ± 5,52	3,91 ± 3,37	6,25 ± 3,14	11,91 ± 13,80

Parametr farmakokin etyczny	Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha)(n = 9)	Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby(klasa B wg skali Childa-Pugha) (n = 8)	Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha)(n = 8)
Buprenorfina
Cmax	1,2-krotne zwiększenie	1,1-krotne zwiększenie	1,7-krotne zwiększenie
AUClast	Podobne do grupy kontrolnej	1,6-krotne zwiększenie	2,8-krotne zwiększenie

Nalokson
Cmax	Podobne do grupy kontrolnej	2,7-krotne zwiększenie	11,3-krotne zwiększenie
AUClast	0,2-krotne zwiększenie	3,2-krotne zwiększenie	14,0-krotne zwiększenie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko	Obniżony poziom hematokrytu, zmniejszonaliczba limfocytów w krwi obwodowej
Częstość nieznana	Powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości, pokrzywka
	Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Samoistna plamica małopłytkowa (N)

	56. tydzień badania	28. tydzień badania
	Badanie NB-301	Badanie NB-302	Badanie NB-304	Badanie NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Populacja ITT+
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Wyjściowa masa ciała (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-5,4* (-6,0; -4,8)	-1,3(-1,9; -0,7)	-8,1*(-8,8; -7,4)	-4,9(-6,1; -3,7)	-3,7*(-4,3; -3,1)	-1,7(-2,5; -0,9)	-5,7*(-6,1; -5,3)	-1,9(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Wyjściowamasa ciała (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-8,1(-9,0; -7,2)	-1,8(-2,7; -0,9)	-11,5(-12,6; -10,4)	-7,3(-9,0; -5,6)	-5,9(-6,8; -5,0)	-2,2(-3,4; -1,0)	-7,8(-8,3; -7,3)	-2,4(-3,0; -1,8)

Nalokson – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wstęp do działań niepożądanych naloksonu

Czynniki wpływające na występowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane naloksonu według częstości występowania

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 do 1 na 100 osób)

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 do 1 na 1000 osób)

Rzadko, bardzo rzadko i o nieznanej częstości

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela podsumowująca działania niepożądane naloksonu

Nalokson – bezpieczeństwo stosowania w praktyce

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane naloksonu?

Czy nalokson może powodować poważne skutki uboczne?

Czy działania niepożądane naloksonu zależą od formy leku?

Co zrobić, gdy wystąpią objawy zespołu odstawienia po naloksonie?

Gdzie zgłosić działania niepożądane po naloksonie?

Objawy zespołu odstawienia po naloksonie

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od postaci leku

Kiedy zgłaszać działania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlInterakcje

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlInterakcje

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgDawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgInterakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgInterakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgInterakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mgInterakcje

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Interakcje

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Interakcje

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Naloxonum hydrochloricum WZF, roztwór do wstrzykiwań, 400 mcg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Interakcje

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Suboxone, tabletki podjęzykowe, 8 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne