Menu

Melfalan – stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania melfalanu u dzieci jest tematem wymagającym szczególnej uwagi, ponieważ ten lek cytotoksyczny może być wykorzystywany w leczeniu nowotworów w wieku dziecięcym, ale tylko w określonych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. W zależności od postaci leku, drogi podania oraz wieku pacjenta, zakres stosowania i dawkowanie mogą się znacząco różnić. Warto poznać najważniejsze aspekty dotyczące bezpieczeństwa, wskazań i przeciwwskazań tej substancji czynnej u najmłodszych pacjentów.

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo leków u dzieci jest tak ważne?

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod względem metabolizmu, wchłaniania i wydalania substancji czynnych¹. U dzieci te procesy mogą przebiegać inaczej, co wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia. Dzieci nie są po prostu „mniejszymi dorosłymi” – mają inne potrzeby, a ich reakcje na leki mogą być nieprzewidywalne¹. Szczególnie ważne jest to w przypadku leków cytotoksycznych, takich jak melfalan, które mogą powodować poważne działania niepożądane.

Zakres stosowania melfalanu u dzieci

Melfalan, będący silnym lekiem cytotoksycznym z grupy środków alkilujących, znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych nowotworów u dzieci, jednak wyłącznie w określonych wskazaniach i po dokładnej ocenie korzyści oraz ryzyka²³.

W postaci dożylnej melfalan jest stosowany w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) wieku dziecięcego, a także w kondycjonowaniu przed przeszczepem komórek macierzystych w chorobach hematologicznych u dzieci i młodzieży²³.
Może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi oraz napromienianiem całego ciała².
W przypadku kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) u dzieci, melfalan stosuje się zarówno w kondycjonowaniu mieloablacyjnym, jak i o zmniejszonej intensywności²³.
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności melfalanu stosowanego w kondycjonowaniu przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) i ostrą białaczką szpikową (AML)¹⁴.
Melfalanu nie należy stosować u młodzieży powyżej 12 lat z AML jako kondycjonowania z następczym przeszczepem, ze względu na zwiększone ryzyko zgonów związanych z przeszczepem⁵⁶.

Brak danych klinicznych

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania melfalanu u dzieci poniżej 2. roku życia w niektórych wskazaniach, co ogranicza możliwość jego zastosowania w tej grupie wiekowej¹⁴.

Ważne dla rodziców i opiekunów:

Melfalan może być stosowany u dzieci wyłącznie w określonych przypadkach nowotworów i zawsze pod ścisłą kontrolą doświadczonego zespołu medycznego²³.
Wiek dziecka i rodzaj nowotworu mają kluczowe znaczenie przy kwalifikacji do leczenia¹⁴.
Nie każda postać melfalanu jest odpowiednia dla dzieci – należy zawsze przestrzegać zaleceń dotyczących postaci leku i drogi podania.
Decyzja o zastosowaniu leku poprzedzona jest oceną potencjalnych korzyści i ryzyka.

Dawkowanie melfalanu u dzieci

Dawkowanie melfalanu u dzieci jest zawsze ustalane indywidualnie, w zależności od masy ciała, powierzchni ciała, wieku oraz rodzaju i zaawansowania choroby²³. Najczęściej stosuje się dawki przeliczone na metr kwadratowy powierzchni ciała (mg/m²), co pozwala na lepsze dostosowanie ilości leku do potrzeb dziecka. Przykładowo, w kondycjonowaniu przed przeszczepem komórek macierzystych u dzieci i młodzieży dawki mogą wynosić od 140 do 240 mg/m², podawane w określonym schemacie w zależności od protokołu terapeutycznego².

Wysokość dawki i czas leczenia zależą od wskazania, wieku dziecka i stanu zdrowia².
W przypadku zaburzeń czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki oraz ścisłe monitorowanie pacjenta¹⁴.
W razie wystąpienia powikłań, takich jak znaczne obniżenie liczby krwinek, leczenie należy tymczasowo przerwać⁷⁸.

Bezpieczeństwo stosowania i środki ostrożności

Stosowanie melfalanu u dzieci wiąże się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, dlatego niezbędne jest stałe monitorowanie stanu zdrowia dziecka w trakcie i po zakończeniu leczenia⁹¹⁰.

Melfalan może powodować silną mielosupresję, czyli zahamowanie czynności szpiku kostnego, co prowadzi do spadku liczby krwinek i zwiększa ryzyko infekcji oraz krwawień⁹.
Możliwe są powikłania takie jak choroba zarostowa żył wątroby, szczególnie u dzieci wcześniej leczonych inną chemioterapią lub po przeszczepie komórek progenitorowych⁹.
W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak biegunka, wymioty czy zapalenie jamy ustnej, konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia⁷.
Melfalan wykazuje działanie mutagenne i rakotwórcze, dlatego leczenie powinno być prowadzone przez doświadczony zespół medyczny i zawsze z oceną ryzyka powstania wtórnych nowotworów¹¹¹².
Preparaty dożylne zawierają etanol i glikol propylenowy, które mogą mieć niekorzystny wpływ na dzieci, zwłaszcza poniżej 5. roku życia oraz u osób z zaburzeniami metabolicznymi, wątrobowymi lub nerkowymi¹³¹⁴.

Bezpieczeństwo stosowania melfalanu u dzieci – najważniejsze zasady:

Przed podjęciem decyzji o leczeniu melfalanem konieczna jest szczegółowa kwalifikacja dziecka, z uwzględnieniem wieku, rodzaju choroby i wcześniejszych terapii.
Lek podawany jest tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz funkcji narządów⁹.
W trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu lekarze regularnie kontrolują stan dziecka, aby wcześnie wykryć ewentualne powikłania lub nowe nowotwory¹⁵.
Melfalan może wywoływać działania niepożądane o charakterze genotoksycznym i rakotwórczym, co wymaga szczególnej ostrożności w długoterminowej obserwacji pacjentów¹¹.

Tabela: Możliwość stosowania melfalanu u dzieci według grup wiekowych

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Nie zaleca się (brak danych klinicznych)¹	Brak danych
Dzieci (1–2 lata)	Bardzo ograniczone dane, nie zaleca się poza szczególnymi wskazaniami¹	Brak zaleceń
Dzieci (2–12 lat)	Możliwe stosowanie w wybranych wskazaniach (np. neuroblastoma, kondycjonowanie przed przeszczepem)²	Dawka ustalana indywidualnie wg powierzchni ciała (mg/m²)
Młodzież (12–18 lat)	Stosowanie ograniczone, przeciwwskazane w AML jako kondycjonowanie przed przeszczepem powyżej 12 lat⁵	Dawka wg powierzchni ciała lub jak u dorosłych (w zależności od wskazania)

Melfalan w terapii dzieci – podsumowanie najważniejszych informacji

Melfalan jest lekiem o bardzo silnym działaniu, stosowanym u dzieci wyłącznie w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak nerwiak zarodkowy czy jako element przygotowania do przeszczepu komórek macierzystych. Jego użycie jest ściśle ograniczone do określonych sytuacji klinicznych i zawsze wymaga specjalistycznej opieki oraz indywidualnego podejścia do dawkowania i monitorowania. Ze względu na możliwe poważne działania niepożądane, w tym ryzyko uszkodzenia szpiku kostnego, wtórnych nowotworów oraz działania toksyczne składników pomocniczych, leczenie tym lekiem powinno być prowadzone tylko przez doświadczony zespół medyczny w wyspecjalizowanych ośrodkach. Bezpieczeństwo stosowania melfalanu u najmłodszych pacjentów jest ograniczone, szczególnie u dzieci poniżej 2. roku życia, gdzie brakuje odpowiednich danych klinicznych.

Pytania i odpowiedzi

Czy melfalan może być stosowany u dzieci poniżej 2 lat?

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania melfalanu u dzieci poniżej 2 lat w niektórych wskazaniach, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.¹

W jakich chorobach melfalan jest stosowany u dzieci?

Melfalan może być stosowany u dzieci w leczeniu nerwiaka zarodkowego, niektórych nowotworów hematologicznych oraz w kondycjonowaniu przed przeszczepem komórek macierzystych.²

Jak podaje się melfalan dzieciom?

Najczęściej melfalan podaje się dożylnie, w wyspecjalizowanych ośrodkach, a dawka ustalana jest indywidualnie na podstawie powierzchni ciała.²

Jakie są najważniejsze zagrożenia związane ze stosowaniem melfalanu u dzieci?

Melfalan może powodować silną mielosupresję, zwiększa ryzyko wtórnych nowotworów, a jego składniki pomocnicze (etanol, glikol propylenowy) mogą być szkodliwe zwłaszcza dla małych dzieci.⁹¹³

Rola monitorowania podczas leczenia melfalanem

Regularne badania krwi są konieczne w trakcie i po leczeniu melfalanem. Pozwalają one na wczesne wykrycie powikłań, takich jak spadek liczby krwinek, co może wymagać zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania terapii.⁷

Znaczenie składników pomocniczych w preparatach dożylnych

W preparatach dożylnych melfalanu obecne są etanol i glikol propylenowy. Te składniki mogą wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci oraz u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek. Ich obecność wymaga dodatkowej ostrożności i monitorowania.¹³¹⁴

Ryzyko długoterminowe po leczeniu melfalanem

Melfalan wykazuje działanie mutagenne i rakotwórcze, co oznacza, że dzieci leczone tym lekiem powinny być pod długoterminową kontrolą, by wcześnie wykryć ewentualne wtórne nowotwory.¹¹

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Melfalan to substancja czynna o szerokim zastosowaniu w leczeniu nowotworów, szczególnie szpiczaka mnogiego, nowotworów hematologicznych i niektórych guzów litych. Jego dawkowanie zależy od postaci leku, drogi podania, wieku pacjenta, stanu nerek i wątroby, a także od specyficznego wskazania. Właściwe dobranie dawki oraz regularna kontrola stanu zdrowia są kluczowe dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii melfalanem.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Melfalan to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nowotworów, takich jak szpiczak mnogi. Działania niepożądane po jego zastosowaniu mogą mieć różny charakter – od łagodnych do poważnych, a ich częstość i rodzaj zależą m.in. od drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać, jakie skutki uboczne mogą wystąpić podczas terapii melfalanem, aby lepiej rozumieć przebieg leczenia i wiedzieć, kiedy należy zgłosić się do lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Melfalan to substancja czynna o silnym działaniu przeciwnowotworowym, szeroko stosowana w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym szpiczaka mnogiego i raka jajnika. Mechanizm działania melfalanu polega na zakłócaniu procesów dzielenia się komórek nowotworowych, co pozwala hamować rozwój choroby. Poznaj, jak działa melfalan w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany oraz jakie znaczenie mają badania przedkliniczne dla bezpieczeństwa jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Melfalan, chlorambucyl oraz busulfan to leki, które odgrywają istotną rolę w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i wybranych nowotworów litych. Choć należą do tej samej grupy leków alkilujących, ich zastosowania, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania różnią się w zależności od postaci leku, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Poznaj podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami, zwracając uwagę na najważniejsze aspekty ich stosowania, działania oraz przeciwwskazań.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Melfalan to lek stosowany głównie w leczeniu chorób nowotworowych, który może być podawany zarówno doustnie, jak i dożylnie. Jego stosowanie wymaga ścisłej kontroli, ponieważ może wpływać na szpik kostny, płodność oraz wiązać się z innymi poważnymi działaniami niepożądanymi. Poznaj najważniejsze aspekty bezpieczeństwa związane z przyjmowaniem melfalanu, uwzględniając różne grupy pacjentów i potencjalne ryzyka.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Melfalan to lek z grupy cytostatyków, stosowany głównie w leczeniu nowotworów krwi i niektórych nowotworów litych. Ze względu na silne działanie, jego stosowanie wymaga ścisłej kontroli i doświadczenia medycznego. Przeciwwskazania oraz środki ostrożności różnią się w zależności od postaci leku, drogi podania i sytuacji klinicznej pacjenta. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące przeciwwskazań do stosowania melfalanu, aby świadomie zadbać o bezpieczeństwo terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Melfalan to lek stosowany w leczeniu nowotworów, który występuje w różnych postaciach i drogach podania. Wpływ tej substancji na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn zależy od formy leku oraz indywidualnych reakcji organizmu. Warto wiedzieć, że niektóre działania niepożądane mogą utrudniać wykonywanie codziennych czynności wymagających koncentracji i sprawności psychoruchowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie melfalanu, znanego także jako Melphalanum lub Melphalani flufenamidum, wymaga szczególnej ostrożności u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Substancja ta, wykorzystywana w leczeniu nowotworów, może wpływać zarówno na płód, jak i na płodność. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Melfalan to lek należący do grupy silnych leków przeciwnowotworowych, stosowany w leczeniu różnych nowotworów zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Substancja ta może być podawana doustnie lub dożylnie, a jej zakres zastosowań zależy od postaci leku i schematu leczenia. Wskazania obejmują między innymi szpiczaka mnogiego, nowotwory jajnika czy ostre białaczki. Dla niektórych pacjentów dostępne są także specjalne schematy leczenia z zastosowaniem melfalanu w połączeniu z innymi lekami. Poznaj szczegóły zastosowań tej substancji czynnej w różnych grupach wiekowych i sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Melfalan to silny lek przeciwnowotworowy stosowany w różnych postaciach i drogach podania. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowotnych, takich jak ciężkie problemy z krwią czy uszkodzenie przewodu pokarmowego. Wczesne rozpoznanie objawów i szybkie wdrożenie odpowiedniego postępowania mogą być kluczowe dla bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alkeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg Melphalanum (melfalanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z napisem „GX EH3” po jednej stronie oraz „A” po drugiej stronie.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Alkeran wskazany jest w leczeniu szpiczaka mnogiego.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ze względu na hamujący wpływ produktu leczniczego Alkeran na czynność szpiku kostnego, podczas leczenia należy często kontrolować parametry morfologii krwi i w razie konieczności modyfikować dawkowanie leku (patrz punkt 4.4). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem lub w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Profilaktykę przeciwzakrzepową należy stosować co najmniej przez pierwsze 5 miesięcy stosowania omawianego produktu leczniczego, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu starannej oceny występujących u danego pacjenta czynników ryzyka (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, należy odstawić omawiany produkt leczniczy i włączyć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego i zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności do wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka — podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem bądź talidomidem i prednizonem lub deksametazonem może zostać wznowione w pierwotnej dawce. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas kursu leczenia melfalanem. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi. Z powodu stosowania wielu schematów leczenia, w celu uzyskania szczegółowej informacji należy korzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Alkeran w skojarzeniu z prednizonem może być skuteczniejsze niż stosowanie wyłącznie produktu leczniczego Alkeran. Terapię obydwoma lekami prowadzi się zwykle z przerwami. Typowy schemat doustnego dawkowania leku to 0,15 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych przez 4 dni, powtarzany co sześć tygodni. Podawanie leku dłużej niż rok pacjentom reagującym na leczenie nie dawało lepszych wyników terapeutycznych. Dzieci i młodzież Alkeran, podawany w konwencjonalnym zakresie dawkowania, jest bardzo rzadko wskazany w leczeniu dzieci. Nie istnieje zatem możliwość podania szczegółowych wytycznych co do dawkowania leku. Osoby w podeszłym wieku Pomimo, że Alkeran często podaje się osobom podeszłym wieku, stosując konwencjonalne dawkowanie, nie ma specyficznych danych dotyczących podawania leku tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu, pomimo że jest zróżnicowany, może być zmniejszony przy zaburzeniach czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Dostępne dane farmakokinetyczne nie dają podstaw do bezwzględnego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Alkeran u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak rozważyć podawanie zmniejszonej dawki początkowej do czasu określenia tolerancji na lek. Sposób podawania Wchłanianie produktu leczniczego Alkeran po podaniu doustnym jest zróżnicowane. Osiągnięcie potencjalnie terapeutycznego stężenia leku w osoczu może wymagać ostrożnego zwiększania dawki, aż do wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Karmienie piersi?
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alkeran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodować infekcję u pacjenta z w immunosupresji. Dlatego też nie zaleca się stosowania u tych pacjentów szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Alkeran (patrz punkt 6.6) Monitorowanie Ponieważ Alkeran jest związkiem wywierającym silny hamujący wpływ na czynność szpiku kostnego, należy prowadzić ścisłą kontrolę parametrów morfologii krwi, aby uniknąć wystąpienia nadmiernej mielosupresji i ryzyka powstania nieodwracalnej aplazji szpiku.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy okresowo przerywać. Alkeran należy ostrożnie podawać pacjentom poddanym w ostatnim okresie radioterapii lub chemioterapii, gdyż może ujawnić się nasilony toksyczny wpływ leku na szpik kostny. Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których wystąpić może także zahamowanie czynności szpiku kostnego, spowodowane mocznicą. Niezbędne może być w związku z tym zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), a pacjenci ci powinni znajdować się pod ścisłą obserwacją. Mutagenność Melfalan jest związkiem mutagennym w przypadku zwierząt. U pacjentów otrzymujących lek stwierdzano występowanie aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Rakotwórczość (Drugi pierwotny nowotwór złośliwy) Ostra białaczka szpikowa (acute myeloid leukemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (myelodysplastic syndromes, MDS). Donoszono, że melfalan, podobnie jak inne związki alkilujące, może wywoływać białaczkę, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku po długotrwałej terapii skojarzonej i radioterapii. Istnieją doniesienia o występowaniu ostrej białaczki po stosowaniu leczenia melfalanem takich chorób jak: skrobiawica, czerniak złośliwy, makroglobulinemia, zespół zimnych aglutynin oraz rak jajnika. Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika otrzymujących związki alkilujące, z grupą, która ich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie związków alkilujących, w tym melfalanu, znamiennie zwiększa częstość występowania ostrej białaczki. Przed rozpoczęciem leczenia omawianym produktem leczniczym należy rozważyć ryzyko działania leukemogennego (AML i MDS) w kontekście potencjalnych korzyści leczniczych, szczególnie jeśli rozważa się zastosowanie melfalanu w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, bowiem te kombinacje — jak wykazano — zwiększają ryzyko działania leukemogennego.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu leczenia omawianym produktem leczniczym lekarz musi zatem regularnie badań pacjenta zgodnie z typową procedurą, aby móc odpowiednio wcześnie wykryć nowotwór i wdrożyć stosowne postępowanie lecznicze. Nowotwory lite Wykazano związek pomiędzy stosowaniem leków alkilujących a rozwojem drugich pierwotnych nowotworów złośliwych. W szczególności, stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drugich pierwotnych nowotworów złośliwych u osób w podeszłym wieku z niedawno rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym. Przed rozpoczęciem podawania melfalanu należy wziąć pod uwagę charakterystykę pacjenta (np. wiek, pochodzenie etniczne), główne wskazanie do stosowania, stosowane rodzaje leczenia onkologicznego (np. radioterapia, transplantacja), a także środowiskowe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Antykoncepcja Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, u pacjentek poddawanych leczeniu melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem lub w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka stosuje obecnie złożoną antykoncepcję doustną powinna wówczas przejść na stosowanie innej skutecznej metody antykoncepcji (tzn. tabletki hamujące owulację zawierające wyłącznie progestagen, np. dezogestrel, metody barierowe itp.). Zwiększone ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się jeszcze przez 4 do 6 tygodni po odstawieniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje U pacjentów w immunosupresji nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4). Kwas nalidyksowy Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci i młodzieży może spowodować śmierć z powodu krwotocznego zapalenia jelit. Busulfan U dzieci i młodzieży leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, obserwowano zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Należy unikać, gdy tylko jest to możliwe, podawania melfalanu kobietom ciężarnym, szczególnie w czasie pierwszego trymestru ciąży. W każdym przypadku trzeba rozważyć stosunek potencjalnego zagrożenia płodu do spodziewanego efektu terapeutycznego u matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić używanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w przypadku stosowania produktu leczniczego Alkeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alkeran. Płodność Alkeran hamuje czynność jajników u kobiet przed okresem menopauzy, co przejawia się brakiem miesiączki u znacznej liczby tych pacjentek. Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może mieć działanie niepożądane na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). Dlatego też możliwe jest, że melfalan może powodować tymczasową lub trwałą niepłodność u mężczyzn.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby mężczyźni otrzymujący leczenie z melfalanem nie płodzili dzieci podczas okresu leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu, oraz aby zasięgnęli porady dotyczącej przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość powstania nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem. Teratogenność Nie prowadzono badań nad teratogennym działaniem produktu leczniczego Alkeran. Wobec stwierdzonych właściwości mutagennych oraz podobieństwa strukturalnego do znanych związków teratogennych, istnieje możliwość wywoływania przez melfalan wad wrodzonych u potomstwa pacjentów otrzymujących Alkeran.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów przyjmujących ten lek.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od wskazania terapeutycznego, dawki leku oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000): częstość nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość: Nieznana Działania niepożądane: wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodyplastyczny (patrz punkt 4.4) Częstość: Bardzo często Działania niepożądane: zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości Częstość: Rzadko Działania niepożądane: niedokrwistość hemolityczna Częstość: Rzadko Działania niepożądane: nadwrażliwość (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Częstość: Rzadko Działania niepożądane: śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc (w tym przypadki prowadzące do zgonu) Częstość: Bardzo często Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas stosowania dużych dawek leku Częstość: Rzadko Działania niepożądane: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas stosowania standardowych dawek leku Częstość: Rzadko Działania niepożądane: zaburzenia wątroby w zakresie od nieprawidłowych wartości parametrów czynności wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka Częstość: Bardzo często Działania niepożądane: łysienie podczas stosowania dużych dawek leku Częstość: Często Działania niepożądane: łysienie podczas stosowania standardowych dawek leku Częstość: Rzadko Działania niepożądane: wysypka plamisto-grudkowa oraz świąd skóry (patrz Zaburzenia układu immunologicznego) Częstość: Często Działania niepożądane: zwiększone stężenie mocznika we krwi Częstość: Nieznana Działania niepożądane: azoospermia, brak miesiączki (amenorrhoea) Częstość: Nieznana Działania niepożądane: zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Częstość: Bardzo często Działania niepożądane: gorączka 1.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne na melfalan, takie jak: pokrzywka, obrzęk, wysypka skórna oraz wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, głównie podczas podawania leku w postaci dożylnej, na początku lub podczas trwania terapii. Odnotowano również rzadko przypadki zatrzymania czynności serca związane z tymi reakcjami. 2. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit takie jak nudności i wymioty występują u ok. 30% pacjentów otrzymujących doustnie standardowe dawki produktu leczniczego Alkeran. 3. Skoki stężenia mocznika Na wczesnym etapie leczenia melfalanem chorych na szpiczaka z współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano przemijające, znaczne skoki stężenia mocznika we krwi. 4. Działania niepożądane Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi wczesnymi objawami ostrego doustnego przedawkowania.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Po dożylnym przedawkowaniu występowała biegunka, czasem krwotoczna. Głównym efektem toksycznego działania produktu leczniczego Alkeran jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości oraz niedokrwistości. Postępowanie Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi aż do chwili powrotu do zdrowia, ale nie krócej niż przez 4 tygodnie od momentu przedawkowania leku. Trzeba także zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, a gdy jest to niezbędne – również przetoczenie krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację pacjenta, podawanie osłonowe leków przeciwinfekcyjnych oraz zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi wczesnymi objawami ostrego doustnego przedawkowania. Po dożylnym przedawkowaniu występowała biegunka, czasem krwotoczna. Głównym efektem toksycznego działania produktu leczniczego Alkeran jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości oraz niedokrwistości. Postępowanie Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi aż do chwili powrotu do zdrowia, ale nie krócej niż przez 4 tygodnie od momentu przedawkowania leku. Trzeba także zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, a gdy jest to niezbędne – również przetoczenie krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację pacjenta, podawanie osłonowe leków przeciwinfekcyjnych oraz zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, analogi iperytów azotowych, Kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym. Utworzenie przez każdą z dwóch grup bis-2-chloroetylowych karboniowych związków pośrednich umożliwia alkilację poprzez kowalencyjne ich związanie z występującymi w DNA w cząsteczce guaniny w pozycji 7 atomami azotu, co prowadzi do powstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i do zapobiegania podziałom komórkowym.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasu pojawienia się leku w osoczu jak i pod względem największego stężenia osiągniętego w osoczu. W przeprowadzonych badaniach średnia bezwzględna biodostępność melfalanu mieściła się w zakresie 56-85%. W celu uniknięcia zmienności we wchłanianiu leku podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować melfalan dożylnie. W badaniu, w którym 18 pacjentom podawano doustnie melfalan w dawce od 0,2 do 0,25 mg/kg mc, maksymalne stężenie w osoczu (w zakresie 87 – 350 nanogramówg/ml) występowało w czasie od 0,5 do 2 godzin. Podawanie produktu leczniczego Alkeran, tabletki powlekane bezpośrednio po posiłku opóźnia wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejsza pole pod krzywą stężenia leku w osoczu o 39% do 54%. Dystrybucja Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobieranych przez różnych badaczy nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. W jednym badaniu podczas stosowania dużych dawek u dzieci i młodzieży wykryto lek w niewielkim stężeniu (10% wartości stwierdzanych w osoczu). Eliminacja U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg mc. średni końcowy okres półtrwania eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie w moczu 11% podanej dawki leku. U 18 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,2 do 0,25 mg/kg mc. średni okres półtrwania eliminacji wynosił 1,12±0,15 godz. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens melfalanu może być zmniejszony (patrz punkty 4.2 i 4.4). Osoby w podeszłym wieku: Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt. Badania wpływu na płodność U myszy melfalan podawany dootrzewnowo w dawce 7,5 mg/kg mc. wykazywał wpływ na rozrodczość jako cytotoksyczne działanie na wybrane stadia rozwojowe męskich komórek zarodkowych i wywoływania letalnych mutacji dominujących i dziedzicznych translokacji w pomejotycznych komórkach zarodkowych, szczególnie w spermatydach w pośrednim i późnym stadium rozwoju. Przeprowadzono badanie mające na celu ocenę ilościową wpływu melfalanu na rozrodczość samic myszy. W badaniu tym myszom podawano dootrzewnowo dawkę pojedynczą melfalanu w wysokości 7,5 mg/kg mc., a następnie umieszczano je z samcami niepoddawanymi działaniu melfalanu, pozostawiając razem przez większość okresu rozrodczego (na co najmniej 347 dni od momentu podania melfalanu).
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W ciągu pierwszego okresu po podaniu melfalanu odnotowano wyraźny spadek wielkości potomstwa, a następnie prawie całkowitą normalizację. W późniejszym okresie nastąpiła stopniowa redukcja wielkości potomstwa. Zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie odsetka produktywnych samic, co związane było z indukowaną redukcją liczby małych pęcherzyków (patrz punkt 4.6). Brak dodatkowych danych nieklinicznych istotnych dla lekarza przepisującego produkt leczniczy poza opisanymi w innych punktach.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Skład otoczki Opadry White YS-1-18097-A (hypromeloza, tytanu dwutlenek, makrogol) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 tabletek w butelce ze szkła oranżowego z zakrętką, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Alkeran Przed zastosowaniem produktu leczniczego Alkeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami produktu leczniczego Alkeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek produktu leczniczego Alkeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią leku Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melphalan Zentiva, 50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera melfalan chlorowodorku w ilości odpowiadającej 50 mg melfalanu. Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji 1 mL zrekonstytuowanego roztworu zawiera 5 mg melfalanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 53,5 mg sodu, 0,4 g etanolu i 6,2 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór, wolny od cząstek stałych. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,0 do 7,0.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Melfalan, podawany dożylnie w dawce standardowej, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i zaawansowanego raka jajnika. Melfalan, podawany dożylnie w dużej dawce, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) wieku dziecięcego – z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego. Melfalan, podawany za pomocą izolowanej perfuzji dotętniczej, jest wskazany do stosowania w leczeniu zlokalizowanego czerniaka złośliwego kończyn i zlokalizowanego mięsaka tkanek miękkich kończyn. W wyżej wymienionych wskazaniach melfalan może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie melfalanem powinien nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego (patrz punkt 4.4), duże dawki melfalanu powinny być podawane tylko w ośrodkach specjalistycznych, posiadających odpowiedni sprzęt i doświadczonych klinicystów. Ponieważ melfalan jest mielosupresyjny, w czasie leczenia niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi, a w razie konieczności należy opóźnić lub zmodyfikować dawkowanie (patrz punkt 4.4). W trakcie podawania dożylnego należy chronić pacjenta przed zewnętrznym kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji (patrz punkt 4.4). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (zwłaszcza zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, a w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka powodujące zakrzepicę. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu starannej oceny czynników ryzyka występujących u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie musi być przerwane oraz włączone standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka — można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Dawkowanie Dorośli Podanie dożylne Informacje ogólne Melfalan przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego i izolowanej perfuzji dotętniczej. Melfalanu w dawce powyżej 140 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) nie należy podawać bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku podawania dożylnego zaleca się, aby melfalan wstrzykiwać powoli do roztworu podawanego metodą szybkiej infuzji przez port do wstrzykiwań oczyszczony wacikiem. Jeśli bezpośrednie wstrzyknięcie metodą szybkiej infuzji jest nieodpowiednie, melfalan można podać w postaci rozcieńczonej w worku infuzyjnym. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia możliwego wynaczynienia melfalanu, a w przypadkach, gdy obwodowy dostęp żylny jest niewystarczający, należy rozważyć założenie cewnika do żyły centralnej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Szpiczak mnogi Dawka standardowa Melfalan jest podawany z przerwami w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w dawkach od 8 mg/m2 powierzchni ciała do 30 mg/m2 powierzchni ciała, z 4 przerwami wynoszącymi od 2 do 6 tygodni. Różne schematy dotyczą także podawania prednizonu. Należy zapoznać się z literaturą w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących protokołów leczenia. Typowy schemat dożylnego dawkowania melfalanu w monoterapii, to 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m2 pc.), podawanego w odpowiednich odstępach czasu (np. co 4 tygodnie) – pod warunkiem, że w okresie przerwy nastąpiła odnowa liczby krwinek krwi obwodowej. Duża dawka Dla schematów stosowania dużych dawek, z reguły stosuje się pojedyncze dawki dożylne w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (od około 2,5 do 6,0 mg/kg masy ciała), niemniej jednak przy podawaniu dawek większych niż 140 mg/m2 pc. konieczny jest rezerwowy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na ciężką mielosupresję wywołaną dużymi dawkami melfalanu podawanego dożylnie, leczenie należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych posiadających odpowiedni sprzęt i wyłącznie przez doświadczonych klinicystów (patrz punkt 4.4). Zaawansowany gruczolakorak jajnika W monoterapii w stosowaniu dożylnym często stosuje się dawkę 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m2 pc.) podawaną w odstępach co 4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi stosuje się dożylne dawki od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (od 12 do 16 mg/m2 pc.) w odstępach od 4 do 6 tygodni. Zaawansowany nerwiak zarodkowy Dawki w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (czasem równo podzielone na 3 kolejne dni) razem z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Czerniak złośliwy Hipertermiczną izolowaną perfuzję melfalanu stosuje się podając dawki większe niż 140 mg/m2 pc. jako leczenie uzupełniające podczas zabiegu chirurgicznego w leczeniu wczesnej postaci czerniaka złośliwego oraz jako leczenie paliatywne w leczeniu postaci zaawansowanej miejscowo. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać, korzystając z literatury naukowej. Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 0,8-1,5 mg/kg masy ciała. Mięsak tkanek miękkich Melfalan w hipertermicznej, izolowanej perfuzji stosowano w leczeniu wszystkich stadiów zaawansowania zlokalizowanego miejscowo mięsaka tkanek miękkich, zwykle w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać korzystając z literatury naukowej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 1-1,4 mg/kg masy ciała. Melfalan podawano również z aktynomycyną D; należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat schematów dawkowania. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Melfalan w dawce standardowej jest wskazany do stosowania u dzieci wyłącznie w rzadkich przypadkach i nie określono wytycznych na temat dawkowania. Duże dawki melfalanu, w połączeniu z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w leczeniu nerwiaka zarodkowego u dzieci i w takich przypadkach stosuje się zalecenia w oparciu o dawkowanie na podstawie powierzchni ciała. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Mimo że melfalan często stosuje się w dawce standardowej u pacjentów w podeszłym wieku, brak szczegółowych danych na temat podawania w tej podgrupie pacjentów. Doświadczenia w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zapewnienie odpowiedniego stopnia sprawności funkcjonowania narządów. Ograniczone, dostępne dane nie potwierdzają zasadności specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u starszych pacjentów otrzymujących melfalan dożylnie i sugerują, że aktualna praktyka dotycząca modyfikacji dawkowania w oparciu o ogólny stan zdrowia starszego pacjenta i stopień mielosupresji występujący w trakcie terapii, powinna nadal obowiązywać. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens melfalanu jest zmienny i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być zmniejszony.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie dostępne dane farmakokinetyczne nie uzasadniają bezwzględnie zmniejszenia dawki w czasie podawania melfalanu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, jednak początkowo stosowanie zmniejszonej dawki, do czasu określenia tolerancji może być uzasadnione. W przypadku dożylnego stosowania melfalanu w dawce standardowej (8–40 mg/m2 pc.), zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% i ustalanie kolejnych dawek w zależności od stopnia supresji hematologicznej. W przypadku dużych dawek melfalanu podawanych dożylnie (od 100 do 240 mg/m2 pc.), konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzeń czynności nerek, stosowania ponownej infuzji krwiotwórczych komórek macierzystych oraz od potrzeb terapeutycznych. Zwykle wskazówką w podawaniu dużych dawek melfalanu, przy zaniechaniu rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min), jest zmniejszenie dawki o 50%.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania dużych dawek melfalanu bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek. Duże dawki melfalanu, stosowane z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, stosowano z powodzeniem nawet u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy korzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. 5. Sposób podawania Wstrzyknięcie/infuzja Instrukcja dotycząca rekonstytucji i, jeśli dotyczy, rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po rekonstytucji produkt leczniczy powinien być klarownym roztworem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Roztwór melfalanu do wstrzykiwań może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek i wynaczynienie, dlatego nie należy go podawać we wlewie do żył obwodowych. Zaleca się powolne podawanie roztworu melfalanu poprzez wstrzyknięcie do portu szybko podawanego roztworu do infuzji lub przez cewnik założony do żyły centralnej. W celu uniknięcia wynaczynienia i miejscowego uszkodzenia tkanek, podczas podawania dużych dawek melfalanu, także w przypadku wykonania przeszczepu (autologiczny szpik kostny, allogeniczne lub krwiotwórcze komórki macierzyste), zaleca się podawanie przez cewnik założony do żyły centralnej i nie zaleca się podawania we wlewie do żył obwodowych (patrz punkt 4.4). W przypadku izolowanej perfuzji do tętniczej, należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowej metodologii.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan jest lekiem cytotoksycznym, zaliczanym do ogólnej klasy środków alkilujących. Melfalan powinien być podawany w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych, posiadających odpowiedni sprzęt umożliwiający regularne monitorowanie wyników badań klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas oraz po podaniu. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego to duże dawki melfalanu do wstrzykiwań powinny być podawane tylko przez doświadczonych klinicystów. Jak w przypadku każdej chemioterapii wysokodawkowej, należy podjąć specjalne środki ostrożności aby zapobiegać zespołowi lizy guza u pacjenta. Szczepienie pacjentów ze zmniejszoną odpornością szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może wywołać u nich zakażenie. Dlatego szczepienia tymi szczepionkami nie są zalecane.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy chronić oczy, skórę i błony śluzowe pacjentów przed kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji lub zrekonstytuowanym roztworem. Melfalan może powodować mielosupresję, w związku z czym niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi w czasie leczenia, i dalsze jego stosowanie w razie potrzeby należy opóźniać lub zmodyfikować dawkę. W przypadku wynaczynienia melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki, w związku z czym nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej. U pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu należy uwzględnić profilaktyczne podanie leków przeciwzakaźnych i w razie potrzeby podawanie produktów krwiopodobnych. Przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu należy wziąć pod uwagę aktualny stopień sprawności oraz funkcjonowania narządów pacjenta. Melfalan należy stosować ostrożnie u pacjentów poddanych ostatnio radioterapii lub chemioterapii, gdyż może u nich wystąpić nasilony toksyczny wpływ na szpik kostny.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w czasie leczenia melfalanem oraz przez trzy miesiące od zakończenia leczenia w przypadku mężczyzn, i sześć miesięcy w przypadku kobiet, należy zastosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika zaleca się niehormonalne metody antykoncepcji. Monitorowanie Zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i małopłytkowością jest głównym działaniem niepożądanym. Czas wystąpienia maksymalnego zahamowania czynności szpiku jest zmienny i należy w sposób szczególnie dokładny monitorować morfologię krwi zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu, aby uniknąć możliwego wystąpienia nadmiernej mielosupresji i nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy okresowo przerwać.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie biegunki, wymiotów i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej jest objawem toksyczności wymagającym zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu w połączeniu z autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Wydaje się, że uprzednie leczenie cyklofosfamidem zmniejsza stopień uszkodzenia żołądka i jelit, wywoływane dużymi dawkami melfalanu; szczegółowe informacje należy pozyskać z piśmiennictwa naukowego. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). Ryzyko wydaje się być większe w trakcie pierwszych 5 miesięcy leczenia, zwłaszcza u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i zakrzepica w wywiadzie).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Takich pacjentów należy starannie monitorować i wdrożyć postępowanie w celu zminimalizowania modyfikowalnych czynników ryzyka. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i zalecenia dotyczące dawkowania oraz terapii przeciwzakrzepowej podano w punkcie 4.2. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi zgłosili się po pomoc medyczną. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas – w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka – można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Neutropenia i małopłytkowość Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych dotyczących układu krwiotwórczego, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn i krwawienia z nosa, zwłaszcza u pacjentów stosujących opisane schematy leczenia skojarzonego (punkt 4.8). Mutagenność Melfalan jest związkiem mutagennym dla zwierząt i u pacjentów otrzymujących ten lek obserwowano występowanie aberracji chromosomowych.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalan wykazywał również działanie rakotwórcze u zwierząt (punkt 5.3) i w związku z tym, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego działania podczas planowania długoterminowego leczenia pacjenta. Supresja czynności jajników z wynikającym z niej zanikiem miesiączki występuje u znacznej liczby kobiet przed menopauzą. Niektóre badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować przemijającą lub trwałą niepłodność u mężczyzn. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (ang. Acute myeloid leukaemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) Istnieją dane wskazujące, że melfalan, podobnie jak inne leki alkilujące, może wywołać białaczkę u ludzi, szczególnie u pacjentów starszych po długim leczeniu skojarzonym i radioterapii.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Można znaleźć dane o wystąpieniu ostrej białaczki po leczeniu melfalanem pacjentów z amyloidozą, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem mnogim, makroglobulinemią, zespołem zimnych aglutynin oraz rakiem jajnika. Porównawcze badanie grupy pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących leki alkilujące, z grupą, która ich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie leków alkilujących, w tym melfalanu, znamiennie zwiększa częstość występowania ostrej białaczki. Przed zastosowaniem melfalanu należy koniecznie rozważyć ryzyko wywołania białaczki w stosunku do potencjalnych korzyści z leczenia, zwłaszcza gdy rozważa się zastosowanie melfalanu jednocześnie z talidomidem lub z lenalidomidem i prednizonem, ponieważ wykazano, że takie leczenie skojarzone może zwiększać ryzyko wywoływania białaczki. W związku z tym przed zastosowaniem leczenia, w jego trakcie oraz po jego zakończeniu lekarze muszą każdorazowo badać pacjenta, z zastosowaniem typowych procedur, aby umożliwić wczesne wykrycie nowotworu i – jeśli to konieczne – rozpocząć stosowne leczenie.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Guzy lite Wykazano związek pomiędzy stosowaniem leków alkilujących a rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. W szczególności, stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów w podeszłym wieku z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Przed podaniem melfalanu należy ocenić charakterystykę pacjenta (np. wiek, pochodzenie etniczne), pierwotne wskazania i metody leczenia (np. radioterapia, przeszczepienie) oraz środowiskowe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu). Przed zastosowaniem melfalanu, należy rozważyć ryzyko w stosunku do potencjalnych korzyści terapeutycznych. Antykoncepcja Z uwagi na zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek, którym podaje się melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, nie zaleca się stosowania doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustną złożoną antykoncepcję hormonalną, powinna ona zmienić metodę na inną skuteczną metodę antykoncepcji (tj. antykoncepcję doustną zawierającą jedynie progesteron taki jak dezogestrel, metody barierowe itp.). Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po odstawieniu doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa leku podawanego dożylnie powinna być zmniejszona o 50%, a następne dawki należy ustalać na podstawie odpowiedzi hematologicznej. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku zahamowania czynności szpiku kostnego spowodowanego mocznicą. Przemijające istotne zwiększenie stężenia mocznika we krwi obserwowano na wczesnych etapach leczenia u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i uszkodzeniem nerek (patrz punkty 4.2 i 4.8). Etanol Produkt leczniczy zawiera 5% etanolu (alkoholu), tzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
0,4 g na fiolkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet ciężarnych, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy, jak po spożyciu alkoholu. W przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wymagane jest monitorowanie pacjenta. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dla dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywołać działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sód Produkt leczniczy zawiera 53,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Siedem fiolek to najmniejsza liczba fiolek, dla której osiągany jest próg 17 mmol (391 mg) sodu.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje U pacjentów ze zmniejszoną odpornością nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4). Kwas nalidyksowy Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci prowadził do zgonu z powodu krwotocznego zapalenia jelit. Melfalanu nie należy stosować w leczeniu skojarzonym z kwasem nalidyksowym. Busulfan W populacji dzieci i młodzieży, w której zastosowano leczenie skojarzone, obejmujące busulfan i melfalan odnotowano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać reakcje toksyczne. Cyklosporyna Opisywano zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali dożylnie melfalan, po którym następnie otrzymywali cyklosporynę w celu, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje
graft-versus-host disease, GVHD). Etanol: patrz akapit na temat etanolu, zawarty powyżej w punkcie 4.4.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w trakcie przyjmowania melfalanu oraz mężczyźni przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia, a kobiety w wieku rozrodczym przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika należy unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Nie ma lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u człowieka jest nieznane, jednak z powodu właściwości mutagennych i podobieństwa strukturalnego melfalanu do znanych związków teratogennych, można przypuszczać, że ma on wpływ na występowanie wad wrodzonych u potomstwa leczonych nim kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Melfalanu nie należy stosować w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne. W każdym przypadku potencjalne zagrożenia dla płodu należy rozważyć indywidualnie w stosunku do oczekiwanych korzyści dla matki. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne melfalan jest przeciwwskazany w trakcie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co skutkuje brakiem miesiączki u znacznej liczby pacjentek przed menopauzą. Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niepożądany wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować niekorzystny, przemijający lub trwały wpływ na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby mężczyźni leczeni melfalanem nie płodzili dzieci w trakcie trwania leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. A także przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia z powodu potencjalnego ryzyka nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu leczenia melfalanem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakologicznego, nie należy spodziewać się takiego działania. Zaleca się, aby doradzając pacjentom leczonym na nowotwór złośliwy, wziąć pod uwagę ogólny stan ich zdrowia.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie ma najnowszej dokumentacji klinicznej dotyczącej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do ustalenia częstości występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane różnią się, w zależności od wskazania do stosowania i otrzymanej dawki leku oraz stosowania leczenia skojarzonego. W celu klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) – Nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości; Rzadko niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego – Rzadko nadwrażliwość (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Rzadko choroba śródmiąższowa płuc i zwłóknienie płuc (w tym przypadki prowadzące do zgonu).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit – Bardzo często stosowanie w dużych dawkach: nudności, wymioty i biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; Rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej w przypadku stosowania standardowych dawek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Rzadko zaburzenia wątroby począwszy od nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka; choroba zarostowa żył po leczeniu dużymi dawkami Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Bardzo często łysienie w przypadku stosowania dużych dawek; Często łysienie w przypadku stosowania standardowych dawek; Rzadko wysypka grudkowo-plamiste i świąd (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Bardzo często zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; Często zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych; Nieznana martwica mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Często zwiększone stężenie mocznika we krwi; Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Nieznana azoospermia i brak miesiączki (amenorrhoea) Zaburzenia naczyniowe – Nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Bardzo często subiektywne i przemijające odczuwanie gorąca i (lub) mrowienie; Często zapalenie błony śluzowej 1 U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych na układ krwiotwórczy, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
2 Reakcje nadwrażliwości na melfalan, takie jak pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, szczególnie po podaniu dożylnym, na początku lub podczas trwania terapii. Rzadko notowano też przypadki zatrzymania akcji serca związane z tymi zdarzeniami. 3 Wyłącznie w przypadku infuzji melfalanu po podaniu izolowanej perfuzji do kończyny. 4 We wczesnych etapach leczenia melfalanem u pacjentów ze szpiczakiem z współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano znaczne i przemijające, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. 5 Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu w terapii skojarzonej z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze skojarzonym stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi objawami ostrego przedawkowania doustnego. Bezpośrednim skutkiem ostrego przedawkowania dożylnego są biegunka i wymioty. W następstwie przedawkowania może dojść również do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, czasem zgłaszano biegunkę krwotoczną. Głównym skutkiem działania toksycznego jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Leczenie Należy zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, w razie konieczności – z przetoczeniem krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację, podawanie profilaktyki antybiotykowej oraz zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi przez co najmniej cztery tygodnie od przedawkowania, aż do chwili powrotu do zdrowia.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe. Środki alkilujące. Analogi iperytów azotowych; kod ATC: L01AA03 Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym środkiem alkilującym o pewnych właściwościach immunosupresyjnych. Tworzenie karboniowych związków pośrednich z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację poprzez wiązanie kowalencyjne z cząsteczką guaniny w DNA w pozycji 7 azotu, co prowadzi do powstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i zapobiega podziałom komórkowym.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasu pojawienia się leku w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia osiągniętego w osoczu. W badaniach biodostępności bezwzględnej średnia biodostępność bezwzględna melfalanu mieściła się w zakresie od 56 do 85%. W celu uniknięcia zmiennemu wchłanianiu w czasie leczenia mieloablacyjnego, można stosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza gdzie obserwowano wiązanie w przedziale od 69% do 78%. Istnieją dowody na to, że liniowe wiązanie z białkami osocza osiągane jest zwykle w leczeniu dawką standardową, ale wiązanie to staje się zależne od stężenia, co obserwowano w przypadku leczenia dużymi dawkami. Głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy, odpowiadająca za około 55 do 60% wiązania, natomiast 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto badania dotyczące wiązania melfalanu z białkami osocza wykazały występowanie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwość alkilacji białek osocza. Po zastosowaniu dwuminutowej infuzji dawek w zakresie od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała) 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 29,1 ± 13,6 litra oraz 12,2 ± 6,5 litra. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 40,2 ± 18,3 litra oraz 18,2 ± 11,7 litra. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej z zastosowaniem dawki 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, obserwowano średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym, wynoszącą odpowiednio 2,87 ± 0,8 litra oraz 1,01 ± 0,28 litra.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg. W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego, ocenianego przez różnych badaczy, nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieci obserwowano niewielkie stężenia (~10% wartości stwierdzanych w osoczu). Metabolizm Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym wyznacznikiem okresu półtrwania leku u ludzi jest jego spontaniczna degradacja, a nie metabolizm enzymatyczny. W osoczu wykryto metabolity monohydroksymelfalan i dihydroksymelfalan, a ich maksymalne stężenie jest osiągane odpowiednio po 60 minutach i 105 minutach. Eliminacja U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg masy ciała, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie w moczu 11% podanej dawki leku.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 8 pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę w bolusie, w zakresie od 0,5 do 0,6 mg/m2 masy ciała, złożony punkt końcowy obejmujący okres półtrwania w fazie początkowej i końcowej wynosił odpowiednio 7,7 ± 3,3 min oraz 108 ± 20,8 min. Po podaniu dwuminutowej infuzji dawek 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim w zakresach od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała), złożony początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,1 ± 6,6 min oraz 76,9 ± 40,7 min. Średni klirens wynosił 342,7 ±96,8 mL/min. U 15 dzieci i 11 dorosłych, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m2 powierzchni ciała) z forsowaną diurezą, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ± 3,6 min oraz 41,4 ± 16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, obserwowane średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący odpowiednio 8,8 ± 6,6 min oraz 73,1 ± 45,9 min.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens wynosił 581,5 ± 182,9 mL/min. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji do kończyny dolnej u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, u których zastosowano dawkę 1,75 mg/kg masy ciała, odnotowano średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący 3,6 ± 1,5 min oraz 46,5 ± 17,2 min. Ustalono, że średni klirens wynosił 55,0 ± 9,4 mL/min. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów stosowano pojedyncze dootrzewnowe wstrzyknięcie melfalanu w dawce 0,48-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i stwierdzono działanie embrioletalne oraz teratogenne. Wady wrodzone obejmowały nieprawidłowości dotyczące mózgu (niedorozwój, deformacja, przepuklina oponowa, przepuklina mózgowa), oka (anoftalmia i małoocze), redukcję żuchwy i ogona oraz przepuklinę wątroby. Duże odsetki utraty płodu i nieprawidłowości dotyczące płodu obserwowano po ekspozycji na minimalną dawkę 0,48-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i 0,81-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi odpowiednio w dniach 6 i 9, 13.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pojedyncza dawka 2,42-krotnie większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi w dniach 12–14 miała działanie embrioletalne (30%), ale nie stwierdzono nieprawidłowości dotyczących płodu (patrz punkt 4.6). Badania dotyczące płodności U myszy po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne stwierdzono wpływ na reprodukcję przypisywany działaniu cytotoksycznemu na określonych stadiach dojrzewania męskich komórek rozrodczych oraz stwierdzono występowanie dominujących letalnych mutacji i dziedzicznych translokacji w pomejotycznych komórkach rozrodczych, szczególnie w spermatydach na środowym i późnym stadium rozwoju. Samice po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne umieszczono razem z nieleczonymi samcami na większość ich okresu reprodukcyjnego. Obserwowano wyraźne zmniejszenie liczby młodych w miocie w pierwszej przerwie po leczeniu, po czym następowało prawie całkowite wyzdrowienie. Następnie liczba młodych w miocie stopniowo malała.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wystąpiło to jednocześnie z redukcją odsetka produktywnych samic, co było związane z indukowanym zmniejszeniem liczby małych pęcherzyków (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Melfalan oceniano w kierunku genotoksyczności w kilku krótkoterminowych oznaczeniach, zarówno w warunkach in vitro, jak też in vivo. U myszy podanie dootrzewnowe melfalanu w dawkach 0,10–3,25-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi zwiększało częstość występowania dominujących mutacji letalnych, aberracji chromosomowych, wymiany chromatyd siostrzanych, mikrojąder i rozpadu nici DNA. Obserwowane mutacje wynikały zasadniczo z dużych delecji w komórkach po-spermatogonialnych, a inne rodzaje mechanizmów mutagennych dominowały w komórkach spermatogonialnych. Te dane z badań in vivo potwierdzają badania in vitro, które wskazują, że zastosowanie melfalanu (w stężeniu od 0,1 do 25 μM) na hodowlach komórek również skutkowało uszkodzeniem DNA.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto powodowało to aneuploidię i związane z komórkami płciowymi letalne mutacje recesywne u muszek z rodzaju Drosophila oraz mutacje u bakterii. Badanie było dodatnie u wszystkich szczepów w teście Amnes w stężeniach wynoszących co najmniej 200 mikrogramów na płytkę. Działanie mutagenne melfalanu zwiększało się 3-krotnie w obecności wątrobowych preparatów metabolizujących S9, co stanowi działanie nieoczekiwane, ponieważ nie uważa się, aby melfalan wymagał aktywacji wątroby do działania cytotoksycznego. Działanie rakotwórcze Melfalan jest bezpośrednio działającym lekiem alkilującym, który wywiera działanie rakotwórcze na drodze mechanizmów genotoksycznych, co zostało w wystarczającym stopniu wykazane w badaniach na zwierzętach. Wystąpienie zmian nowotworowych u szczurów zgłaszano po dootrzewnowym podaniu melfalanu w dawkach 0,15–1,61-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy działanie rakotwórcze obserwowano w dawkach 0,02–1,39-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Powidon K12 Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Sodu cytrynian Glikol propylenowy Etanol 96% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem i z rozpuszczalnikiem: 2 lata. Zrekonstytuowany roztwór: Po rekonstytucji produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. Melfalan ma ograniczony okres ważności i wraz ze wzrostem temperatury jego proces rozkładu ulega szybkiemu przyspieszeniu. Zrekonstytuowany, a następnie rozcieńczony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji: Maksymalny czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (około 25°C).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Fiolki mogą lecz nie muszą, być opatrzone etykietą termokurczliwą. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg melfalanu. Rozpuszczalnik: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 mL.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Pracownicy powinni być poinstruowani w zakresie technik rekonstytucji produktu leczniczego. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. W trakcie rekonstytucji preparatu personel powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne obejmujące maskę na twarz, okulary ochronne i rękawice. Wszelkie materiały stosowane do podawania produktu lub czyszczenia, w tym rękawice, należy usunąć do pojemników na odpady na skażone materiały przeznaczone do spalenia w wysokiej temperaturze. Płynne resztki można usunąć za pomocą dużej ilości wody.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W razie przypadkowego kontaktu melfalanu z oczami należy natychmiast przemyć je roztworem soli fizjologicznej do przemywania oczu lub dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie kontaktu ze skórą miejsca te należy natychmiast umyć dużą ilością zimnej wody z mydłem i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Rozlany roztwór należy natychmiast wytrzeć wilgotnym ręcznikiem papierowym, który należy następnie usunąć w bezpieczny sposób. Zanieczyszczone powierzchnie należy zmyć dużą ilością wody. Rekonstytucja Melfalan należy przygotowywać w temperaturze pokojowej (około 25°C) poprzez rekonstytucję proszku z dostarczonym rozpuszczalnikiem. Ważne jest, aby przed rozpoczęciem rekonstytucji zarówno proszek, jak i dostarczony rozpuszczalnik miały temperaturę pokojową (około 25°C). Należy jednorazowo i szybko dodać 10 mL rozpuszczalnika do fiolki zawierającej proszek za pomocą sterylnej igły i strzykawki.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu przekłucia korka fiolki, dokonując rekonstytucji, należy użyć igłę o rozmiarze 21 lub większą. W celu sprawnego i skutecznego wprowadzenia igły należy ją wkłuć prostopadle do korka, nie za szybko ani zbyt gwałtownie i bez obracania nią. Bezpośrednio po tym należy energicznie potrząsać fiolką (przez około 5 minut) do uzyskania klarownego roztworu, bez widocznych w nim cząstek stałych. W celu prawidłowego rozpuszczenia proszku ważne jest, aby szybko dodać rozpuszczalnik, a następnie natychmiast energicznie potrząsać fiolką. Wstrząsanie preparatem prowadzi do powstania znacznej ilości bardzo małych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez 2 do 3 minut, ponieważ powstały roztwór jest dość lepki. Może to utrudniać ocenę przejrzystości roztworu. Każdą fiolkę należy zrekonstytuować oddzielnie w ten sam sposób. Powstały roztwór zawiera równoważność 5 mg melfalanu bezwodnego na 1 mL.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Nieprzestrzeganie wyżej wymienionych kroków może skutkować niecałkowitym rozcieńczeniem melfalanu. Roztwór melfalanu ma ograniczoną stabilność i należy go przygotować bezpośrednio przed użyciem. Zrekonstytuowanego roztworu nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ powoduje to wytrącanie się osadu. Mieszanina Należy przenieść 10 mL wyżej wspomnianego zrekonstytuowanego roztworu o stężeniu 5 mg/mL melfalanu bezwodnego do worka infuzyjnego zawierającego 100 mL 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy dokładnie wymieszać ten rozcieńczony roztwór, aby uzyskać nominalne stężenie 0,45 mg/mL melfalanu bezwodnego. W przypadku dalszego rozcieńczenia roztworu do infuzji, melfalan wykazuje zmniejszoną stabilność i wraz ze wzrostem temperatury proces rozkładu szybko ulega przyspieszeniu. W przypadku podawania melfalanu w infuzji w temperaturze pokojowej wynoszącej około 25°C, maksymalny czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku pojawienia się w zrekonstytuowanym lub rozcieńczonym roztworze jakiegokolwiek widocznego zmętnienia lub kryształków, preparat ten należy usunąć. Usuwanie Jakikolwiek niewykorzystany roztwór po 1,5 godziny należy usunąć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: – szpiczaka mnogiego; – chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); – ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; – nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; – raka jajnika; – gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: – kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; – kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: – złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; – niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie
Niezbyt często Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Niezbyt często Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzoczęsto Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzoczęsto Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca
Nieznana Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe Nieznana Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Łysienie po podaniu dużych dawek
Często Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko Świąd
Nieznana Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Nieznana Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: – szpiczaka mnogiego; – chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); – ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; – nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; – raka jajnika; – gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: – kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; – kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: – złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; – niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie
Niezbyt często Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Niezbyt często Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzoczęsto Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzoczęsto Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca
Nieznana Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe Nieznana Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Łysienie po podaniu dużych dawek
Często Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko Świąd
Nieznana Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Nieznana Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pepaxti 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera 20 mg flufenamidu melfalanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały lub białawy, liofilizowany proszek.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej trzy linie leczenia, u których choroba jest oporna na co najmniej jeden inhibitor proteasomów, jeden lek immunomodulujący i jedno przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 i u których w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu wystąpiła progresja choroby. U pacjentów z wcześniejszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych czas między przeszczepieniem a progresją powinien wynosić co najmniej 3 lata od momentu przeszczepienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem leczniczym Pepaxti powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pepaxti wynosi 40 mg w 1. dniu każdego 28- dniowego cyklu leczenia. U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych zalecana dawka deksametazonu wynosi 20 mg. Dodatkowe informacje dotyczące podawania deksametazonu znajdują się w punkcie 5.1 i w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pepaxti, jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 10 9 /l. Zalecane zmniejszenie dawki i modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie

Zmniejszenie dawki Dawka* w przypadkupacjentów o masie ciała powyżej 60 kg Dawka* w przypadku pacjentów o masieciała 60 kg lub mniejszej
40 mg 30 mg
Pierwsze 30 mg 20 mg
Drugie 20 mg 15 mg
Trzecie 15 mg Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów,którzy nie tolerują dawki 15 mg. –

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Produkt podaje się dożylnie w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Informacje dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według CTCAE wer. 5.0)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Stopień nasilenia Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4) Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8) Stopień 2
Stopnie 3 albo 4 jeden poziom niższej.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę płytek raz w tygodniu aż do uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę neutrofili raz w tygodniu aż do uzyskania liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Należy rozważyć wstrzymanie podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.  Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
 Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o Zalecane jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Należy rozważyć zastosowanie jednoczesnego profilaktycznego leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Leki przeciwwymiotne należy podawać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pepaxti i w jego trakcie, według uznania lekarza i zgodnie z lokalną praktyką (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) powyżej 45 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR wynoszącym 30–45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka to 30 mg. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti (patrz punkt 5.2). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pepaxti u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pepaxti jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Pepaxti należy podawać w trwającym 30 minut wlewie przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. cewnik centralny do wkłuć obwodowych (PICC) lub cewnik tunelizowany. W przypadku podawania obwodowego zaleca się zmianę żył do infuzji. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i zastosować centralny dostęp żylny.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Przed podaniem produkt leczniczy Pepaxti musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Wlew rozcieńczonego roztworu należy rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji lub umieścić produkt w lodówce w ciągu 30 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem — patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Flufenamid melfalanu może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, nie należy go podawać w bezpośredniej infuzji do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość Produkt leczniczy Pepaxti może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych często zgłaszano małopłytkowość (w tym spadek liczby płytek krwi; patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że małopłytkowość może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia oraz powstawanie siniaków. Liczbę płytek krwi należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy podawać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l (bez niedawnych przetoczeń) i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia małopłytkowości za pomocą przetoczeń i (lub) innych metod leczenia. Neutropenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować neutropenię. W badaniach klinicznych często zgłaszano neutropenię (w tym spadek liczby neutrofili) (patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że neutropenia może zwiększać ryzyko zakażeń, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażeń. Liczbę neutrofili należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Nie należy podawać produktu leczniczego Pepaxti, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l. Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia pacjentów z neutropenią hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i (lub) profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość W badaniach klinicznych często zgłaszano niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Liczbę erytrocytów należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia niedokrwistości za pomocą przetoczeń i (lub) erytropoetyny. Zakażenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować zakażenia, w tym zakażenia stopnia ≥3, takie jak zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów zakażenia. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego W trakcie stosowania produktu leczniczego Pepaxti bardzo często występują nudności i biegunka, a wymioty — często (patrz punkt 4.8). Przed podaniem flufenamidu melfalanu we wlewie i w trakcie jego podawania należy rozważyć stosowanie profilaktyki z użyciem leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano występowanie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejszą zakrzepicą. Decyzję o zastosowaniu środków profilaktycznych należy podjąć po starannej ocenie podstawowych czynników ryzyka u danego pacjenta, w tym występowania małopłytkowości. U pacjentów wysokiego ryzyka można rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. Mutagenność Melfalan, będący metabolitem flufenamidu melfalanu, ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych melfalanem obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS) U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali produkt leczniczy Pepaxti, występowały AML i MDS (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozważając zastosowanie flufenamidu melfalanu, należy ocenić ryzyko wystąpienia białaczki w świetle potencjalnych korzyści z leczenia. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia AML i MDS. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe (SPM) Stosowanie leków alkilujących jest związane z rozwojem SPM, a przypadki SPM zgłaszano także po zastosowaniu produktu leczniczego Pepaxti — patrz punkt 4.8. Stosowanie melfalanu, będącego metabolitem produktu leczniczego Pepaxti, w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia litych SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Flufenamid melfalanu nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem lub talidomidem. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia SPM.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów, u których doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od wykonania ASCT (patrz punkt 4.1). Jest to oparte na wynikach badania OP-103 (OCEAN), randomizowanego badania fazy III z udziałem pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po 2 do 4 liniach wcześniej stosowanego leczenia i opornych na lenalidomid oraz ostatni cykl leczenia. Analizy post-hoc wykazały, że u pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu/deksametazonem, u których doszło do progresji choroby po upływie 36 miesięcy po wykonaniu ASCT, czas przeżycia był krótszy w porównaniu z grupą porównawczą otrzymującą pomalidomid/deksametazon, przy medianie OS wynoszącej odpowiednio 15,7 miesiąca (95 % CI: 11,9, 20,5, N=101) w porównaniu z 28,7 miesiąca (95% CI: 20.2, 34.1; n=101).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez wcześniejszego ASCT lub z progresją po ponad 36 miesiącach od ASCT mediana OS wynosiła 23,6 miesiąca (95% CI: 18,9, 28,0; N=145) stosując flufenamid melfalanu/deksametazonem w porównaniu z 19,8 miesiąca (95 % CI: 12,6; 26,5; N=148) w grupie otrzymującej pomalidomid/deksametazon. Kondycjonowanie mieloablacyjne Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pepaxti u ludzi w dawkach niezbędnych do mieloablacji. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy stosować w ramach kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, należy ich ściśle monitorować. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepionki żywe atenuowane W przypadku metabolitu (melfalanu) u pacjentów otrzymujących szczepionki żywe atenuowane opisywano ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową. Należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli takowe są dostępne.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji flufenamidu melfalanu. Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro i danych klinicznych w przypadku flufenamidu melfalanu stwierdzono niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący flufenamid melfalanu powinni stosować skuteczną i niezawodną antykoncepcję do upływu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania flufenamidu melfalanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące melfalanu, będącego metabolitem flufenamidu melfalanu, wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ze względu na właściwości genotoksyczne oraz podobieństwo strukturalne flufenamidu melfalanu do znanych teratogenów możliwe jest wywoływanie przez flufenamid melfalanu wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Nie należy stosować flufenamidu melfalanu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flufenamid melfalanu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości genotoksyczne flufenamid melfalanu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Oczekuje się, że — podobnie jak inne leki o właściwościach alkilujących — flufenamid melfalanu będzie hamować czynność jajników u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, co spowoduje brak miesiączki u dużej liczby pacjentek. W badaniach na zwierzętach wykazano, że flufenamid melfalanu może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest, że flufenamid melfalanu może powodować przejściowe lub stałe zaburzenie płodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się krioprezerwację nasienia.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pepaxti wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na taką zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane flufenamidu melfalanu, takie jak zawroty głowy i nudności.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem oceniano u 491 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 147 pacjentów z chorobą oporną na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość (83%), neutropenia (72%), niedokrwistość (66%), nudności (21%), biegunka (19%) i gorączka (19%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: zapalenie płuc (11%), małopłytkowość (5%) oraz zakażenie dróg oddechowych (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Pepaxti u 13 pacjentów w monoterapii i u 478 pacjentów w skojarzeniu z deksametazonem. Działania niepożądane opisano zgodnie z terminologią MedDRA.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 do <1/000); bardzo rzadko (<1/000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Pepaxti w badaniach klinicznych

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Działania niepożądane Częstość ogółem Częstość występowaniastopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze wstrząs septyczny niezbyt często niezbyt często
posocznica1 często często
zapalenie płuc2 bardzo często często
Zakażenie dróg oddechowych3 bardzo często często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) zespoły mielodysplastyczne (MDS) niezbyt często niezbyt często
ostra białaczka szpikowa(AML) niezbyt często niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna często często
małopłytkowość4 bardzo często bardzo często
neutropenia5 bardzo często bardzo często
niedokrwistość bardzo często bardzo często
leukopenia często często
limfopenia często często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obniżone łaknienie często niezbyt często
hipokaliemia często często
hiperurykemia często niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często niezbyt często
zawroty głowy często niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe zakrzepica żył głębokich często niezbyt często
krwiak często –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zatorowość płucna niezbyt często niezbyt często
duszności bardzo często niezbyt często
duszność wysiłkowa często –
kaszel bardzo często niezbyt często
krwawienie z nosa często niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka bardzo często często
nudności bardzo często niezbyt często
wymioty często niezbyt często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Działania niepożądane Częstość ogółem Częstość występowaniastopnia 3/4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka bardzo często często
zmęczenie bardzo często często
astenia bardzo często często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
1 Posocznica obejmuje zdarzenia: posocznica, posocznica wywołana przez Escherichia, posocznica bakteryjna i posocznica moczowa. 2. Zapalenie płuc obejmuje zdarzenia: zapalenie płuc, zapalenie płuc wywoływane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, grypowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie płuc. 3. Zakażenia dróg oddechowych obejmują zdarzenia: zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, wirusowe zapalenie oskrzeli i zakażenie dolnych dróg oddechowych. 4. Małopłytkowość obejmuje zdarzenia: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. 5. Neutropenia obejmuje zdarzenia: neutropenia i spadek liczby neutrofili. Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość zgłaszano u 83% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a małopłytkowość stopnia 3/4 — u 74% pacjentów.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
U 33% pacjentów małopłytkowość stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się małopłytkowości stopnia 3 lub 4 wynosiła 43 dni od pierwszej dawki. Małopłytkowość stopnia 3/4 w odpowiednio 41%, 23% i 12% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. Krwawienie Krwawienia o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 21% pacjentów. Krwawienie stopnia 3 zgłoszono u 2%, a krwawienie stopnia 4 — u <1% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienie z nosa, które występowało u 6% pacjentów, i nieokreślone krwiaki, które wystąpiły u 2% pacjentów. U 14% pacjentów zgłoszono krwawienie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu małopłytkowości stopnia 3/4. Neutropenia Neutropenię zgłaszano u 72% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a neutropenię stopnia 3/4 — u 66% pacjentów.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
U 38% pacjentów neutropenia stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 22 dni od pierwszej dawki. Neutropenia stopnia 3/4 w odpowiednio 26%, 9% i 4% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. U 21% pacjentów zgłoszono zakażenie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu neutropenii stopnia 3/4. Istotne klinicznie zakażenia (stopnia 3 lub wyższego) zgłaszano u 8% pacjentów, u których jednocześnie występowała neutropenia stopnia 3/4. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 4% pacjentów. Zakażenia U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez flufenamid melfalanu mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być zastosowanie profilaktyki, jak np.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
podawanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Zakażenia dowolnego typu wystąpiły u 52% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti. Najczęstszymi rodzajami zakażeń były: zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych. Niedokrwistość Niedokrwistość zgłaszano u 66% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, niedokrwistość stopnia 3 — u 41% pacjentów, a stopnia 4 — u 1% pacjentów. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe Stosowanie leków alkilujących wiązano z powstawaniem MDS, AML i innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych. Rozwój MDS i AML u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti w badaniach klinicznych był niezbyt częsty. Zgłaszano również niewielką liczbę innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, z których najczęstsze to rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, oraz zdarzenia hematologiczne z powodu supresji szpiku kostnego. Pacjenta należy monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, w tym przez wykonywane raz w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie badanie morfologii krwi obwodowej, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. przetoczenie krwi, leki przeciwdrobnoustrojowe lub hematopoetyczne czynniki wzrostu. Nie jest znana swoista odtrutka na flufenamid melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA10 Mechanizm działania Flufenamid melfalanu jest lekiem alkilującym sprzężonym z peptydem. Lek składa się z dipeptydu i grupy alkilującej należącej do analogów iperytu azotowego. Lipofilowy koniugat peptydowy w postaci nienaruszonej ulega szybkiej dystrybucji na drodze biernego transportu komórkowego, gdzie wiąże się z esterazami i peptydazami, które katalizują jego rozkład z utworzeniem metabolitu — melfalanu. Podobnie jak w przypadku innych leków będących pochodnymi iperytu azotowego, w działaniu przeciwnowotworowym flufenamidu melfalanu uczestniczy sieciowanie DNA. W badaniach komórkowych flufenamid melfalanu hamował proliferację i wywołał apoptozę komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. W przypadku komórek szpiczaka mnogiego z zaburzoną funkcją p53 lub jej brakiem wykazano utrzymanie działania cytotoksycznego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku opornych i nieopornych linii komórkowych szpiczaka mnogiego flufenamid melfalanu wykazał synergiczną cytotoksyczność z deksametazonem. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W zatwierdzonej dawce flufenamid melfalanu nie wpływa w istotnym klinicznie stopniu na parametry zapisu EKG: odstęp PR, odstęp QRS lub odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flufenamidu melfalanu w skojarzeniu z deksametazonem oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego HORIZON w pojedynczej grupie 157 pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM). Flufenamid melfalanu 40 mg w dniu 1 i deksametazon 40 mg (20 mg u pacjentów ≥75. roku życia) w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu otrzymało łącznie 157 pacjentów. Leczenie pacjentów kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 110 pacjentów występował szpiczak mnogi oporny na leczenie co najmniej jednym inhibitorem proteasomów, co najmniej jednym lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38, tj. szpiczak oporny na leczenie lekami z trzech klas (TCR) — pacjenci ci wcześniej otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z pierwotnym szpiczakiem opornym na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia flufenamidem melfalanu w populacji pacjentów TCR (n=110) wynosiła 3,0 miesiąca (zakres: 1,0–28,0 miesięcy). Spośród 110 pacjentów TCR >3. linii pacjentów w badaniu Horizon u 52 pacjentów nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, a u 58 pacjentów doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od ASCT. Charakterystykę choroby i wyniki skuteczności u pacjentów TCR, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, zebrano w tabelach 4 i 5.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium oceny skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany przez badaczy według kryteriów IMWG. Tabela 4. Charakterystyka choroby u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie HORIZON, (n=52)
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres) 7,4 (0,7 – 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres) 5 (3 – 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%)Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%) 70 (42 – 86)18 (35%)18 (35%)16 (31%)
Udokumentowana lekooporność, n (%) LenalidomidPomalidomid Bortezomib KarfilzomibDaratumumab 47 (90%)49 (94%)37 (71%)26 (50%)49 (94%)
Oporność na leczenie lekami alkilującymi Ekspozycja na melfalanOporność na leczenie melfalanem 32 (62%)30 (58%)11 (21%)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%) 19 (37%)
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%) 0/12/3 9 (17%)/34 (65%)8 (15%)/1 (2%)
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%) III IIIBrak danych / Dane nieznane 15 (29%)15 (29%)19 (37%)3 (6%)
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%) 21 (40%)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%) 22 (42%)
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a del(17p), t(4;14), t(14;16), nabycie (1q) oraz t(14;20) Tabela 5. Skuteczność u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie HORIZON, n=52
Odpowiedź Oceniana przez badacza
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%) 28,8% (17,1%, 43,1%)
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR) 0
Odpowiedź całkowita (CR) 0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) 5 (9,6%)
Odpowiedź częściowa (PR) 10 (19,2%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące) 7,6 (3,0-12,3)
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące) 2,3 (1,0-10,5)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Obejmuje sCR + CR + VGPR + PR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pepaxti we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg maksymalne stężenie flufenamidu melfalanu w osoczu, wynoszące średnio 159 ng/ml (CV% 39), osiągano w trakcie 30-minutowego wlewu. Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu — melfalanu — w osoczu osiągano po 4–15 minutach od zakończenia wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg. Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średnie (CV%) C max wynosiło 432 ng/ml (30%), a AUC 0-INF wynosiło 873 ng/ml·godz. (28%) dla metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki. Średnia (CV%) C max wynosiła 419 ng/ml (33%), a AUC 0-INF wynosiła 815 ng/ml·godz. (29%) dla metabolitu — melfalanu — w stanie stacjonarnym. Porównanie parametrów PK metabolitu melfalanu wykazało, że 90% CI dla skorygowanego stosunku średniej geometrycznej dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej mieściło się w zakresie 0,8 i 1,25 dla C max , AUC (0-t) i AUC (0-∞) , co potwierdza biorównoważność dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC w przypadku flufenamidu melfalanu i jego metabolitu — melfalanu — wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek 25–130 mg. Dystrybucja W warunkach in vivo zanikanie flufenamidu melfalanu w osoczu jest szybkie i przypisuje się je dystrybucji do tkanek obwodowych. Średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosiła 35 l (71%) w przypadku flufenamidu melfalanu, a średnia pozorna objętość dystrybucji metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki flufenamidu melfalanu wynosiła 76 l (32%). Metabolizm Flufenamid melfalanu jest metabolizowany w tkankach do metabolitów — flufenamidu deetylowanego melfalanu i melfalanu. W osoczu nie występuje wyraźny metabolizm flufenamidu melfalanu do melfalanu. Melfalan jest metabolizowany przede wszystkim przez spontaniczną hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średni (CV%) okres półtrwania flufenamidu melfalanu w fazie eliminacji wynosi 2,1 minuty (34%). Średni (CV%) okres półtrwania metabolitu — melfalanu — w fazie eliminacji wynosi 70 minut (21%). Średni (CV%) klirens flufenamidu melfalanu i metabolitu — melfalanu — wynosi odpowiednio 692 l/godz. (49%) i 23 l/godz. (23%), przy zalecanej dawce 40 mg produktu leczniczego Pepaxti. Szacuje się, że wydalanie flufenamidu melfalanu w postaci niezmienionej przez nerki i wątrobę jest nieistotne, ponieważ całkowity klirens flufenamidu melfalanu w osoczu znacznie przekracza wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) nerek i natężenie przepływu krwi w wątrobie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Na podstawie analizy PK populacyjnej nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu — ze względu na wiek lub płeć.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — jest częściowo usuwany przez nerki. U pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu w badaniu OP-103 58 czynność nerek była prawidłowa, u 103 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 117 pacjentów — umiarkowane zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy PK populacyjnej wartość AUC melfalanu była średnio o 6% wyższa w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, o 18% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z eGFR 45–60 ml/min/1,73 m 2 , i o 32% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z eGFR 30–45 ml/min/1,73 m 2 , w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niższym eGFR obserwowano większy wpływ produktu leczniczego Pepaxti na liczbę płytek krwi. U pacjentów z eGFR wynoszącym 30-45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AST > GGN lub bilirubina całkowita 1–1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) nie obserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu. Wpływ umiarkowanych albo ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) na farmakokinetykę nie jest znany. Masa ciała Większą ekspozycję na metabolit — melfalan — obserwowano u pacjentów o niższej masie ciała. Przy masie ciała wynoszącej 60 kg wartość C max była średnio o 36% wyższa, a wartość AUC — średnio o 31% wyższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 95 kg. U pacjentów o niższej masie ciała obserwowano większą częstość występowania małopłytkowości i neutropenii.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutagenność Produkt leczniczy Pepaxti jest genotoksyczny. W mechanistycznych badaniach in vitro wykazano, że flufenamid melfalanu powodował nieodwracalne uszkodzenie DNA. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani mutagenności flufenamidu melfalanu. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności dawki powtarzanej flufenamid melfalanu podawano szczurom dożylnie w dawce 20, 40 albo 55 mg/m 2 , a psom — w dawce 0,45 albo 0,90 mg/kg (9 lub 18 mg/m 2 ) co 21 dni jako 2 albo 3 dawki. Zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i zmniejszenie liczby komórek płciowych u obu gatunków, a u psów zaobserwowano oligospermię z powodu zaburzeń najądrzy. Działania niepożądane na męskie narządy rozrodcze obserwowano u psów przy ekspozycji poniżej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 40 mg. Nie oceniano odwracalności działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ekspozycja na melfalan powodowała wystąpienie działań toksycznych u matki i indukowała powstawanie wad wrodzonych. W badaniu na myszach zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, przed podaniem można go przechowywać w lodówce (2–8°C) przez maksymalnie 6 godzin. Nie zamrażać. W przypadku przechowywania w lodówce należy na maksymalnie 30 minut przed podaniem pozostawić rozcieńczony roztwór do osiągnięcia temperatury pokojowej (20–25°C). Rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 1,5 godziny (w tym przez czas wlewu). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 50 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem, z plastikowym zdejmowanym wieczkiem, zawierająca 20 mg proszku. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti powinien zostać przygotowany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego z zastosowaniem techniki aseptycznej w celu zapewnienia jałowości przygotowanego roztworu. Dodatkowe rozpuszczalniki wymagane do przygotowania 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań / do infuzji (temperatura pokojowa). Worek o pojemności 250 ml z zimnym (2–8°C) roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (schładzać w lodówce przez co najmniej 4 godziny). Tabela 6. Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Opis objętości Dawka produktu leczniczego Pepaxti
40 mg(2 fiolki) 30 mg(1,5 fiolki) 20 mg(1 fiolka) 15 mg(0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego 80 ml 60 ml 40 ml 30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu 250 ml 230 ml 210 ml 200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu 0,16 mg/ml 0,13 mg/ml 0,10 mg/ml 0,08 mg/ml

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Kroki przygotowania

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej30 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Przed rozpoczęciem przygotowywania produktu leczniczego należy zapoznać się z pełną instrukcją. Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Kroki rekonstytucji i rozcieńczania
Krok 1.Zgodnie z tabelą 6 „Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti” określić liczbę fiolek niezbędnych do przygotowania dawki. Umieścić fiolkę (fiolki) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut.
Krok 2.Energicznie potrząsnąć lub worteksować fiolkę (fiolki), aby rozbić kek liofilizowanego proszku i uzyskać luźny proszek.
Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.
Krok 3.Upewnić się, że 5% roztwór glukozy do infuzji znajduje się w temperaturze pokojowej (20–25°C). Energicznie potrząsać fiolką (fiolkami) do momentu, aż roztwór stanie się przejrzysty.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Pozostawić fiolkę (fiolki), aby umożliwić usunięcie pęcherzyków powietrza i potwierdzić uzyskanie przejrzystego roztworu.
Krok 4.Pobrać 80 ml schłodzonego (2–8°C) roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z worka o pojemności 250 ml. Usunąć pobrane 80 ml roztworu.
Krok 5.Usunąć niewykorzystaną część produktu pozostałą w fiolce (fiolkach).Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór. Nie wstrząsać. Sprawdzić, czy roztwór produktu jest przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować produktu, jeśli obserwuje się odbarwienie roztworu lub występowanie cząstek stałych.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 30mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
Pobrać 80 ml Pobrać 60 ml Pobrać 40 ml Pobrać 30 ml
zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego
roztworu z fiolek roztworu z fiolek roztworu z fiolki roztworu z fiolki
produktu leczniczego produktu leczniczego produktu leczniczego produktu leczniczego
Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do
roztworu do roztworu do roztworu do roztworu do
wstrzykiwań wstrzykiwań wstrzykiwań wstrzykiwań
dożylnych (IV) dożylnych (IV) dożylnych (IV) dożylnych (IV)
zawierającego chlorek zawierającego chlorek zawierającego chlorek zawierającego chlorek
sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%),
aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe
stężenie 0,16 mg/ml. stężenie 0,13 mg/ml. stężenie 0,10 mg/ml. stężenie 0,08 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania Produkt leczniczy Pepaxti ulega rozkładowi w roztworze, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, i nie należy przekraczać terminów przechowywania rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Do natychmiastowego podania
Wlew rozcieńczonego roztworu musi się rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (krok 3).
Do opóźnionego podania
Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie użyty do natychmiastowego podania, należy go umieścić w lodówce (2–8°C) w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (etap 3) i przechowywać przez maksymalnie 6 godzin.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Podanie Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i odbarwienia. Nie stosować produktu, jeśli jest wyraźnie mętny, z widocznymi cząstkami, odbarwiony lub zawiera ciała obce.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Kroki podawania
Krok 6.Produkt leczniczy Pepaxti podać w 30-minutowym wlewie dożylnym przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. PICC lub cewnik tunelizowany. Jeśli worek infuzyjny był przechowywany w lodówce, należy pozostawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20–25°C). Rozpocząć wlew w ciągu 30 minut od wyjęcia rozcieńczonego roztworu z lodówki.
Krok 7.Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti należy przepłukać cewnik roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Produkt leczniczy Pepaxti jest cytotoksycznym produktem leczniczym przeznaczonym do jednorazowego użycia. Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania analogów iperytu azotowego oraz aktualnych zaleceń dotyczących leków cytotoksycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leukeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 67,65 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3” po jednej stronie i „L” po drugiej stronie.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób: choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej), niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma), przewlekłej białaczki limfatycznej, makroglobulinemii Waldenströma.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ. PRODUKT LECZNICZY LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW. Dawkowanie Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa) Dorośli W paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium choroby produkt leczniczy Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go według licznych protokołów. Produkt leczniczy Leukeran jest również stosowany zamiast iperytów azotowych, z podobnym efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma) Dorośli W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę, stosuje się przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone dawki dobowe, albo leczenie cykliczne. Produkt leczniczy Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie występują znaczące różnice w ogólnym wskaźniku odpowiedzi między monoterapią produktem leczniczym Leukeran a polichemioterapią. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Przewlekła białaczka limfatyczna Dorośli Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi obwodowej. Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg mc. na dobę. Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic w odpowiedzi terapeutycznej lub częstości działań niepożądanych pomiędzy dwoma grupami leczenia. Makroglobulinemia Waldenströma Dorośli Leukeran jest jedną z dostępnych opcji leczenia tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do 12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8 mg na dobę. 4.3 SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby podać odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań u osób starszych, jednakże wskazane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie zaburzenia ich czynności należy zachować ostrożność. Pomimo że doświadczenie kliniczne nie wykazało różnicy w wykazywanej odpowiedzi zależnej od wieku, dawka leku powinna być ostrożnie zwiększana u osób starszych, zaczynając od najniższej dawki z zakresu dawkowania.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Leukeran podaje się doustnie i należy go przyjmować codziennie na pusty żołądek (co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi. U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie pacjentów. Pacjenci, którzy mogą potencjalnie przejść autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie powinni otrzymywać chlorambucylu długoterminowo. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran Patrz punkt 6.6. Monitorowanie Ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach leczniczych produkt Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi. Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc. na dobę. Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Mutagenność i rakotwórczość Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów. Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące. U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową. Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do oczekiwanych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nietolerancja cukrów Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów z zaburzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran. Płodność Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie stosowania leku. U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające. Teratogenność Podobnie jak inne leki cytotoksyczne Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz jednoczesnego stosowanymi innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia, mielosupresja Często Niedokrwistość Bardzo rzadko Nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, np.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub kolejnych dawek (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym Rzadko Ogniskowe i (lub) uogólnione drgawki u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu Bardzo rzadko Zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi; neuropatia obwodowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Śródmiąższowe włóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Hepatotoksyczność; żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka 1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest odstawiony wystarczająco wcześnie. 2. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie są szczególnie narażeni. 3. Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być odwracalne po odstawieniu chlorambucylu. 4. Opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu grand mal. Postępowanie Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA02. Mechanizm działania Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzenia replikacji DNA chlorambucyl indukuje apoptozę komórek poprzez akumulację cytosolowego p53 i następnie aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie farmakodynamiczne Działanie cytotoksyczne chlorambucylu jest spowodowane zarówno przez chlorambucyl, jak również jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (patrz punkt 5.2). Mechanizm oporności Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego i oporność na iperyty azotowe zgłaszano jako wtórną do: zmian transportowania tych substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje i zmian apoptozy i zmienionej aktywności naprawczej DNA.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP 1 lub ABCC1), ale jego koniugaty glutationu są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Chlorambucyl jest dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego i możliwe jest jego zmierzenie w ciągu 15-30 minut od podania. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym wynosi około 70% do 100% po podaniu dawek pojedynczych 10-200 mg. W badaniu z udziałem 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (492 ± 160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu. Zgodnie z szybkim, przewidywalnym wchłanianiem chlorambucylu zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki chlorambucylu w osoczu jest, jak wykazano względnie mała po dawkach doustnych od 15 do 70 mg (2-krotna zmienność wewnątrzosobnicza i 2-4-krotna zmienność międzyosobnicza w AUC). Wchłanianie chlorambucylu jest zmniejszone w przypadku przyjmowania po posiłku.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie posiłków zwiększało medianę czasu do osiągnięcia Cmax o więcej niż 100%, zmniejszało szczytowe stężenie w osoczu o więcej niż 50% i zmniejszało średnie AUC (0-∞) o około 27% (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Objętość dystrybucji chlorambucylu wynosi około 0,14-0,24 L/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie z albuminą (98%) i wiąże się kowalencyjnie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Chlorambucyl jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, tworząc iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM) jako główny metabolit, który posiada udział w czynności alkilującej u zwierząt. Chlorambucyl i PAAM ulegają rozkładowi in vivo tworząc pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ponadto chlorambucyl reaguje z glutationem tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu około 0,2 mg/kg doustnego chlorambucylu PAAM wykryto w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach, a średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) wynoszące 306 ± 73 nanogramów/ml wystąpiło w ciągu 1 do 3 godzin. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w zakresie od 1,3 do 1,5 godzin dla chlorambucylu i wynosi około 1,8 godzin dla PAAM. Stopień wydalania przez nerki niezmienionego chlorambucylu lub PAAM jest bardzo niski; mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalany w moczu w ciągu 24 godzin, a reszta dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię jąder. Teratogenność Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie 4-20 mg/kg wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony brak palców, krótkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia. Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Farmakokinetyka w mózgu i osoczu Po podaniu doustnym chlorambucylu znakowanego 14C szczurom najwyższe stężenia radioaktywnego znaczonego materiału znaleziono w osoczu, w wątrobie i w nerkach. W tkance mózgowej szczurów oznaczono jedynie niewielkie stężenie po podaniu dożylnym chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Mikrokrystaliczna celuloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Otoczka tabletki (Opadry Brown YS-1-16655A) o składzie Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2C – 8C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 szt. Pojemnik ze szkła oranżowego z zakrętką w tekturowym pudełku. 6.6 Specialne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek Leukeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego. Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie u dorosłych Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu: – w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek. – a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17 lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Rzeczywista masa ciała (kg) Busilvex – dawka w mg/kg
< 9 1,0
9 do < 16 1,2
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
16 do 23 1,1
> 23 do 34 0,95
> 34 0,8
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Następnie podaje się: – cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub – melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5). Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby : Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex. Płodność Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u dorosłych Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Ponadto w literaturze można znaleźć doniesienia o zmianach w obrębie rogówki i soczewki u pacjentów leczonych doustnie busulfanem. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, <1/100).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Lęk Depresja Bezsenność Splątanie Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zawroty głowy Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia rytmu Skurcze dodatkowe

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych HepatomegaliaŻółtaczka Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Dyzuria Oliguria Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężeniakreatyniny
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
* choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Badania kliniczne u dorosłych Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5×10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogennym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogennych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o metabolizmie i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Farmakokinetyka liniowa Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego pomiędzy 900 a 1500 µmol/minutę dla AUC. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/minutę) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/minutę). Szczególne grupy pacjentów Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Schemat dawkowania, opisany w punkcie 4.2, pozwolił na uzyskanie podobnego docelowego AUC niezależnie od wieku dziecka i porównywalnego z ekspozycją osocza dorosłych. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3 Okres ważności Fiolki : 2 lata Gotowy roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono: – w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C – w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium. Wielkość opakowania: 8 fiolek w pudełku.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Busilvex Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie: – zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych – w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu Busilvex: Y (kg) x D (mg/kg) – = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań). Przygotowanie roztworu do infuzji  Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: – obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki – zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch godzin. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć. Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
Niezbyt często	Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzoczęsto	Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko	Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Zatrzymanie akcji serca
Nieznana	Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana	Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko	Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Łysienie po podaniu dużych dawek
Często	Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często	Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko	Świąd
Nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

Zmniejszenie dawki	Dawka* w przypadkupacjentów o masie ciała powyżej 60 kg	Dawka* w przypadku pacjentów o masieciała 60 kg lub mniejszej
	40 mg	30 mg
Pierwsze	30 mg	20 mg
Drugie	20 mg	15 mg
Trzecie	15 mg	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów,którzy nie tolerują dawki 15 mg.	–

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4)	Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8)	Stopień 2
Stopnie 3 albo 4	jeden poziom niższej.

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działania niepożądane	Częstość ogółem	Częstość występowaniastopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	wstrząs septyczny	niezbyt często	niezbyt często
posocznica1	często	często
zapalenie płuc2	bardzo często	często
Zakażenie dróg oddechowych3	bardzo często	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)	zespoły mielodysplastyczne (MDS)	niezbyt często	niezbyt często
ostra białaczka szpikowa(AML)	niezbyt często	niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna	często	często
małopłytkowość4	bardzo często	bardzo często
neutropenia5	bardzo często	bardzo często
niedokrwistość	bardzo często	bardzo często
leukopenia	często	często
limfopenia	często	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obniżone łaknienie	często	niezbyt często
hipokaliemia	często	często
hiperurykemia	często	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często	niezbyt często
zawroty głowy	często	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	zakrzepica żył głębokich	często	niezbyt często
krwiak	często	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zatorowość płucna	niezbyt często	niezbyt często
duszności	bardzo często	niezbyt często
duszność wysiłkowa	często	–
kaszel	bardzo często	niezbyt często
krwawienie z nosa	często	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często	często
nudności	bardzo często	niezbyt często
wymioty	często	niezbyt często

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres)	7,4 (0,7 – 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres)	5 (3 – 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%)Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%)	70 (42 – 86)18 (35%)18 (35%)16 (31%)
Udokumentowana lekooporność, n (%) LenalidomidPomalidomid Bortezomib KarfilzomibDaratumumab	47 (90%)49 (94%)37 (71%)26 (50%)49 (94%)
Oporność na leczenie lekami alkilującymi Ekspozycja na melfalanOporność na leczenie melfalanem	32 (62%)30 (58%)11 (21%)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%)	19 (37%)
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%) 0/12/3	9 (17%)/34 (65%)8 (15%)/1 (2%)
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%) III IIIBrak danych / Dane nieznane	15 (29%)15 (29%)19 (37%)3 (6%)
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%)	21 (40%)

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%)	22 (42%)

	Badanie HORIZON, n=52
Odpowiedź	Oceniana przez badacza
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%)	28,8% (17,1%, 43,1%)
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR)	0
Odpowiedź całkowita (CR)	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	5 (9,6%)
Odpowiedź częściowa (PR)	10 (19,2%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące)	7,6 (3,0-12,3)
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące)	2,3 (1,0-10,5)

Opis objętości	Dawka produktu leczniczego Pepaxti
40 mg(2 fiolki)	30 mg(1,5 fiolki)	20 mg(1 fiolka)	15 mg(0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego	80 ml	60 ml	40 ml	30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu	250 ml	230 ml	210 ml	200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu	0,16 mg/ml	0,13 mg/ml	0,10 mg/ml	0,08 mg/ml

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej30 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.

Rzeczywista masa ciała (kg)	Busilvex – dawka w mg/kg
< 9	1,0
9 do < 16	1,2

16 do 23	1,1
> 23 do 34	0,95
> 34	0,8

Układ narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Lęk Depresja Bezsenność	Splątanie	Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy		Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca	Tachykardia	Zaburzenia rytmu	Skurcze dodatkowe

		Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia	komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń		Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka	Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy	Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu	Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	HepatomegaliaŻółtaczka	Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd Łysienie	Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria Oliguria	Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT	Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

Melfalan – stosowanie u dzieci

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo leków u dzieci jest tak ważne?

Zakres stosowania melfalanu u dzieci

Brak danych klinicznych

Dawkowanie melfalanu u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i środki ostrożności

Tabela: Możliwość stosowania melfalanu u dzieci według grup wiekowych

Melfalan w terapii dzieci – podsumowanie najważniejszych informacji

Pytania i odpowiedzi

Czy melfalan może być stosowany u dzieci poniżej 2 lat?

W jakich chorobach melfalan jest stosowany u dzieci?

Jak podaje się melfalan dzieciom?

Jakie są najważniejsze zagrożenia związane ze stosowaniem melfalanu u dzieci?

Rola monitorowania podczas leczenia melfalanem

Znaczenie składników pomocniczych w preparatach dożylnych

Ryzyko długoterminowe po leczeniu melfalanem

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alkeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne