Menu

Karmustyna – przeciwwskazania

Karmustyna to lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu różnych rodzajów nowotworów, zwłaszcza guzów mózgu i chłoniaków. Substancja ta może być bardzo skuteczna, ale nie każdy pacjent może z niej skorzystać. W niektórych przypadkach jej podanie jest całkowicie zakazane, a w innych wymaga bardzo dużej ostrożności. Poznaj, kiedy stosowanie karmustyny jest przeciwwskazane i jakie sytuacje wymagają szczególnej uwagi.

Spis treści

Czym jest karmustyna i kiedy może być przeciwwskazana?

Karmustyna (łac. Carmustinum) to lek należący do grupy środków przeciwnowotworowych, a dokładniej – do pochodnych nitrozomocznika¹². Jej głównym zadaniem jest niszczenie komórek nowotworowych poprzez zakłócanie ich materiału genetycznego, co hamuje rozwój nowotworu¹². Stosowana jest przede wszystkim w leczeniu nowotworów mózgu, chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, często w połączeniu z innymi lekami lub metodami leczenia³⁴.

Mimo swojej skuteczności, karmustyna nie może być stosowana u wszystkich pacjentów. Istnieją sytuacje, w których jej podanie jest całkowicie zakazane (przeciwwskazania bezwzględne), a także takie, w których lek można zastosować tylko w wyjątkowych przypadkach po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka (przeciwwskazania względne). Są też grupy pacjentów, u których wymagana jest szczególna ostrożność podczas leczenia, nawet jeśli nie ma formalnych przeciwwskazań.

Przeciwwskazania bezwzględne

Nadwrażliwość na karmustynę lub inne pochodne nitrozomocznika – Leku nie wolno stosować u osób, u których wystąpiła reakcja alergiczna na karmustynę, inne leki z tej grupy lub którykolwiek składnik pomocniczy. Podanie leku może prowadzić do poważnych reakcji uczuleniowych, które mogą zagrażać życiu⁵⁶.
Ciężka depresja szpiku kostnego (mielosupresja) – Karmustyna silnie hamuje czynność szpiku kostnego, co prowadzi do obniżenia liczby krwinek. W przypadku już istniejącej, ciężkiej mielosupresji, podanie leku może doprowadzić do bardzo groźnych powikłań, takich jak zakażenia czy krwotoki⁵⁶.
Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek – U osób z poważnie uszkodzonymi nerkami stosowanie karmustyny może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, a organizm nie będzie w stanie prawidłowo wydalić leku⁵⁶.
Dzieci i młodzież – Leku nie wolno stosować u osób poniżej 18 roku życia z powodu wysokiego ryzyka poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza uszkodzenia płuc⁵⁶⁷⁸.
Karmienie piersią – Karmustyna przenika do mleka matki, dlatego jej stosowanie w czasie laktacji jest bezwzględnie przeciwwskazane, gdyż może zaszkodzić dziecku⁵⁶.

Przeciwwskazania względne

Są sytuacje, w których karmustynę można zastosować tylko po bardzo dokładnej ocenie przez lekarza. W tych przypadkach ryzyko związane z leczeniem może być wysokie, dlatego konieczne jest indywidualne podejście:

Obniżona liczba krwinek (płytek, leukocytów lub erytrocytów) na skutek wcześniejszego leczenia chemioterapią lub z innych powodów – wymaga dostosowania dawki i ścisłego monitorowania⁹.
Stosowanie wysokich dawek karmustyny (szczególnie w leczeniu przygotowującym do przeszczepienia komórek macierzystych) – zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony płuc, serca, wątroby i nerek¹⁰¹¹.
Podeszły wiek oraz choroby towarzyszące – osoby starsze i z innymi schorzeniami są bardziej narażone na skutki uboczne leczenia¹¹.

Ważne dla pacjentów leczonych karmustyną:

Przed rozpoczęciem terapii zawsze należy wykonać badania czynności płuc, nerek i wątroby oraz regularnie je powtarzać w trakcie leczenia¹²¹³.
Osoby palące tytoń, z chorobami układu oddechowego lub wcześniejszymi zmianami w płucach są szczególnie narażone na toksyczne działania leku¹²¹³.
Karmustyna może prowadzić do poważnych powikłań ze strony szpiku kostnego, w tym do długotrwałego obniżenia liczby krwinek⁹.
W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania innych leków uszkadzających płuca, ryzyko działań niepożądanych wzrasta¹²¹³.

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Niektóre sytuacje nie stanowią przeciwwskazania do stosowania karmustyny, ale wymagają wyjątkowej czujności i regularnych kontroli:

Ryzyko toksyczności płucnej – Osoby, u których badania wykazują obniżoną pojemność płuc (FVC lub DLCO poniżej 70%), palacze tytoniu, pacjenci z chorobami układu oddechowego oraz osoby po napromienianiu klatki piersiowej są szczególnie narażone na rozwój zwłóknienia płuc, które może pojawić się nawet kilka lat po zakończeniu leczenia¹²¹³.
Pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych – Ryzyko działań niepożądanych ze strony płuc jest wyższe, szczególnie u kobiet¹⁰¹⁴.
Stosowanie innych leków uszkadzających płuca – Jednoczesne leczenie innymi lekami, które mogą powodować toksyczność płucną, dodatkowo zwiększa ryzyko powikłań¹²¹³.
Pogorszenie czynności wątroby i nerek – Karmustyna może nasilać istniejące zaburzenia funkcji tych narządów, dlatego ich praca powinna być ściśle monitorowana¹⁵¹¹.
Pacjenci w podeszłym wieku – Osoby starsze są bardziej podatne na działania niepożądane, w tym na zaburzenia krwi, wątroby, nerek i układu nerwowego¹¹.

W wymienionych wyżej sytuacjach niekiedy konieczne jest dostosowanie dawki karmustyny oraz częstsze wykonywanie badań kontrolnych, zwłaszcza morfologii krwi, czynności płuc, nerek i wątroby⁹¹².

O czym warto pamiętać przed i w trakcie leczenia karmustyną?

Karmustyna może być przyczyną długotrwałych powikłań, także po wielu latach od zakończenia leczenia, zwłaszcza u osób, które otrzymały lek w dzieciństwie lub młodości¹⁵.
Podczas leczenia konieczne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych i obrazowych, by szybko wykryć ewentualne powikłania¹²¹³.
Lek może wywoływać toksyczne działanie na różne narządy, w tym płuca, wątrobę, nerki i serce¹¹.
Niektóre działania niepożądane mogą być nasilone u osób z chorobami współistniejącymi oraz w starszym wieku¹¹.

Podsumowanie: Karmustyna – przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania

Karmustyna jest lekiem, który może znacząco poprawić rokowania w wielu nowotworach, jednak nie każdy pacjent może z niej skorzystać. Istnieją bezwzględne przeciwwskazania, takie jak uczulenie na lek, ciężka niewydolność nerek, ciężka mielosupresja, wiek poniżej 18 lat czy okres karmienia piersią⁵⁶. W niektórych przypadkach lek można zastosować tylko po bardzo dokładnej analizie ryzyka, zwłaszcza przy współistniejących chorobach lub wcześniejszych problemach z krwią. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak choroby płuc, palenie tytoniu czy wcześniejsze napromienianie klatki piersiowej, konieczna jest szczególna ostrożność i częsta kontrola stanu zdrowia. Dzięki temu możliwe jest zwiększenie bezpieczeństwa terapii i minimalizowanie ryzyka poważnych powikłań.

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na karmustynę lub inne pochodne nitrozomocznika	Przeciwwskazane
Ciężka depresja szpiku kostnego	Przeciwwskazane
Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek	Przeciwwskazane
Dzieci i młodzież	Przeciwwskazane
Karmienie piersią	Przeciwwskazane
Obniżona liczba krwinek po wcześniejszej chemioterapii	Należy zachować ostrożność
Wysokie dawki karmustyny (np. przed przeszczepieniem komórek macierzystych)	Należy zachować ostrożność
Choroby płuc, palenie tytoniu, wcześniejsze napromienianie klatki piersiowej	Należy zachować ostrożność
Podeszły wiek, choroby współistniejące	Należy zachować ostrożność
Pogorszenie czynności wątroby i nerek	Należy zachować ostrożność

Pytania i odpowiedzi

Kiedy karmustyna jest bezwzględnie przeciwwskazana?

Nie wolno jej stosować przy nadwrażliwości na karmustynę, ciężkiej mielosupresji, ciężkiej niewydolności nerek, u dzieci i młodzieży oraz w czasie karmienia piersią.⁵⁶

Czy karmustynę można stosować u dzieci?

Nie, karmustyna jest przeciwwskazana u dzieci i młodzieży ze względu na wysokie ryzyko poważnych działań niepożądanych.⁵⁶⁷⁸

Jakie są przeciwwskazania względne do stosowania karmustyny?

Względne przeciwwskazania to m.in. obniżona liczba krwinek po wcześniejszej chemioterapii, wysokie dawki leku, podeszły wiek, choroby płuc, palenie tytoniu i wcześniejsze napromienianie klatki piersiowej.⁹¹⁰¹¹

Czy podczas leczenia karmustyną trzeba wykonywać badania kontrolne?

Tak, konieczne są regularne badania krwi, płuc, nerek i wątroby, by szybko wykryć ewentualne powikłania.¹²¹³

Monitorowanie zdrowia podczas terapii karmustyną

W trakcie leczenia karmustyną niezbędne jest regularne kontrolowanie morfologii krwi, czynności płuc, nerek i wątroby. Pozwala to wcześnie wykryć ewentualne powikłania i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę leku lub wprowadzić inne działania zapobiegawcze¹²¹³.

Czynniki ryzyka powikłań płucnych

Ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej po karmustynie wzrasta u osób z obniżoną pojemnością płuc, palących papierosy, z chorobami układu oddechowego lub po wcześniejszym napromienianiu klatki piersiowej. U kobiet po przeszczepieniu komórek macierzystych także obserwuje się wyższe ryzyko powikłań¹²¹⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Karmustyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nowotworów, takich jak guzy mózgu, chłoniaki czy szpiczak mnogi. Jej dawkowanie jest ściśle kontrolowane i zależy od wielu czynników, w tym od wieku, stanu zdrowia pacjenta oraz współistniejących chorób. Poznaj szczegóły dotyczące schematów dawkowania, modyfikacji dawek w szczególnych grupach pacjentów i najważniejsze zasady bezpiecznego stosowania karmustyny.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Karmustyna to lek przeciwnowotworowy, który może powodować różnorodne działania niepożądane. Ich częstość i nasilenie zależą od dawki, czasu stosowania oraz indywidualnych cech pacjenta. Większość działań ubocznych pojawia się przy większych dawkach i dłuższym leczeniu, a ich zakres obejmuje układ krwiotwórczy, oddechowy, nerwowy oraz inne narządy. Działania niepożądane są zróżnicowane, dlatego warto poznać ich możliwe objawy i wiedzieć, na co zwracać uwagę podczas terapii karmustyną.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Karmustyna to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych nowotworów, znana z unikalnego mechanizmu działania. Dzięki swojej budowie potrafi skutecznie hamować podział komórek nowotworowych, co przekłada się na jej zastosowanie w chemioterapii. Szybko przenika do ośrodkowego układu nerwowego, co pozwala na jej wykorzystanie w leczeniu guzów mózgu. Poznaj, jak działa karmustyna w organizmie oraz jak przebiega jej metabolizm i wydalanie.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Karmustyna, bendamustyna i chlorambucyl to leki należące do grupy cytostatyków, które hamują rozwój komórek nowotworowych poprzez uszkadzanie ich materiału genetycznego. Każda z tych substancji ma swoje specyficzne zastosowania, przeciwwskazania oraz profil bezpieczeństwa. Poznaj różnice i podobieństwa między nimi – od wskazań, przez mechanizm działania, aż po bezpieczeństwo u dzieci, kobiet w ciąży i osób z zaburzeniami pracy nerek czy wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Karmustyna to lek stosowany w leczeniu nowotworów, który podawany jest wyłącznie dożylnie pod ścisłą kontrolą specjalistów. Choć jej skuteczność została potwierdzona, substancja ta wymaga szczególnej ostrożności u wielu grup pacjentów. Profil bezpieczeństwa karmustyny obejmuje między innymi ryzyko działań niepożądanych, wpływ na płodność, a także potencjalne zagrożenia dla płuc, nerek i wątroby. Poznaj najważniejsze zasady bezpiecznego stosowania tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem kobiet w ciąży, osób starszych oraz pacjentów z chorobami przewlekłymi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Karmustyna to lek przeciwnowotworowy, który wykazuje silne działanie toksyczne i dlatego jej stosowanie u dzieci jest szczególnie ryzykowne. Dowiedz się, dlaczego karmustyna nie jest przeznaczona dla pacjentów pediatrycznych, jakie zagrożenia się z tym wiążą oraz jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa i dawkowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Karmustyna, stosowana głównie jako lek przeciwnowotworowy, może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, choć jej działanie w tym zakresie zależy od postaci leku oraz obecności substancji pomocniczych, takich jak alkohol. W niektórych przypadkach mogą wystąpić zawroty głowy, a w innych trzeba uwzględnić ilość alkoholu zawartą w preparacie. Warto poznać szczegóły dotyczące bezpieczeństwa stosowania karmustyny za kierownicą i przy pracy z maszynami.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Karmustyna to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która wymaga szczególnej ostrożności w przypadku kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią. Przenikanie leków do organizmu dziecka może wiązać się z poważnym ryzykiem, dlatego przed rozpoczęciem terapii każda pacjentka powinna poznać potencjalne zagrożenia oraz zasady bezpieczeństwa dotyczące stosowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Karmustyna to lek przeciwnowotworowy wykorzystywany głównie w terapii nowotworów mózgu, chłoniaków oraz jako element przygotowania do przeszczepienia komórek macierzystych. Jej działanie opiera się na zakłócaniu podziału komórek nowotworowych. Wskazania do stosowania są precyzyjnie określone i różnią się w zależności od wieku pacjenta oraz rodzaju choroby. Warto zapoznać się z zakresem zastosowań karmustyny, szczególnie że nie jest ona przeznaczona dla dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Karmustyna to lek stosowany głównie w terapii nowotworów, którego przedawkowanie może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Objawy nadmiernego podania karmustyny dotyczą przede wszystkim szpiku kostnego, wątroby, płuc oraz układu nerwowego. Brak swoistej odtrutki sprawia, że kluczowe jest szybkie rozpoznanie objawów i wdrożenie odpowiedniego postępowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carmustine Zentiva, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) 1 ml roztworu zawiera 33,3 mg karmustyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 3 mL glikolu propylenowego (co odpowiada 3,1125 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek: jasnożółty proszek z niewielką ilością suchych płatków lub jako sucha, zbita masa. Rozpuszczalnik: bezbarwna, klarowna, lepka ciecz. pH i osmolarność gotowych do użycia roztworów do infuzji wynoszą: pH: 4,0 do 6,8 w zależności od zastosowanego rozcieńczalnika: sól fizjologiczna lub 5% roztwór dekstrozy.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Osmolarność: 320 do 390 mOsmol/l [w przypadku rozcieńczenia w roztworze dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/mL (5%)] lub w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Karmustyna jest wskazana w leczeniu paliatywnym, jako monoterapia lub w ustalonym leczeniu skojarzonym z innymi dopuszczonymi lekami i zabiegami leczniczymi stosowanymi w chemioterapii w następujących chorobach: Guzy mózgu – glejak, rdzeniak płodowy, gwiaździak i przerzuty do mózgu. Szpiczak mnogi – w skojarzeniu z glikokortykosteroidem, jak np. prednizon. Choroba Hodgkina – jako lek drugiego rzutu w skojarzeniu z innymi dopuszczonymi lekami, stosowana u pacjentów, u których podczas terapii pierwszego rzutu nastąpił nawrót lub u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu. Chłoniaki nieziarnicze – jako lek drugiego rzutu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi lekami, stosowana u pacjentów, u których podczas terapii pierwszego rzutu nastąpił nawrót lub u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu. Nowotwory przewodu pokarmowego. Czerniak złośliwy – w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. stem cell transplantation, SCT) w złośliwych chorobach hematologicznych (chłoniak Hodgkina/chłoniak nieziarniczy).
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Carmustine Zentiva powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym. Dawkowanie Dawki początkowe: Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Zentiva stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 pc. dożylnie co 6 tygodni. Produkt leczniczy można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 pc. w dwóch kolejnych dniach. Gdy produkt leczniczy Carmustine Zentiva stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i kolejne dawki Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine Zentiva można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą do akceptowalnych wartości (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm3, leukocytów powyżej 4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej. Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek: Tabela 1 Najmniejsza wartość po poprzedniej dawce Leukocyty/mm3.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Płytki krwi/mm3 >4000 >100 000 100% 3000 – 3999 75 000 – 99 999 100% 2000 – 2999 25 000 – 74 999 70% <2000 <25 000 50% W przypadkach, gdy najmniejsza wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi<25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki). Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300 – 600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę karmustyny należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej. Osoby w podeszłym wieku: Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie produktu leczniczego od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować czynność nerek, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3) ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. W wyniku rekonstytucji zgodnie z zaleceniami uzyskuje się klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór podstawowy, który należy dodatkowo rozcieńczyć do 500 mL roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) lub roztworem dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina, w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne nitrozomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciężka depresja szpiku kostnego lub mielosupresja Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek Dzieci i młodzież Karmienie piersią (patrz punkt 6.6)
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia. Częstość działania niepożądanego wydaje się być zależna od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200 – 1500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (ang.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
forced vital capacity, FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) poniżej 70%. U pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, opisano przypadki bardzo opóźnionego zwłóknienia płuc (do 17 lat po leczeniu). Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat, patrz punkt 4.3. Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan, cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd). Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m2) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle ryzyka.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fenytoina i deksametazon: W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania. Cymetydyna: Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego, zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny) lub zwiększonej mielotoksyczności (np. leukopenii i neutropenii). Digoksyna: Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny). Melfalan: Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca. Podczas stosowania karmustyny w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi, takimi jak np.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
metotreksat, cyklofosfamid, prokarbazyna, chlorometyna (iperyt azotowy), fluorouracyl, winblastyna, aktynomycyna (daktynomycyna), bleomycyna, doksorubicyna (adriamycyna) – lub u pacjentów, u których z powodu samej choroby lub wcześniejszego leczenia zmniejszona jest rezerwa szpikowa, może wystąpić trombopenia i leukopenia. Możliwe jest występowanie oporności krzyżowej z innymi substancjami alkilującymi, np. chlorometyną i cyklofosfamidem.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania karmustyny w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem wystąpienia działań toksycznych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karmustyny należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Carmustine Zentiva oraz przez siedem dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3). Płodność Karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn. Należy poinformować mężczyzn o potencjalnym ryzyku wystąpienia niepłodności i zalecić im uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia karmustyną.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że zawroty głowy są działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania tego leku, które może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: W tabeli przestawiono działania niepożądane, które zaobserwowano podczas leczenia karmustyną, ale niekoniecznie muszą one mieć związek przyczynowy z jej stosowaniem. Ze względu na to, że badania kliniczne prowadzi się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowana w badaniach klinicznych może nie odzwierciedlać częstości występowania obserwowanej w praktyce klinicznej. Działania niepożądane są na ogół uwzględniane, jeśli wystąpiły u więcej niż 1% pacjentów w monografii produktu lub w kluczowych badaniach i (lub) jeśli uznano je za istotne klinicznie. Gdy dostępne są badania kontrolowane za pomocą placebo, działania niepożądane są uwzględniane, jeśli ich częstość występowania jest o ≥5% większa w grupie leczonej. Duża dawka jest zdefiniowana jako >200 mg/m2 pc.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane karmustyny wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, według malejącej ciężkości, zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działania niepożądane Klinicznie istotne działania niepożądane podano kursyw? Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Zakażenia oportunistyczne (w tym zakończone zgonem).
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Ostra białaczka, dysplazja szpiku kostnego – po długotrwałym stosowaniu. Częstość nieznana: Wtórne nowotwory. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość. Bardzo często: Supresja szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje alergiczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia). Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ataksja, zawroty głowy, ból głowy. Często: Encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę). Częstość nieznana: Bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady toniczno-kloniczne (typu „grand mal”). Zaburzenia oka Bardzo często: Toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków siatkówkowych.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Szybki wlew dożylny może spowodować krwawienie spojówkowe w ciągu 2 godzin, trwające około 4 godzin. Rzadko: Zapalenie nerwu wzrokowego i siatkówki. Zaburzenia serca Bardzo często: Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami). Częstość nieznana: Tachykardia, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Zapalenie żył. Rzadko: Choroba zarostowa żył (podczas leczenia dużymi dawkami). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonego leczenia i w skumulowanej dawce > 1400 mg/m2). Zapalenie płuc (podczas stosowania dawek >450 mg/m2). Rzadko: Włóknienie śródmiąższowe (podczas leczenia małymi dawkami). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności i wymioty, nasilone; potencjał emetogenny > 250 mg/m2. średniowysoki; rozpoczyna się w ciągu 2-4 godzin po podaniu.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Często: Jadłowstręt, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej. Częstość nieznana: Krwawienia z przewodu pokarmowego. Neutropeniczne zapalenia jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Hepatotoksyczność, odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się: odwracalnym podwyższeniem poziomu bilirubiny, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, przemijające zwiększenie aktywności AspAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Zagrożenie wynaczynieniem: substancja powodująca powstawanie pęcherzy. Bardzo często: Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym, zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą. Często: Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1–2 h), reakcja w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Niewydolność nerek, azotemia, zmniejszenie nerek. Rzadko: Toksyczność nerkowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: Ginekomastia. Częstość nieznana: Niepłodność, teratogeneza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia. Bardzo rzadko: Zakrzepowe zapalenie żył. 1. Toksyczność płucną obserwowano również w okresie po dopuszczeniu do obrotu – jako przypadki zapalenia płuc i choroby śródmiąższowej płuc. * Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan-cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd).
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem zatrucia jest supresja szpiku kostnego. Ponadto mogą wystąpić następujące ciężkie działania niepożądane: martwica wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie mózgu i rdzenia. Nie jest dostępna swoista odtrutka. Nie ma znanych substancji mieloprotekcyjnych. Skutecznym środkiem może być przeszczep szpiku kostnego.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, pochodne nitrozomocznika L01AD01 Mechanizm działania Karmustyna (1,3-bis (2-chloroetylo)-1-nitrozomocznik) jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Przeciwnowotworowe i toksyczne działania karmustyny mogą być związane z jej metabolitami. Karmustyna i podobne do niej pochodne nitrozomocznika są nietrwałe w roztworach wodnych i ulegają samoistnemu rozpadowi do reaktywnych związków pośrednich, które są zdolne do alkilowania i karbamylowania. Uważa się, że pośrednie związki alkilujące odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe karmustyny. Jednak opinie są podzielone w odniesieniu do roli karbamylujących związków pośrednich jako mediatorów biologicznych działań pochodnych nitrozomocznika. Z jednej strony zaobserwowano, że ich aktywność karbamylacyjna przyczynia się do cytotoksycznych właściwości leków macierzystych poprzez hamowanie enzymów naprawczych DNA. Z drugiej strony bierze się pod uwagę, że związki karbamylujące mogą pośredniczyć w pewnych toksycznych działaniach karmustyny. Karmustyna łatwo przenika przez barierę krew‑mózg ze względu na swój charakter lipofilowy.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Karmustyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi po podaniu dożylnym – już po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionej substancji. Ze względu na dobrą rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji przy fizjologicznym pH, karmustyna bardzo dobrze przenika przez barierę krewmózg. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo‑rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż zmierzony w tym samym czasie w osoczu. Kinetyka karmustyny u ludzi charakteryzuje się modelem dwukompartmentowym. Po wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę stężenie karmustyny w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania α wynosi 1–4 minuty, a okres półtrwania β wynosi 18–69 minut. Metabolizm Przyjmuje się, że metabolity karmustyny są odpowiedzialne za jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne. Eliminacja Około 60–70% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako CO2 przez drogi oddechowe. Los pozostałych 20–30% jest nieokreślony.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karmustyna wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów oraz działanie embriotoksyczne u królików w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. Karmustyna zaburzała płodność samców szczura w dawkach wyższych niż dawki stosowane u ludzi. Karmustyna, w klinicznie istotnych dawkach, wykazywała działanie rakotwórcze u szczurów i myszy oraz powodowała wyraźne zwiększenie częstości występowania nowotworów.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Nie zawiera substancji pomocniczych. Rozpuszczalnik: Glikol propylenowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór do infuzji jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu (PVC). Roztwór karmustyny może być podawany jedynie z butelek szklanych lub polipropylenowych, przy użyciu zestawu do infuzji niezwierającego PVC. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z punktu widzenia mikrobiologicznego roztwór po rekonstytucji należy zużyć natychmiast. Po rekonstytucji zgodnie z zaleceniami, karmustyna do wstrzykiwań jest stabilna przez 480 godzin w lodówce (2°-8°C) i 24 godziny w temperaturze pokojowej (25°C ±2°C) w szklanym pojemniku. Przed użyciem sprawdzić rekonstytuowane fiolki pod kątem tworzenia kryształów.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku zaobserwowania kryształów można je ponownie rozpuścić przez ogrzanie fiolki z mieszaniem do temperatury pokojowej. Roztwór podstawowy po rekonstytucji i rozcieńczony dodatkowo do 500 mL roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworem dekstrozy 5% do wstrzykiwań, w pojemnikach szklanych lub polipropylenowych, jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 8 godzin w temperaturze 25°C ± 2°C, jeśli jest chroniony przed światłem. Roztwory te są także stabilne aż do 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (2°C–8°C) i przez kolejne 6 godzin podczas przechowywania w temperaturze 25°C ± 2°C, jeśli są chronione przed światłem. Roztwór powinien być chroniony przed światłem do końca podawania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: Fiolka z oranżowego szkła typu I (30 mL) z ciemnoszarym korkiem z gumy bromobutylowej i szczelnie zamknięta odrywanym wieczkiem z polipropylenu. Rozpuszczalnik: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I (5 mL) z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i szczelnie zamknięta odrywanym wieczkiem z polipropylenu. Jedno opakowanie zawiera: jedną fiolkę zawierającą 100 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz jedną fiolkę zawierającą 3 mL rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy nie zawiera substancji konserwujących i nie jest przeznaczony do stosowania w fiolkach wielodawkowych. Rekonstytucję oraz dodatkowe rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywanie karmustyny w temperaturze 27°C lub wyższej może prowadzić do upłynnienia się tej substancji, ponieważ karmustyna ma niską temperaturę topnienia (ok. 30,5°C do 32,0°C). Wskaźnikiem na to, że doszło do rozkładu jest warstwa oleista na spodzie fiolki widoczna przy skierowaniu fiolki w stronę jasnego światła. Takiego produktu leczniczego nie należy używać. W nieotwartej fiolce mogą być widoczne płatki o ostrych brzegach lub nawet zbita masa, jednak nie może dojść do rozkładu karmustyny. Rekonstytucja i rozcieńczenie każdej fiolki z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Rozpuścić karmustynę (100 mg proszku) w 3 mL dostarczonego sterylnego rozpuszczalnika (glikolu propylenowego do wstrzykiwań) do uzyskania klarownego roztworu. W razie potrzeby energicznie wymieszać, aby uzyskać klarowny roztwór.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Użyć fiolki z glikolem propylenowym do rekonstytucji dopiero po osiągnięciu temperatury pokojowej i użyć igły o większym rozmiarze porów (poniżej 22), aby przenieść rozpuszczalnik z fiolki. Każdy mL roztworu podstawowego uzyskanego w wyniku rekonstytucji zawiera 33,3 mg karmustyny. Roztwór po sporządzeniu zgodnie z zaleceniami jest klarowny i żółtawy. Roztwór podstawowy należy dodatkowo rozcieńczyć do 500 ml za pomocą 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% dekstrozy do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór zawiera końcowe stężenie 0,2 mg/mL karmustyny, należy przechowywać z dala od światła. Przed użyciem sprawdzić rekonstytuowane fiolki pod kątem tworzenia kryształów. W przypadku zaobserwowania kryształów można je ponownie rozpuścić przez ogrzanie fiolki do temperatury pokojowej z mieszaniem. Fiolki po rekonstytucji należy przed podaniem obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór gotowy do użycia powinien być podany w ciągu 1–2 godzin, chroniąc od światła.
CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Podawanie produktu leczniczego powinno zakończyć się w ciągu 3 godzin po rekonstytucji. Wykonanie infuzji karmustyny w czasie krótszym niż godzina może powodować silny ból i pieczenie w miejscu wkłucia (patrz pkt 4.2). Infuzję należy podawać za pomocą zestawu infuzyjnego PE niezawierającego PVC. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich usuwania.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carmustine medac 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) 1 ml roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda ampułka rozpuszczalnika zawiera 3 ml etanolu bezwodnego (co odpowiada 2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek: biały lub prawie biały proszek lub liofilizat. Rozpuszczalnik: bezbarwna, klarowna ciecz. pH i osmolarność gotowych do użycia roztworów do infuzji wynoszą: pH 4,0 do 5,0 i 385–397 mOsm/l (w przypadku rozcieńczenia w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml [5%]) oraz pH 4,0 do 6,8 i 370–378 mOsm/l (w przypadku rozcieńczenia w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml [0,9%]).
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Karmustyna jest wskazana do stosowania u dorosłych w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny): – Guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak) i przerzuty do mózgu – Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina – Nowotwory przewodu pokarmowego, – Czerniak złośliwy w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi – Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy)
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Carmustine medac powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym. Dawkowanie Dawki początkowe Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine medac stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m 2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m 2 w dwóch kolejnych dniach. Gdy produkt leczniczy Carmustine medac stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i kolejne dawki Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine medac można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą od akceptowalnego poziomu (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 , leukocytów powyżej 4000/mm 3 ), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej. Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek: Tabela 1:

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Najniższy poziom po poprzedniej dawce Procent poprzedniejdawki do podania
Leukocyty/mm3 Płytki krwi/mm3
>4,000 >100,000 100%
3,000 – 3,999 75,000 – 99,999 100%
2,000 – 2,999 25,000 – 74,999 70%
<2,000 <25,000 50%

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy najniższa wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi<25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki). Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać. Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300–600 mg/m 2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie leku od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę produktu leczniczego Carmustine medac należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Carmustine medac jest przeznaczony do podawania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. Odtwarzając proszek za pomocą dostarczonego rozpuszczalnika należy przygotować roztwór, a następnie dodać dodatkowe 27 ml wody do wstrzykiwań. W wyniku rekonstytucji i rozcieńczenia zgodnie z zaleceniami uzyskuje się klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór podstawowy, który należy dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne nitrozomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka depresja szpiku kostnego. – Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek. – Dzieci i młodzież. – Karmienie piersią.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia i wydaje się, że jest ono zależne od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200–1500 mg/m 2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (ang.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
forced vital capacity, FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) poniżej 70%. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan- cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd). Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m 2 ) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle ryzyka.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia zakażeń, toksycznego działania na serce, wątrobę, układ pokarmowy i nerki, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia). Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako działanie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami. Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki leku. W przypadku obniżonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować – patrz tabela 1 w punkcie 4.2. Czynność wątroby, nerek i płuc należy regularnie kontrolować podczas leczenia (patrz punkt 4.8). Dawek wielokrotnych produktu leczniczego Carmustine medac nie należy podawać częściej niż co sześć tygodni. Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, w związku z czym należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek (patrz punkt 4.2). Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podanie dawki leku wynoszącej 600 mg/mg 2 osobie dorosłej o masie ciała 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 370 mg/kg etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o około 61,7 mg/100 ml. Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 ml. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Ponieważ lek ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 6 godzin, działanie alkoholu może być ograniczone.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fenytoina i deksametazon W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania. Cymetydyna Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego, zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny). Digoksyna Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny). Melfalan Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego leku w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem działań toksycznych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi (patrz punkt 5.3). Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Carmustine medac oraz przez siedem dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3). Płodność Karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn. Należy poinformować mężczyzn o potencjalnym ryzyku niepłodności i zalecić im uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia karmustyną.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Carmustine medac nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli przestawiono działania niepożądane, które zaobserwowano podczas leczenia tym produktem leczniczym, ale niekoniecznie muszą one mieć związek przyczynowy z tym produktem leczniczym. Ze względu na to, że badania kliniczne prowadzi się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowana w badaniach klinicznych może nie odzwierciedlać częstości występowania obserwowanej w praktyce klinicznej. Działania niepożądane są na ogół uwzględniane, jeśli wystąpiły u więcej niż 1% pacjentów w monografii produktu lub w kluczowych badaniach i (lub) jeśli uznano je za istotne klinicznie. Gdy dostępne są badania kontrolowane za pomocą placebo, działania niepożądane są uwzględniane, jeśli ich częstość występowania jest o ≥5% większa w grupie leczonej.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane karmustyny wymienione według klasy układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, według malejącej ciężkości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznana Zakażenia oportunistyczne (łączniez prowadzącymi do zgonu)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostra białaczka, dysplazja szpiku kostnego –po długotrwałym stosowaniu.
Zaburzenia krwii układu chłonnego
Bardzo często Supresja szpiku kostnego.
Często Niedokrwistość.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ataksja, zawroty głowy, ból głowy.
Często Encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) ograniczającą).
Częstośćnieznana Bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”.
Zaburzenia oka Bardzo często Toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków siatkówkowych.
Zaburzenia serca Bardzo często Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami).
Częstośćnieznana Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Zapalenie żył.
Rzadko Choroba zarostowa żył (podczas leczeniadużymi dawkami).

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonego leczenia i w skumulowanej dawce)* Zapalenie płuc.
Rzadko Włóknienie śródmiąższowe (podczasleczenia małymi dawkami).
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Możliwość wywoływania wymiotów.Nudności i wymioty – nasilone.
Często Jadłowstręt, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej.
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Często Hepatotoksyczność, odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu produktu leczniczego (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się:poziomu bilirubiny,
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym, zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą.
Często Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1–2 h), reakcja w miejscuwstrzyknięcia.
Częstośćnieznana Zagrożenie wynaczynieniem: substancjapowodująca powstawanie pęcherzy.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Toksyczność nerkowa.
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Rzadko Ginekomastia.
Częstośćnieznana Niepłodność, teratogeneza.

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
– odwracalnym podwyższeniem – odwracalnym podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, – odwracalnym podwyższeniem aktywności AspAT.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstośćnieznana Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia)
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
* Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan- cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd). Opis wybranych działań niepożądanych Supresja szpiku kostnego. Supresja szpiku kostnego występuje bardzo często i rozpoczyna się 7–14 dni po podaniu leku oraz ustępuje 42–56 dni po jego podaniu. Supresja szpiku kostnego jest zależna od dawki i dawki skumulowanej; często ma przebieg dwufazowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Włóknienie płuc (ze skutkiem śmiertelnym), nacieki płucne Toksyczność płucną obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 30%.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W przypadkach, w których toksyczność płucna rozpoczyna się wcześnie (w ciągu 3 lat od leczenia), występowały nacieki płucne i (lub) włóknienie płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Pacjenci byli w wieku od 22 miesięcy do 72 lat. Czynniki ryzyka obejmują palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Częstość występowania działań niepożądanych jest prawdopodobnie związana z dawką; skumulowane dawki 1200–1500 mg/m 2 były związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem zwłóknienia płuc. Podczas leczenia należy regularnie wykonywać badania czynnościowe płuc (FVC, DLCO). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wyjściową wartością natężonej pojemności życiowej lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla wynoszącą <70% wartości należnej.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, opisano przypadki bardzo opóźnionego zwłóknienia płuc (do 17 lat po leczeniu). Długoterminowa obserwacja kontrolna 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie wykazała, że u 8 z nich rozwinęło się zwłóknienie płuc. Dwa z tych 8 przypadków śmiertelnych wystąpiły w okresie pierwszych 3 lat leczenia, a 6 z nich miało miejsce 8–13 lat po leczeniu. Mediana wieku pacjentów, którzy zmarli podczas leczenia, wynosiła 2,5 roku (1–12 lat), a mediana wieku osób, które przeżyły przez długi czas po leczeniu, wynosiła 10 lat (5–16 lat). Wszyscy pacjenci w wieku poniżej 5 lat w momencie leczenia zmarli z powodu zwłóknienia płuc; ani dawka karmustyny, ani dodatkowa dawka winkrystyny lub napromienianie kręgosłupa nie miały wpływu na ryzyko zgonu. U wszystkich pozostałych osób objętych obserwacją rozpoznano zwłóknienie płuc.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat – patrz punkt 4.3. Toksyczność płucną obserwowano również w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu – jako przypadki zapalenia płuc i choroby śródmiąższowej płuc. Zapalenie płuc obserwowano po zastosowaniu dawek >450 mg/m 2 , a chorobę śródmiąższową płuc – po długotrwałym leczeniu i po podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m 2 . Możliwość wywoływania wymiotów Ryzyko wystąpienia wymiotów jest wysokie po podaniu dawek >250 mg/m 2 oraz wysokie do umiarkowanego po podaniu dawek ≤250 mg/m 2 . Nudności i wymioty są nasilone i pojawiają się w ciągu 2–4 godzin od podania produktu leczniczego oraz utrzymują się przez 4–6 godzin. Toksyczność nerkowa Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może występować w przypadku dawek skumulowanych <1000 mg/m 2 .
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem zatrucia jest supresja szpiku kostnego. Ponadto mogą wystąpić następujące poważne działania niepożądane: martwica wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie mózgu i rdzenia. Nie jest dostępna swoista odtrutka.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, pochodne nitrozomocznika L01AD01 Mechanizm działania Karmustyna jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Przeciwnowotworowe i toksyczne działania karmustyny mogą być związane z jej metabolitami. Karmustyna i podobne do niej pochodne nitrozomocznika są nietrwałe w roztworach wodnych i ulegają samoistnemu rozpadowi do reaktywnych związków pośrednich, które są zdolne do alkilowania i karbamylowania. Uważa się, że pośrednie związki alkilujące odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe karmustyny. Jednak opinie są podzielone w odniesieniu do roli karbamylujących związków pośrednich jako mediatorów biologicznych działań pochodnych nitrozomocznika. Z jednej strony zaobserwowano, że ich aktywność karbamylacyjna przyczynia się do cytotoksycznych właściwości macierzystych produktów leczniczych poprzez hamowanie enzymów naprawczych DNA. Z drugiej strony bierze się pod uwagę, że związki karbamylujące mogą pośredniczyć w pewnych toksycznych działaniach karmustyny. Karmustyna łatwo przenika przez barierę krew‑mózg ze względu na swój charakter lipofilowy.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Carmustine medac nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi po podaniu dożylnym – już po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionej substancji. Ze względu na dobrą rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji przy fizjologicznym pH, karmustyna bardzo dobrze przenika przez barierę krew‑mózg. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo‑rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż zmierzony w tym samym czasie w osoczu. Kinetyka karmustyny u ludzi charakteryzuje się modelem dwukompartmentowym. Po wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę stężenie karmustyny w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania α wynosi 1–4 minuty, a okres półtrwania β wynosi 18–69 minut. Metabolizm Przyjmuje się, że metabolity karmustyny są odpowiedzialne za jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne. Eliminacja Około 60–70% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako CO2 przez drogi oddechowe. Los pozostałej części jest nieokreślony.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karmustyna wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów oraz działanie embriotoksyczne u królików w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. Karmustyna zaburzała płodność samców szczura w dawkach wyższych niż dawki stosowane u ludzi. Karmustyna, w klinicznie istotnych dawkach, wykazywała działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Produkt nie zawiera substancji pomocniczych. Rozpuszczalnik Etanol, bezwodny. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dożylny jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu. Wszystkie tworzywa sztuczne wchodzące w kontakt z roztworem karmustyny przeznaczonym do infuzji (np. zestaw infuzyjny itp.) powinny być wykonane z polietylenu niezawierającego PCV; w przeciwnym razie należy używać pojemników szklanych. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Roztwór należy podać w ciągu 3 godzin od rekonstytucji i rozcieńczenia produktu. Roztwór należy chronić przed światłem do czasu zakończenia podawania leku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C).
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać fiolkę i ampułkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka z brązowego szkła hydrolitycznego typu I (50 ml) z jasnoszarym korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i szczelnie zamknięta odrywanym kapslem z ciemnoczerwonego aluminium. Rozpuszczalnik Ampułka z przezroczystego szkła typu I (5 ml). W każdym opakowaniu znajduje się jedna fiolka zawierająca 100 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz jedna ampułka zawierająca 3 mg rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt zawierający karmustynę w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie zawiera substancji konserwujących i nie jest przeznaczony do używania w fiolkach wielodawkowych.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucję oraz dodatkowe rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Produkt liofilizowany nie zawiera żadnych substancji konserwujących i jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia. Liofilizat może mieć postać drobnego proszku, jednak manipulacje mogą spowodować, że będzie on miał wygląd cięższej grudki liofilizatu niż liofilizat w postaci proszku z powodu mechanicznej niestabilności grudki liofilizatu. Obecność oleistej warstwy może wskazywać na stopienie produktu leczniczego. Takie produkty nie nadają się do użycia ze względu na ryzyko przekroczenia temperatury 30°C. Takiego produktu leczniczego nie należy używać. W razie wątpliwości co do tego, czy produkt pozostawał w odpowiednich warunkach chłodzenia, należy niezwłocznie sprawdzić wszystkie fiolki w kartoniku. W celu weryfikacji należy umieścić fiolkę w jasnym świetle.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucja i rozcieńczenie proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Rozpuścić zawartość fiolki z karmustyną (100 mg proszku) w 3 ml dostarczonego, sterylnego, schłodzonego rozpuszczalnika (etanolu) w opakowaniu podstawowym (fiolce z brązowego szkła). Karmustynę należy całkowicie rozpuścić w etanolu przed dodaniem sterylnej wody do wstrzykiwań. Następnie w sposób aseptyczny dodać 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do roztworu alkoholu. Uzyskany roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy dokładnie wymieszać. W wyniku przeprowadzonej zgodnie z zaleceniami rekonstytucji uzyskuje się klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór podstawowy. Roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy niezwłocznie rozcieńczyć, dodając 30 ml roztworu podstawowego do 500 ml glukozy 5% lub 500 ml roztworu NaCl do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w szklanych pojemnikach. Rozcieńczony roztwór o objętości 530 ml (tj.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
roztwór gotowy do użycia) należy mieszać przez co najmniej 10 sekund przed podaniem. Roztwór gotowy do użycia należy podać w ciągu 1–2 godzin, przy czym podawanie produktu leczniczego powinno zakończyć się w ciągu 3 godzin po rekonstytucji. Infuzję należy wykonać przy użyciu zestawu infuzyjnego z PE niezawierającego PCV. Podczas podawania produktu leczniczego należy używać odpowiedniego pojemnika szklanego. Ponadto roztwór gotowy do użycia należy chronić przed światłem (np. owijając pojemnik z roztworem gotowym do użycia folią aluminiową); najlepiej też przechowywać go w temperaturze poniżej 20°C– 22°C, ponieważ karmustyna ulega rozpadowi szybciej w wyższych temperaturach. Wykonanie infuzji produktu leczniczego Carmustine medac w czasie krótszym niż godzina może powodować silny ból i pieczenie w miejscu wkłucia (patrz pkt 4.2). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich usuwania.
CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levact, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu Levact zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (Bendamustinum hydrochloridum). Jedna fiolka produktu Levact zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku. 1 ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku, jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji, opisanych w punkcie 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, mikrokrystaliczny proszek
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) – leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych powyżej 65. roku życia, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2 cyklu; co 4 tygodnie, do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 – 150 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2., prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4., co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Niewydolność wątroby W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zalecane jest zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/dl).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku bendamustyny u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające, aby przedstawić zalecenie dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do infuzji dożylnej przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
Wyjściowe upośledzenie czynności szpiku może powodować większą toksyczność hematologiczną chemioterapii. Dlatego też leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż, odpowiednio 3000/µl lub 75 000/µl (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/µl lub 75 000/µl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000 µl, a płytek krwi powyżej 100 000/µl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje zazwyczaj po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej, dawka powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzednim cyklu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia, zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia, zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. jak i 2. dniu zmodyfikowanego cyklu leczenia. Instrukcje dotyczące przygotowania oraz podawania leku przedstawiono w punkcie 6.6.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/µl i (lub) liczby płytek krwi poniżej 75 000/µl). Duży zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, neutrofili, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000/ µl i >100 000/ µl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/µl) oraz zmniejszenie (<200/µl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia). Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie chlorowodorkiem bendamustyny, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens–Johnson syndrome) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy zakończone zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli odczyny skórne wystąpią, to mogą postępować, a ich ciężkość może się nasilać w trakcie dalszego leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, podawanie bendamustyny należy przerwać lub zakończyć. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne mają związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny. Pacjenci z zaburzeniami pracy serca W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych notowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) związane ze stosowaniem bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci pacjenta. Należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego. Przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. Anafilaksja Reakcje nadwrażliwości w trakcie wlewu chlorowodorku bendamustyny często obserwowano w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne). Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy wskazujące na wystąpienie odczynów związanych z podaniem leku. U chorych, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, kortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich odczynów anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. Antykoncepcja Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania bendamustyny, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie kortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczący ch interakcji. Podczas podawania produktu leczniczego Levact w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym, może dojść do nasilenia działania tego produktu i(lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność produktu leczniczego Levact. Jednoczesne stosowanie produktu Levact z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest upośledzona w związku chorobą podstawową.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje
Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje, zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Levact u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie emrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Produkt Levact nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie produktem Levact jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia produktem Levact. Mężczyźni leczeni produktem Levact powinni unikać aktywności rozrodczej w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez Levact nieodwracalnej bezpłodności. Karmienie piersi? Nie ustalono czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego Levact jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia produktem Levact.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levact ma znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych związanych z chlorowodorkiem bendamustyny. Opis wybranych działań niepożądanych Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka produktu Levact wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkowanie. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania Swoista odtrutka nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie
Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu drogą dializy jedynie w ograniczonym stopniu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01AA09 Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA i upośledzenia syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, chlorowodorek bendamustyny charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo, z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu otwartym uczestniczyło 319, wcześniej nieleczonych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium B lub C wg Bineta. Bendamustyna (BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowana była w dawce 100 mg/m² dożylnie, w dniach 1. i 2. Chlorambucyl (CLB) stosowany był w dawce 0,8 mg/kg w dniach 1. i 15. W obu porównywanych ramionach chorzy otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu lizy guza. Mediana przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Całkowite przeżycie nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p<0,0001).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek niespodziewanych działań niepożądanych w odniesieniu do ich charakteru i częstości występowania. Zmniejszenia dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów. Leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła dwa.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu u chorych stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych i 58% – częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyny była na ogół dobra. Wskazanie to jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postacie bardziej złośliwe, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u chorych stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, ze średnim czasem trwania remisji 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 chorych na zaawansowaną postać szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Leczenie pierwszej linii chlorowodorkiem bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikacja chorego do procedury przeszczepienia komórek krwiotwórczych ani obecność konkretnych schorzeń współistniejących nie odgrywała roli we włączaniu chorych do tego badania. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² w 1. dniu. Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem. Tolerancja w obu przypadkach była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa dla odpowiednich produktów leczniczych, przy czym znacznie więcej przypadków redukcji dawki odnotowano w terapii skojarzonej bendamustyny chlorowodorkiem z prednizonem. Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu. U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 wobec 12 miesięcy, p=0,0566).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas do niepowodzenia leczenia wynosił 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco większej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Biotransformacja Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała w 30 minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim polarne metabolity. Niewydolność wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotnie proporcjonalną zależność do stężenia bilirubiny w surowicy. Niewydolność nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono w badaniach na zwierzętach po ekspozycji na dawki leku podobne do dawek stosowanych klinicznie, o potencjalnie istotnym znaczeniu dla stosowania klinicznego, były następujące: w badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany w tkance limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Należy dokonać rekonstytucji proszku natychmiast po otwarciu fiolki. Po rekonstytucji koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu. Koncentrat do infuzji: Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 3,5 godz. w temperaturze 25ºC i wilgotności względnej powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze 2ºC – 8ºC w polietylenowych workach. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli gotowy do użycia produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania rozpuszczonego lub rozcieńczonego produktu leczniczego podano w punkcie 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z brunatnego szkła typu I o pojemności 25/26 ml lub 60 ml, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka o pojemności 25/26 ml zawiera 25 mg chlorowodorku bendamustyny i pakowana jest w pudełka tekturowe po 5 i 20 sztuk. Fiolka o pojemności 60 ml zawiera 100 mg chlorowodorku bendamustyny i pakowana jest w pudełka tekturowe po 5 sztuk. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Podczas przygotowywania produktu Levact należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może zostać dopuszczony do kontaktu z cytostatykami. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Levact zawierającej 25 mg chlorowodorku bendamustyny w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Levact zawierającej 100 mg chlorowodorku bendamustyny w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczanie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (na ogół po 5–10 minutach) rozcieńczyć całkowitą dawkę produktu Levact 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt Levact można rozcieńczać wyłącznie 0,9% roztworem chlorku sodu. Nie wolno używać do tego celu jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Levact podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolka jest do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leukeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 67,65 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3” po jednej stronie i „L” po drugiej stronie.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób: choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej), niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma), przewlekłej białaczki limfatycznej, makroglobulinemii Waldenströma.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ. PRODUKT LECZNICZY LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW. Dawkowanie Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa) Dorośli W paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium choroby produkt leczniczy Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go według licznych protokołów. Produkt leczniczy Leukeran jest również stosowany zamiast iperytów azotowych, z podobnym efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma) Dorośli W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę, stosuje się przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone dawki dobowe, albo leczenie cykliczne. Produkt leczniczy Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie występują znaczące różnice w ogólnym wskaźniku odpowiedzi między monoterapią produktem leczniczym Leukeran a polichemioterapią. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Przewlekła białaczka limfatyczna Dorośli Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi obwodowej. Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg mc. na dobę. Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic w odpowiedzi terapeutycznej lub częstości działań niepożądanych pomiędzy dwoma grupami leczenia. Makroglobulinemia Waldenströma Dorośli Leukeran jest jedną z dostępnych opcji leczenia tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do 12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8 mg na dobę. 4.3 SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby podać odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań u osób starszych, jednakże wskazane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie zaburzenia ich czynności należy zachować ostrożność. Pomimo że doświadczenie kliniczne nie wykazało różnicy w wykazywanej odpowiedzi zależnej od wieku, dawka leku powinna być ostrożnie zwiększana u osób starszych, zaczynając od najniższej dawki z zakresu dawkowania.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Leukeran podaje się doustnie i należy go przyjmować codziennie na pusty żołądek (co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi. U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie pacjentów. Pacjenci, którzy mogą potencjalnie przejść autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie powinni otrzymywać chlorambucylu długoterminowo. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran Patrz punkt 6.6. Monitorowanie Ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach leczniczych produkt Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi. Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc. na dobę. Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Mutagenność i rakotwórczość Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów. Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące. U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową. Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do oczekiwanych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nietolerancja cukrów Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów z zaburzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran. Płodność Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie stosowania leku. U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające. Teratogenność Podobnie jak inne leki cytotoksyczne Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz jednoczesnego stosowanymi innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia, mielosupresja Często Niedokrwistość Bardzo rzadko Nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, np.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub kolejnych dawek (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym Rzadko Ogniskowe i (lub) uogólnione drgawki u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu Bardzo rzadko Zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi; neuropatia obwodowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Śródmiąższowe włóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Hepatotoksyczność; żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka 1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest odstawiony wystarczająco wcześnie. 2. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie są szczególnie narażeni. 3. Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być odwracalne po odstawieniu chlorambucylu. 4. Opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu grand mal. Postępowanie Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA02. Mechanizm działania Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzenia replikacji DNA chlorambucyl indukuje apoptozę komórek poprzez akumulację cytosolowego p53 i następnie aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie farmakodynamiczne Działanie cytotoksyczne chlorambucylu jest spowodowane zarówno przez chlorambucyl, jak również jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (patrz punkt 5.2). Mechanizm oporności Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego i oporność na iperyty azotowe zgłaszano jako wtórną do: zmian transportowania tych substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje i zmian apoptozy i zmienionej aktywności naprawczej DNA.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP 1 lub ABCC1), ale jego koniugaty glutationu są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Chlorambucyl jest dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego i możliwe jest jego zmierzenie w ciągu 15-30 minut od podania. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym wynosi około 70% do 100% po podaniu dawek pojedynczych 10-200 mg. W badaniu z udziałem 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (492 ± 160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu. Zgodnie z szybkim, przewidywalnym wchłanianiem chlorambucylu zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki chlorambucylu w osoczu jest, jak wykazano względnie mała po dawkach doustnych od 15 do 70 mg (2-krotna zmienność wewnątrzosobnicza i 2-4-krotna zmienność międzyosobnicza w AUC). Wchłanianie chlorambucylu jest zmniejszone w przypadku przyjmowania po posiłku.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie posiłków zwiększało medianę czasu do osiągnięcia Cmax o więcej niż 100%, zmniejszało szczytowe stężenie w osoczu o więcej niż 50% i zmniejszało średnie AUC (0-∞) o około 27% (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Objętość dystrybucji chlorambucylu wynosi około 0,14-0,24 L/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie z albuminą (98%) i wiąże się kowalencyjnie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Chlorambucyl jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, tworząc iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM) jako główny metabolit, który posiada udział w czynności alkilującej u zwierząt. Chlorambucyl i PAAM ulegają rozkładowi in vivo tworząc pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ponadto chlorambucyl reaguje z glutationem tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu około 0,2 mg/kg doustnego chlorambucylu PAAM wykryto w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach, a średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) wynoszące 306 ± 73 nanogramów/ml wystąpiło w ciągu 1 do 3 godzin. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w zakresie od 1,3 do 1,5 godzin dla chlorambucylu i wynosi około 1,8 godzin dla PAAM. Stopień wydalania przez nerki niezmienionego chlorambucylu lub PAAM jest bardzo niski; mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalany w moczu w ciągu 24 godzin, a reszta dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię jąder. Teratogenność Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie 4-20 mg/kg wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony brak palców, krótkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia. Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Farmakokinetyka w mózgu i osoczu Po podaniu doustnym chlorambucylu znakowanego 14C szczurom najwyższe stężenia radioaktywnego znaczonego materiału znaleziono w osoczu, w wątrobie i w nerkach. W tkance mózgowej szczurów oznaczono jedynie niewielkie stężenie po podaniu dożylnym chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Mikrokrystaliczna celuloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Otoczka tabletki (Opadry Brown YS-1-16655A) o składzie Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2C – 8C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 szt. Pojemnik ze szkła oranżowego z zakrętką w tekturowym pudełku. 6.6 Specialne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek Leukeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego. Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Najniższy poziom po poprzedniej dawce	Procent poprzedniejdawki do podania
Leukocyty/mm3	Płytki krwi/mm3
>4,000	>100,000	100%
3,000 – 3,999	75,000 – 99,999	100%
2,000 – 2,999	25,000 – 74,999	70%
<2,000	<25,000	50%

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nieznana	Zakażenia oportunistyczne (łączniez prowadzącymi do zgonu)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Ostra białaczka, dysplazja szpiku kostnego –po długotrwałym stosowaniu.
Zaburzenia krwii układu chłonnego
Bardzo często	Supresja szpiku kostnego.
Często	Niedokrwistość.
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ataksja, zawroty głowy, ból głowy.
Często	Encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) ograniczającą).
Częstośćnieznana	Bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”.
Zaburzenia oka	Bardzo często	Toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków siatkówkowych.
Zaburzenia serca	Bardzo często	Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami).
Częstośćnieznana	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Zapalenie żył.
Rzadko	Choroba zarostowa żył (podczas leczeniadużymi dawkami).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonego leczenia i w skumulowanej dawce)* Zapalenie płuc.
Rzadko	Włóknienie śródmiąższowe (podczasleczenia małymi dawkami).
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Możliwość wywoływania wymiotów.Nudności i wymioty – nasilone.
Często	Jadłowstręt, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej.
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Hepatotoksyczność, odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu produktu leczniczego (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się:poziomu bilirubiny,
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym, zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą.
Często	Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1–2 h), reakcja w miejscuwstrzyknięcia.
Częstośćnieznana	Zagrożenie wynaczynieniem: substancjapowodująca powstawanie pęcherzy.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	Toksyczność nerkowa.
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Rzadko	Ginekomastia.
Częstośćnieznana	Niepłodność, teratogeneza.

Karmustyna – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest karmustyna i kiedy może być przeciwwskazana?

Przeciwwskazania bezwzględne

Przeciwwskazania względne

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Podsumowanie: Karmustyna – przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania

Pytania i odpowiedzi

Kiedy karmustyna jest bezwzględnie przeciwwskazana?

Czy karmustynę można stosować u dzieci?

Jakie są przeciwwskazania względne do stosowania karmustyny?

Czy podczas leczenia karmustyną trzeba wykonywać badania kontrolne?

Monitorowanie zdrowia podczas terapii karmustyną

Czynniki ryzyka powikłań płucnych

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgInterakcje

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgInterakcje

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgInterakcje

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Carmustine medac, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne