Kannabidiol to substancja pochodząca z konopi, która znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych typów padaczki oraz łagodzeniu spastyczności u dorosłych ze stwardnieniem rozsianym. Dostępny jest w różnych postaciach i dawkach, a jego bezpieczeństwo i skuteczność są dobrze udokumentowane. Kannabidiol działa na układ nerwowy, ale nie powoduje efektów odurzających typowych dla THC.

Jak działa kannabidiol?

Kannabidiol należy do grupy leków przeciwpadaczkowych i działa przede wszystkim na układ nerwowy. Stosowany jest w terapii wspomagającej u pacjentów z ciężkimi postaciami padaczki oraz w łagodzeniu objawów spastyczności u dorosłych ze stwardnieniem rozsianym12. Jego mechanizm działania polega na modulacji sygnałów nerwowych, dzięki czemu pomaga kontrolować napady i zmniejsza napięcie mięśniowe3.

Dostępne postacie i dawki kannabidiolu

  • Aerozol do stosowania w jamie ustnej – każda dawka zawiera 2,5 mg kannabidiolu, zwykle w połączeniu z 2,7 mg THC4.
  • Roztwór doustny – 100 mg kannabidiolu w 1 ml roztworu5.

Kannabidiol może być dostępny jako samodzielna substancja czynna lub w połączeniu z innymi składnikami, takimi jak delta-9-tetrahydrokannabinol (THC)4.

Wskazania do stosowania kannabidiolu

  • Leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta, zespołem Dravet oraz zespołem stwardnienia guzowatego (u dzieci od 2 lat i dorosłych, zwykle w skojarzeniu z innymi lekami)2.
  • Łagodzenie spastyczności u dorosłych ze stwardnieniem rozsianym, jeśli inne leki nie przynoszą poprawy1.

Najczęściej stosowane dawki

W przypadku roztworu doustnego, typowa dawka początkowa to 2,5 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie, z możliwością zwiększania do 10–20 mg/kg masy ciała na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta6. W przypadku aerozolu do jamy ustnej, najczęściej stosuje się od kilku do kilkunastu rozpyleń na dobę, a mediana dawki to 8 rozpyleń dziennie7.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na kannabidiol lub inne składniki leku89.
  • Aktywnie podwyższone aminotransferazy wątrobowe i bilirubina (ponad 3-krotność i 2-krotność normy)9.
  • Schizofrenia, inne psychozy lub poważne zaburzenia psychiczne w wywiadzie8.
  • Karmienie piersią8.

Profil bezpieczeństwa

Kannabidiol nie jest zalecany kobietom karmiącym piersią oraz osobom z aktywnymi poważnymi zaburzeniami wątroby89. Stosowanie w ciąży powinno być rozważane wyłącznie w razie wyraźnej potrzeby. Może powodować senność i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, zwłaszcza na początku leczenia1011. Osoby starsze mogą być bardziej podatne na działania niepożądane ze strony układu nerwowego12. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i wątroby nie zawsze konieczna jest zmiana dawki, jednak w cięższych przypadkach zalecana jest ostrożność13.

Przedawkowanie kannabidiolu

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, biegunkę, omamy, zaburzenia rytmu serca, zawroty głowy i zaburzenia psychiczne1415. W razie przedawkowania zalecane jest leczenie objawowe i monitorowanie stanu zdrowia pacjenta1415.

Najważniejsze interakcje

  • Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (np. klobazam, walproinian, styrypentol, fenytoina, lamotrygina) – mogą nasilać działania niepożądane lub wymagać zmiany dawkowania16.
  • Może wpływać na metabolizm innych leków poprzez enzymy wątrobowe, co może wymagać kontroli i dostosowania dawek17.
  • Interakcje z alkoholem – kannabidiol może nasilać działanie alkoholu na układ nerwowy, dlatego należy unikać spożywania alkoholu podczas terapii18.

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania kannabidiolu

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego kannabidiolu nie jest do końca poznany. Wiadomo jednak, że nie działa on przez typowe receptory kannabinoidowe, a jego działanie polega głównie na regulacji poziomu wapnia w komórkach nerwowych i wpływie na inne szlaki sygnałowe w mózgu3.

Stosowanie kannabidiolu w ciąży

Kannabidiol powinien być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Brakuje danych potwierdzających pełne bezpieczeństwo stosowania w tym okresie21.

Kannabidiol u dzieci

Kannabidiol można stosować u dzieci powyżej 2. roku życia w leczeniu wybranych typów padaczki. Nie zaleca się stosowania u młodszych dzieci ze względu na brak danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo22.

Stosowanie kannabidiolu a prowadzenie pojazdów

Kannabidiol może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia koncentracji, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie dawki. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn1011.

  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera: 38–44 mg i 35–42 mg dwóch wyciągów (jako wyciągi gęste) z Cannabis sativa L., folium cum flore (liść i kwiat Cannabis), co odpowiada 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu oraz 25 mg kannabidiolu. Rozpuszczalnik ekstraktu: płynny dwutlenek węgla. Każde 100 mikro litrów aerozolu zawiera: 2,7 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) oraz 2,5 mg kannabidiolu (CBD). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każde 100 mikrolitrów aerozolu zawiera do 40 mg etanolu. każde 100 mikrolitrów aerozolu zawiera 52 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do stosowania w jamie ustnej. Żółto-brązowy roztwór w pojemniku aerozolowym.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sativex jest wskazany w łagodzeniu objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (ang. multiple sclerosis – MS), u których brak jest odpowiedzi na inne produkty lecznicze łagodzące spastyczność, a którzy wykazują klinicznie znamienną poprawę objawów związanych ze spastycznością we wstępnym etapie terapii.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sativex przeznaczony jest wyłącznie do podawania na śluzówkę jamy ustnej. Sativex jest wskazany jako terapia dodatkowa do obecnie stosowanych u pacjenta leków przeciwspastycznych. Leczenie musi zostać rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z wiedzą specjalistyczną w leczeniu tej grupy pacjentów. Dorośli: Przed użyciem należy wstrząsnąć pojemnik aerozolowy. Aerozol kierować na różne miejsca powierzchni śluzówki w jamie ustnej, zmieniając miejsce aplikacji przy każdym użyciu produktu leczniczego. Pacjentów należy poinformować, że znalezienie dawki optymalnej może trwać do 2 tygodni oraz, że w tym okresie mogą wystąpić działania niepożądane, najczęściej w postaci zawrotów głowy. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i ustępują w ciągu kilku dni. Jednakże lekarz powinien rozważyć utrzymanie obecnej dawki, jej zmniejszenie lub przerwanie leczenia, przynajmniej okresowo, zależnie od tego, jak poważne i intensywne są te objawy.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Aby zminimalizować zmienność w biodostępności u poszczególnych pacjentów, podawanie produktu leczniczego Sativex powinno być możliwie optymalnie ujednolicone w relacji do spożycia pokarmów (patrz punkt 4.5). Dodatkowo, rozpoczęcie lub zakończenie terapii niektórymi produktami leczniczymi przyjmowanymi równocześnie, może wymagać ponownego ustalenia dawki produktu leczniczego Sativex (patrz punkt 4.5). Okres ustalania dawki: Okres ustalania dawki wymagany jest w celu osiągnięcia dawki optymalnej. Liczba i czas rozpyleń aerozolu różnią się u poszczególnych pacjentów. Liczba rozpyleń powinna być zwiększana codziennie zgodnie ze schematem podanym w tabeli poniżej. Dawki popołudniowe/wieczorne należy przyjmować w dowolnym okresie czasu pomiędzy godz. 16.00 a udaniem się na spoczynek. Po wprowadzeniu dawki porannej, należy stosować ją w okresie od przebudzenia do południa.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Pacjent może kontynuować stopniowe zwiększanie dawki o 1 rozpylenie aerozolu na dobę, do maksymalnie 12 rozpyleń na dobę, aż do osiągnięcia optymalnego złagodzenia objawów. Należy zachować przynajmniej 15-minutowe odstępy pomiędzy rozpyleniami. Dzień Liczba rozpyleń rano Liczba rozpyleń wieczorem (Całkowita liczba rozpyleń na dobę) 1 0 1 1 2 0 1 1 3 0 2 2 4 0 2 2 5 1 2 3 6 1 3 4 7 1 4 5 8 2 4 6 9 2 5 7 10 3 5 8 11 3 6 9 12 4 6 10 13 4 7 11 14 5 7 12 Okres przyjmowania stałej dawki: Po okresie ustalania dawki, pacjentom zaleca się stosowanie osiągniętej dawki optymalnej. Mediana dawki u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane w badaniach klinicznych wynosi 8 rozpyleń aerozolu na dobę. Po osiągnięciu dawki optymalnej, pacjenci mogą rozłożyć dawki w ciągu całego dnia zgodnie z indywidualną odpowiedzią na lek i jego tolerancją.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Powtórny okres ustalania dawki z jej zwiększeniem lub zmniejszeniem może być właściwy, jeśli wystąpiły jakiekolwiek zmiany ciężkości stanu pacjenta, zmiany obecnie równocześnie stosowanych produktów leczniczych lub jeśli wystąpią dokuczliwe działania niepożądane. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 12 rozpyleń aerozolu na dobę. Ponowna ocena przez lekarza Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładną ocenę ciężkości objawów związanych ze spastycznością oraz odpowiedzi pacjenta na standardowe produkty lecznicze przeciw spastyczności. Sativex przeznaczony jest do stosowania u pacjentów ze spastycznością o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, u których brak jest odpowiedzi na inne przeciwspastyczne produkty lecznicze. Odpowiedź pacjenta na Sativex powinna zostać poddana ponownej ocenie po upływie czterotygodniowego okresu terapii.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Leczenie należy przerwać, jeśli nie zauważy się klinicznie znamiennej poprawy objawów spastyczności podczas tego wstępnego okresu terapii. W badaniach klinicznych zdefiniowano to jako co najmniej 20% poprawę objawów spastyczności według oceny pacjenta w skali numerycznej 0-10 (patrz punkt 5.1). Należy okresowo przeprowadzać ocenę leczenia długoterminowego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sativex u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z kontrolą placebo, w którym udział wzięły dzieci i młodzież z porażeniem mózgowym lub urazem ośrodkowego układu nerwowego. Wyniki tego badania dotyczące skuteczności były negatywne. Dane te opisano w punkcie 5.1. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono żadnych odrębnych badań pacjentów w podeszłym wieku, choć w badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 90 roku życia.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Jednakże, ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą wykazywać większą skłonność do występowania działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, należy przedsięwziąć środki ostrożności pod względem bezpieczeństwa osobistego, na przykład podczas przygotowywania gorących posiłków i napojów. Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności wątroby lub nerek Brak dostępnych danych dotyczących dawkowania wielokrotnego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Sativex można podawać pacjentom z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby bez konieczności dostosowania dawki. Stosowanie u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane, z uwagi na brak informacji na temat możliwości ewentualnej kumulacji THC i CBD w organizmie, w przypadku ciągłego stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Brak badań u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dawkowanie
    Jednakże, w tej podgrupie działanie produktu leczniczego Sativex może być nasilone lub przedłużone. W tej grupie pacjentów zaleca się częstą ocenę kliniczną przez lekarza klinicystę.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Sativex jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów: Z nadwrażliwością na kannabinoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku występowania w wywiadzie pacjenta lub najbliższej rodziny schizofrenii, innych psychoz, ciężkich zaburzeń osobowości czy innych znamiennych schorzeń psychicznych innych niż depresja związana z obecnym stanem pacjenta. U pacjentek karmiących piersią (ze względu na prawdopodobieństwo obecności znacznych stężeń kannabinoidów w mleku matki oraz potencjalnie niepożądany wpływ na rozwój niemowląt).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Odnotowano częste występowanie zawrotów głowy w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęściej występują one w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Po wprowadzeniu dawki początkowej zaobserwowano zmiany częstości tętna i wartości ciśnienia krwi, niezbędne jest więc zachowanie ostrożności w okresie początkowego ustalania dawki. Podczas stosowania produktu leczniczego Sativex zaobserwowano przypadki omdleń. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sativex u pacjentów cierpiących na poważne choroby układu krążenia. Jednakże po zastosowaniu dawek produktu leczniczego Sativex do 18 rozpyleń dwa razy na dobę u zdrowych ochotników, nie stwierdzono żadnych klinicznie znamiennych zmian czasu trwania odstępów QTc, PR czy QRS, czy też zmian częstości akcji serca lub wartości ciśnienia krwi.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Aż do czasu udostępnienia dalszych informacji należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką lub nawracającymi drgawkami w wywiadzie. Podczas leczenia produktem leczniczym Sativex odnotowano objawy psychiczne, takie jak niepokój, omamy, zmiany nastroju oraz myśli paranoidalne. Są one najprawdopodobniej wynikiem przejściowych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zazwyczaj o przebiegu łagodnym do umiarkowanego i są dobrze tolerowane. Można oczekiwać ich ustąpienia po obniżeniu dawek produktu leczniczego Sativex lub po zaprzestaniu leczenia. Odnotowano także dezorientację (lub stan splątania), halucynacje i urojenia lub przejściowe reakcje psychotyczne, a w kilku przypadkach nie można było wykluczyć związku przyczynowego pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Sativex a myślami samobójczymi. W każdym takim przypadku należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Sativex i monitorować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Istnieje zwiększone ryzyko upadków u pacjentów, u których spastyczność uległa zmniejszeniu, a których siła mięśniowa jest niewystarczająca do utrzymania postawy lub chodu. Oprócz zwiększonego ryzyka upadków, reakcje niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego wywołane przez produkt leczniczy Sativex, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, mogą mieć potencjalny wpływ na takie aspekty bezpieczeństwa osobistego, jak przygotowywanie posiłków czy gorących napojów. Choć teoretycznie istnieje ryzyko działania addytywnego ze środkami zmniejszającymi napięcie mięśni, takimi jak baklofen czy benzodiazepiny, zwiększające ryzyko upadków, to nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Sativex. Jednakże, należy ostrzec pacjentów przed taką możliwością. Kobiety w wieku rozrodczym Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania produktu leczniczego Sativex. Obecnie nie wiadomo, czy Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a zatem kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkową metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Ciąża i karmienie piersią: patrz punkt 4.6. Pacjenci z nadużywaniem środków odurzających w wywiadzie mogą wykazywać także większe skłonności do nadużywania produktu leczniczego Sativex (patrz punkt 5.1). Nagłe zaprzestanie długotrwałej terapii produktem leczniczym Sativex nie spowodowało wystąpienia objawów odstawienia o jednoznacznym profilu lub skali czasowej, a prawdopodobne skutki występujące u niektórych pacjentów ograniczone są do przejściowych zaburzeń snu, zaburzeń stanu emocjonalnego lub apetytu.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaobserwowano zwiększania dawki dobowej podczas długotrwałego stosowania, a poziomy „intoksykacji“ odnotowane przez pacjentów pozostają niskie. Z powyższych powodów uzależnienie od produktu leczniczego Sativex jest mało prawdopodobne. Odnotowano działania niepożądane, które mogą mieć związek ze sposobem podawania leku. Reakcje w miejscu zastosowania polegały głównie na wystąpieniu lekkiego do umiarkowanego pieczenia w momencie zastosowania. Częste reakcje w miejscu zastosowania obejmują ból w miejscu zastosowania, ból i dyskomfort w obrębie jamy ustnej, zaburzenia smaku, owrzodzenia jamy ustnej oraz zespół piekących ust. Zaobserwowano dwa możliwe przypadki leukoplakii, jednak żaden nie został potwierdzony histologicznie, przypadek trzeci był niepowiązany. Biorąc powyższe pod uwagę, pacjentom, którzy zaobserwowali dyskomfort lub owrzodzenie w miejscu zastosowania produktu leczniczego, zaleca się zmianę miejsca zastosowania w obrębie jamy ustnej, nie powinni też oni kontynuować rozpylania aerozolu na bolesną lub zmienioną zapalnie błonę śluzową.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Przy długotrwałym podawaniu produktu leczniczego zaleca się także regularne oględziny śluzówki jamy ustnej. W przypadku zaobserwowania zmian chorobowych bądź uporczywej bolesności należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego aż do całkowitego ustąpienia objawów. Pacjentów należy poinformować, że przewożenie tego leku za granicę określonych państw może być niezgodne z prawem. Należy doradzić pacjentom sprawdzenie stanu prawnego przed podróżą. Substancje pomocnicze: Każde 100 mikrolitrów produktu leczniczego Sativex zawiera do 40 mg alkoholu etylowego (etanolu), co odpowiada 50% objętości etanolu, czyli około 480 mg na maksymalną dawkę dobową (dla osoby dorosłej ważącej 70 kg), co odpowiada około 10 ml piwa lub 5 ml wina. Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków. Ten produkt leczniczy zawiera 52 mg glikolu propylenowego w każdych 100 mikrolitrach aerozolu.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zdolność produktu leczniczego Sativex do wpływu na inne produkty. W warunkach in vitro zaobserwowano, że Sativex jest odwracalnym inhibitorem CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 i 2C19 w stężeniach znacznie przekraczających te, które można uzyskać klinicznie. Badania in vitro wykazały również, że produkt leczniczy Sativex w klinicznie istotnych stężeniach mógł wykazywać zależne od czasu działanie hamujące CYP3A4. Oczekuje się, że tempo inaktywacji enzymu CYP3A4 będzie szybkie. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sativex z innymi substratami CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podawanego jednocześnie leku. Zaleca się przegląd schematu dawkowania takiego leku. Dane z badań in vitro, dotyczące indukcji CYP, wskazywały, że stężenia THC i CBD w osoczu wynikające z klinicznych dawek produktu leczniczego Sativex mogą być wystarczające do spowodowania indukcji CYP1A2, 2B6 i CYP3A4 na poziomie mRNA.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Sativex z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy cytochromu P-450 może przyspieszyć metabolizm i zmniejszyć aktywność tych innych leków, takich jak kumaryny, statyny, beta-blokery i kortykosteroidy. W przypadku jednoczesnego podawania wrażliwych substratów CYP z produktem leczniczym Sativex zaleca się dokonanie przeglądu ich schematów dawkowania. Enzymy UGT. W badaniu in vitro stwierdzono, że Sativex hamuje enzymy UGT: UGT1A9 i UGT2B7 w stężeniach, które można osiągnąć w klinice. Należy zachować ostrożność, przepisując produkt Sativex z równoczesnymi lekami, które są metabolizowane wyłącznie przez oba lub którykolwiek z tych enzymów UGT (na przykład propofol i niektóre leki przeciwwirusowe). Pacjenci z genetycznymi zaburzeniami glukuronidacji (np. Choroba Gilberta) mogą wykazywać zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy i muszą być leczeni z ostrożnością, gdy Sativex jest podawany jednocześnie.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    Zdolność produktów leczniczych do wpływu na Sativex. Dwa główne składniki produktu leczniczego Sativex, delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD) metabolizowane są przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P450. Hamowanie enzymu cytochromu P-450 Jednoczesne leczenie inhibitorem CYP3A4 - ketokonazolem powodowało wzrost wartości Cmax i AUC THC (odpowiednio 1,2 i 1,8-krotny), jego głównego metabolitu (odpowiednio 3- i 3,6-krotny) i CBD (odpowiednio 2- i 2-krotny). Z tego względu, w przypadku równoczesnego włączenia lub odstawienia leków będących inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolu, ritonawiru, klarytromycyny) w trakcie leczenia produktem leczniczym Sativex, konieczne może być ustalenie nowej dawki (patrz punkt 4.2). Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Sativex (4 rozpylenia) razem z flukonazolem działającym hamująco enzym CYP2C9 (kapsułka 200 mg) powodowało zwiększenie średniego Cmax THC o 22% i średniego AUC o 32%.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    Ekspozycja na metabolit 11-OH-THC również wzrosła w przybliżeniu 2,1- i 2,5-krotnie odpowiednio w odniesieniu do wartości Cmax i AUC, co wskazuje, że flukonazol może hamować jego późniejszy metabolizm. Wartość Cmax CBD także wzrosła o około 40%, ale nie odnotowano istotnej zmiany w wartości AUC. Nie stwierdzono ponadto istotnej zmiany w ekspozycji na 7-OH-CBD, choć wykazano wzrost stężenia mniej istotnego krążącego metabolitu CBD, 6-OH CBD (maksymalnie 2,2-krotny na podstawie wartości Cmax i AUC). Kliniczne znaczenie tej interakcji pomiędzy produktami leczniczymi nie zostało w pełni poznane, jednak należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Sativex jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C9, ponieważ może to prowadzić do wzrostu ekspozycji na THC, CBD i ich metabolity. Indukcja enzymu cytochromu P-450 Po leczeniu ryfampicyną, indukującą CYP3A4 zaobserwowano obniżenie wartości Cmax i AUC THC (odpowiednio o 40% i 20%) oraz jego głównego metabolitu (odpowiednio o 85% i 87%) i CBD (odpowiednio o 50% i 60%).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, dziurawca zwyczajnego). W przypadku uznania za konieczne, zaleca się ostrożne zwiększanie dawki, szczególnie w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu induktora. Ogólnie Należy zachować ostrożność przy stosowaniu produktów leczniczych o właściwościach nasennych, uspokajających oraz o potencjalnym działaniu uspokajającym ze względu na efekt addytywny na działanie uspokajające oraz zmniejszające napięcie mięśni. Pomimo, iż nie odnotowano większej liczby występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących już wcześniej przeciwspastyczne produkty lecznicze oraz Sativex, należy zachować ostrożność stosując Sativex wraz z takimi produktami leczniczymi ze względu na możliwość obniżenia napięcia i siły mięśni prowadzącego do większego ryzyka upadków.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Interakcje
    Sativex może wchodzić w interakcje z alkoholem, wpływając na koordynację, koncentrację oraz zdolność szybkiego reagowania. Podczas stosowania produktu leczniczego Sativex należy unikać picia napojów alkoholowych, szczególnie na początku terapii lub w przypadku zmiany dawki. Należy poinformować pacjentów, że picie alkoholu podczas stosowania produktu leczniczego Sativex może wywołać efekt addytywny na ośrodkowy układ nerwowy, co może zaburzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz zwiększyć ryzyko upadków. Antykoncepcja hormonalna Zaobserwowano, że Sativex indukuje enzymy i transportery metabolizujące leki in vitro. Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak wystarczających danych, jeśli chodzi o wpływ produktu leczniczego Sativex na zdolności rozrodcze u człowieka. Choć nie odnotowano żadnego wpływu na płodność, niezależne badania na zwierzętach wykazały wpływ kannabinoidów na spermatogenezę (Patrz punkt 5.3). Z tego względu mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne zabezpieczenia antykoncepcyjne podczas trwania terapii, jak i w ciągu trzech miesięcy po jej zakończeniu. Pacjentom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy doradzić korzystanie z alternatywnych, niehormonalnych/skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Sativex. Ciąża Nie należy stosować produktu leczniczego Sativex podczas ciąży, chyba że korzyści wypływające z terapii przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu i (lub) zarodka. Karmienie piersi?
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych odnoszących się do zwierząt stwierdzono wydzielanie produktu leczniczego Sativex/metabolitów do mleka (szczegóły - patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Produkt Sativex jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach płodności przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono wpływu leczenia produktem leczniczym Sativex ani u samców ani u samic. U potomstwa samic, którym podawano produkt leczniczy Sativex nie zauważono wpływu na płodność.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sativex może spowodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy oraz senność, co może mieć wpływ na zdolność oceny sytuacji oraz na wykonywanie czynności wymagających określonych umiejętności. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn czy też wykonywać jakichkolwiek czynności związanych z ryzykiem, jeśli doświadczają oni jakichkolwiek znamiennych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy czy senność. Pacjenci powinni być świadomi, że odnotowano kilka przypadków, kiedy Sativex spowodował utratę przytomności. Ten produkt leczniczy może zaburzać funkcje poznawcze i wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przepisaniu tego produktu leczniczego należy poinformować pacjentów, że: Ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu aż będzie wiadomo, jaki wpływ na pacjenta ma ten produkt leczniczy. Należy sprawdzić ustawodawstwo danego kraju, aby dowiedzieć się jakie w nim obowiązują przepisy dotyczące prowadzenia pojazdu po zastosowaniu tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W programie badań klinicznych nad produktem leczniczym Sativex, w badaniach z grupą kontrolną placebo oraz w długoterminowych otwartych badaniach wzięło do tej pory udział 1500 pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane, z czego niektórzy pacjenci stosowali do 48 rozpyleń aerozolu na dobę. Najczęściej opisywane działania niepożądane podczas pierwszych czterech tygodni stosowania to zawroty głowy, które występowały głównie podczas początkowego okresu ustalania dawki oraz zmęczenie. Działania te były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i ustępowały w ciągu kilku dni nawet w trakcie kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.2). Kiedy przestrzegano zalecanego schematu ustalania dawki, liczba przypadków zawrotów głowy i zmęczenia w pierwszych czterech tygodniach była znacznie mniejsza.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Działania niepożądane
    Częstość zdarzeń niepożądanych wykazujących prawdopodobny związek z produktem leczniczym Sativex w badaniach z grupą kontrolną placebo u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów przedstawiona jest poniżej (niektóre ze zdarzeń niepożądanych mogą być w części związane ze schorzeniem pierwotnym).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak danych o celowym przedawkowaniu produktu leczniczego Sativex przez pacjentów. Jednakże w badaniu Thorough QT produktu leczniczego Sativex, u 257 uczestników badania stosujących 18 rozpyleń aerozolu w przedziale 20 minut dwa razy na dobę, odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania/zatrucia. Polegały one na ostrych objawach zatrucia wywołującymi agonizm receptorów CB1 włącznie z zawrotami głowy, omamami, urojeniami, paranoją, tachykardią lub bradykardią z niedociśnieniem. U trzech na 41 uczestników stosujących dawkę 18 rozpyleń aerozolu na dobę miało to postać przejściowej psychozy toksycznej, która ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Dwudziestu dwóch uczestników, którzy otrzymali wielokrotność dawki zalecanej, pomyślnie zakończyło pięciodniowy okres badania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, kod ATC: N02BG10 Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sativex w leczeniu spastyczności w jednej lub więcej podgrupach pediatrycznych. W celu uzyskania informacji na temat stosowania produktu leczniczego w grupie pediatrycznej, patrz punkt 4.2. Mechanizm działania Będące częścią układu endokannabinoidowego u człowieka (ang. endocannabinoid system – ECS), receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, znajdujące się głównie na zakończeniach nerwowych, biorą udział w regulacji wstecznej funkcji synaptycznych. THC działa jako częściowy agonista na poziomie obu receptorów CB1 i CB2, naśladując działanie endokannabinoidów, co może modulować działanie neuroprzekaźników (np. zmniejszenie działania neuroprzekaźników pobudzających, takich jak kwas glutaminowy).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane kliniczne Sativex oceniano przy stosowaniu dawek do 48 rozpyleń aerozolu na dobę w badaniach klinicznych z grupą kontrolną, trwających do 19 tygodni, u ponad 1500 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W badaniach kluczowych mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego Sativex w łagodzeniu objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego spowodowanych stwardnieniem rozsianym (MS), wstępna ocena skuteczności została przeprowadzona w oparciu o skalę numeryczną NRS (ang. numeric rating scale) od 0 do 10 według której pacjenci wskazywali średni stopień występujących u nich objawów spastycznych w okresie ostatnich 24 godzin, gdzie 0 oznaczało brak spastyczności, a 10 najgorsze z możliwych objawy spastyczne. W pierwszym badaniu fazy 3 z grupą kontrolną placebo obejmującym 6-tygodniowy okres leczenia różnica wobec placebo osiągnęła istotność statystyczną, jednakże różnica pomiędzy terapiami wynosząca od 0,5 do 0,6 punktów w skali NRS od 0-10 miała wątpliwe znaczenie kliniczne.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Według analizy odpowiedzi u 40% badanych stosujących Sativex i 22% stosujących placebo wystąpiła odpowiedź na leczenie, przy uznaniu za kryterium ponad 30% obniżenia w punktacji NRS. Drugie 14-tygodniowe badanie Fazy 3 nie wykazało znamiennego efektu działania leczniczego. Różnica wobec placebo w punktacji NRS wynosiła 0,2 punktu. Założono, iż u niektórych pacjentów klinicznie znamienne działanie lecznicze mogło zostać częściowo zamaskowane przez dane zebrane w analizach zmiany średniej wartości od pacjentów, którzy nie udzielili odpowiedzi. Według analiz porównujących punktację NRS z ogólnym wrażeniem zmiany stanu w ocenie badanego oszacowano, że 19% odpowiedzi na lek w skali NRS stanowi klinicznie znamienną poprawę według kwestionariusza oceny przez badanego, w którym udzielono 28% odpowiedzi: „o wiele lepiej“.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Według łączonej analizy eksploratywnej post hoc powyższych dwóch badań, 4-tygodniowy okres badania przy progu 20% odpowiedzi na lek w skali NRS był wyznacznikiem końcowej odpowiedzi zdefiniowanej jako 30% obniżenie. Trzecie badanie fazy 3 objęło formalny 4-tygodniowy okres leczniczy badania przed randomizacją. Celem badania była ocena korzyści kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła wstępna odpowiedź na leczenie. Pięciuset siedemdziesięciu dwóch pacjentów, w tym pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i pacjenci ze spastycznością oporną, otrzymywało Sativex przez 4 tygodnie w pojedynczo ślepej próbie. Po czterech tygodniach aktywnego leczenia 273 pacjentów osiągnęło co najmniej 20% zmniejszenia objawów spastycznych w skali NRS, przy czym 241 z nich spełniło kryteria włączenia do randomizacji przy zmianie średniej wartości od początku leczenia wynoszącej -3,0 punkty w 10-stopniowej skali NRS.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci ci zostali następnie randomizowani tak, że albo otrzymywali nadal substancję czynną lub też zamieniono ją na placebo na okres 12-tygodniowej fazy badania metodą podwójnie ślepej próby, przy czym całkowity okres leczenia wyniósł razem 16 tygodni. Podczas fazy badania metodą podwójnie ślepej próby średnia punktacja w skali NRS dla pacjentów otrzymujących Sativex pozostała ogólnie stabilna (zmiana średniej wartości w punktacji NRS od randomizacji wyniosła -0,19), podczas gdy średnia punktacja NRS dla pacjentów, którzy przeszli na placebo zwiększyła się (zmiana średniej wartości w skali NRS wynosiła +0,64 oraz zmiana mediany wynosiła +0,29). Różnica* między badanymi grupami wyniosła 0,84 (95% CI -1,29, - 0,40). * Różnica skorygowana dla leczenia w ośrodku, wartości wyjściowej w skali NRS oraz dla warunków ambulatoryjnych.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród tych pacjentów, u których odnotowano 20% obniżenie w punktacji w skali NRS w tygodniu 4 od momentu badania przesiewowego, a którzy kontynuowali udział w badaniu po randomizacji, u 74% (Sativex) i 51% (placebo) osiągnięto 30% obniżenie w tygodniu 16. Wyniki dla drugorzędowych punktów oceny końcowej, po okresie 12-tygodniowej fazy randomizacji przedstawione są poniżej. Większość drugorzędowych punktów oceny końcowej wykazało podobieństwo do punktacji NRS, u pacjentów, którzy kontynuowali otrzymywanie produktu leczniczego Sativex zaobserwowano utrzymującą się poprawę począwszy od 4 tygodnia okresu leczenia, podczas gdy u pacjentów, którzy przeszli na placebo nastąpiło pogorszenie: Zmodyfikowana skala Ashwortha: Sativex - 0,1; Placebo +1,8; dla spastyczności: Różnica skorygowana - 1,75 (95% CI - 3,80, 0,30) Skala częstości występowania skurczów mięśniowych (na dobę): Sativex - 0,05; Placebo +2,41; Różnica skorygowana: -2,53 (95% CI - 4,27, - 0,79) Zakłócenia snu spowodowane spastycznością: Sativex - 0,25; Placebo +0,59; Różnica skorygowana - 0,88 (95% CI - 1,25, - 0,51) (0 do 10 w skali NRS) Test szybkości chodzenia na odcinku 10 metrów (w sekundach): Sativex - 2,3; Placebo +2,0; Różnica skorygowana: -3,34 (95% CI - 6,96, 0,26) Wskaźnik ruchliwości: Nie zaobserwowano żadnych różnic między badanymi grupami.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skala Podstawowych Czynności Życia Codziennego wg Barthela: Iloraz szans dla poprawy: 2,04 Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie badanego (OR=1,71) – skala SGIC (ang. subject global impression of change), Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie opiekuna (OR=2,40) oraz Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie lekarza (OR=1,96) – skala PGIC (ang. physician global impression of change) wykazały znamienną wyższość statystyczną produktu leczniczego Sativex wobec placebo. Korzyści kontynuacji długoterminowego leczenia zbadano w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem grup równoległych nad skutkami odstawienia leku przeprowadzonym u pacjentów długotrwale stosujących Sativex. Randomizowano trzydziestu sześciu pacjentów, którzy przyjmowali Sativex średnio 3,6 lat przed rozpoczęciem badania, tak że albo nadal kontynuowali oni stosowanie produktu leczniczego Sativex lub też zamieniono go na placebo na okres 28 dni.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem oceny końcowej był czas, po którym można było stwierdzić niepowodzenie leczenia, zdefiniowany jako okres czasu od pierwszego dnia leczenia z randomizacją do czasu 20% zwiększenia w punktacji NRS lub też do czasu przedwczesnego wyłączenia z badania randomizowanego. Leczenie zakończyło się niepowodzeniem u 44% pacjentów przyjmujących Sativex i u 94% pacjentów przyjmujących placebo przy wartości wskaźnika hazardu 0,335 (95% CI 0,16; 0,69). W badaniu mającym na celu określenie możliwości nadużycia produktu leczniczego, Sativex w dawkach 4 rozpyleń aerozolu stosowanych jednorazowo nie różnił się znacząco od placebo. Stosowanie większych jednorazowych dawek 8 do 16 rozpyleń produktu leczniczego Sativex wykazało możliwość nadużycia w porównaniu do dawek równoważnych dronabinolu, syntetycznego THC.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie QTc wykazało, że stosowanie produktu leczniczego Sativex w dawce 4 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę było dobrze tolerowane, jednakże dawka przekraczająca dawkę terapeutyczną 18 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę spowodowała znamiennie wzmożoną aktywność psychiczną i zaburzenia poznawcze. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sativex oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z udziałem 72 dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat z porażeniem mózgowym lub urazem ośrodkowego układu nerwowego. Po fazie kontrolowanej placebo odbyła się 24-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania. Maksymalna dozwolona dawka dobowa w tym badaniu wynosiła 12 rozpyleń i była ustalana przez 9 tygodni.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na wizycie początkowej większość pacjentów charakteryzowała się poważnymi zaburzeniami funkcji ruchowych (poziom IV lub V w skali klasyfikacji motoryki dużej – ang. gross motor function classification scale). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia spastyczności w skali numerycznej [ang. - numerical rating scale (NRS)] 0–10 w porównaniu do wizyty początkowej, za pomocą której osoba sprawująca opiekę nad pacjentem zgłaszała osiągnięcie punktu końcowego. Po 12 tygodniach leczenia średnia zmiana od wizyty początkowej w zakresie wyniku w skali NRS dotyczącego spastyczności u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sativex wynosiła −1,850 (SD 1,9275), a u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła −1,573 (SD 2,0976). Obliczona metodą najmniejszych kwadratów różnica pomiędzy dwiema grupami (−0,166; 95% CI −1,119; 0,787) nie była istotna statystycznie (p = 0,7291). W badaniu tym nie zidentyfikowano nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Brak danych dotyczących dzieci poniżej 8. roku życia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu leczniczego Sativex (cztery rozpylenia) zarówno THC, jak i CBD wchłaniają się dość szybko i pojawiają się w osoczu w ciągu 15 minut po jednorazowym zastosowaniu produktu leczniczego na śluzówkę w jamie ustnej. W przypadku produktu leczniczego Sativex, po podaniu jednorazowej dawki 10,8 mg THC, czas osiągnięcia średniej wartości Cmax około 4 ng/ml wynosił około 45-120 minut, co było ogólnie dobrze tolerowane bez wyraźnych oznak znamiennie wzmożonej aktywności psychicznej. W przypadku podawania produktu leczniczego Sativex z jedzeniem, średnie wartości Cmax i AUC dla THC były 1,6- i 2,8-krotnie wyższe w porównaniu z podawaniem produktu leczniczego na czczo. Odpowiednie parametry w przypadku CBD były podwyższone 3,3- oraz 5,1-krotnie. Stwierdzono wysoki stopień zmienności w wartości parametrów farmakokinetycznych między poszczególnymi pacjentami.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu jednorazowej dawki produktu leczniczego Sativex (4 rozpylenia) na czczo, średnie stężenie THC w osoczu wynosiło 57.3% CV dla Cmax (zakres 0,97–9,34 ng/ml) oraz 58,5% CV dla AUC – pola pod krzywą (zakres 4,2–30,84 godz.*ng/ml). Podobnie, %CV dla CBD wynosiła dla tych samych parametrów odpowiednio 64,1% (zakres 0,24–2,57 ng/ml) oraz 72.5% (zakres 2,18–14,85 ng/ml). Po 9 kolejnych dniach dawkowania wartości %CV dla tych samych parametrów wynosiły odpowiednio 54,2% (zakres Cmax = 0,92–6,37) oraz 37,4% (AUC0-t = 5,34–15,01 godz.*ng/ml) dla THC i 75,7% (zakres Cmax 0,34–3,39 ng/ml) i 46,6% (AUC0-t = 2,40–13,19 godz.*ng/ml) dla CBD. Stwierdzono wysoki stopień zmienności w wartości parametrów farmakokinetycznych między pacjentami stosującymi dawki jednorazowe i powtarzane. U 8 spośród 12 badanych, którzy otrzymali jednorazową dawkę czterech rozpyleń produktu leczniczego Sativex, wystąpiło obniżenie wartości Cmax po dziewięciu dniach wielokrotnego dawkowania, a u trzech jej wzrost (1 pacjent odpadł z badania).
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U siedmiu pacjentów, po wielokrotnym dawkowaniu, wystąpił spadek wartości Cmax dla CBD, a u czterech jej wzrost. Po zastosowaniu produktu leczniczego Sativex na błonę śluzową jamy ustnej, stężenia THC i innych kannabinoidów w osoczu są niższe w porównaniu ze stężeniem osiągniętym w efekcie wdychania kannabinoidów w podobnej dawce. Po podaniu na drodze inhalacji dawki 8 mg waporyzowanego wyciągu z THC, wartość Cmax w osoczu wyniosła powyżej 100 ng/ml w ciągu kilku minut od podania, przy znacznym wzmożeniu aktywności psychicznej. Tabela ukazująca parametry farmakokinetyczne dla produktu leczniczego Sativex, waporyzowanego wyciągu z THC oraz dla konopi palonych Cmax THC ng/ml: Sativex (zawierający 21,6 mg THC) - 5,40; Waporyzowany wyciąg z THC podany wziewnie (zawierający 8 mg THC) - 118,6; Konopie palone* (zawierające 33,8 mg THC) - 162,2 Tmax THC minuty: Sativex - 60; Waporyzowany wyciąg z THC - 17,0; Konopie palone* - 9,0 AUC (0-t) THC ng/ml/min: Sativex - 1362; Waporyzowany wyciąg z THC - 5987,9; Konopie palone* - Brak danych *Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Ze względu na znaczną lipofilność, kannabinoidy są szybko wchłaniane i rozprowadzane do tkanki tłuszczowej. W efekcie tego stężenia we krwi po zastosowaniu produktu leczniczego Sativex na błonę śluzową w jamie ustnej są niższe od stężeń otrzymanych po podaniu takiej samej dawki THC drogą wziewną, ponieważ wchłanianie jest powolniejsze, a redystrybucja do tkanki tłuszczowej szybka. Ponadto, część THC ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie do 11-OH-THC, początkowego metabolitu THC, który następnie ulega dalszej oksydacji do 11-nor-9-COOH-THC, metabolitu THC występującego w największych ilościach i podobnie CBD do metabolitu 7-OH-CBD. Wiązanie THC z białkami jest wysokie (~97%). THC i CBD mogą być przez okres do czterech tygodni magazynowane w tkance tłuszczowej, z której są następnie powoli zwrotnie uwalniane do krwiobiegu w dawkach subterapeutycznych, a następnie metabolizowane i wydalane z kałem i moczem. Metabolizm THC i CBD są metabolizowane w wątrobie.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto, część THC ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie do 11-OH-THC, początkowego metabolitu THC, który następnie ulega dalszej oksydacji do 11-nor-9-COOH-THC, metabolitu THC występującego w największych ilościach i podobnie CBD do metabolitu 7-OH-CBD. Ludzki izozym wątrobowy P450 2C9 katalizuje tworzenie się 11-OH-THC, głównego metabolitu, który jest następnie metabolizowany przez wątrobę do dalszych związków włącznie z 11-nor-karboksy-∆9-THC (THC-COOH), metabolitem występującym w ludzkim osoczu i moczu w największych ilościach. Podrodzina P450-3A katalizuje tworzenie się innych pomniejszych produktów hydroksylacji. CBD jest intensywnie metabolizowany; w moczu wykryto ponad 33 jego metabolitów. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja i oksydacja w pozycji C-7, a następnie dalsza hydroksylacja w grupie pentylowej i propenylowej. Głównym zidentyfikowanym produktem oksydacji jest kwasowa 7-karboksylowa pochodna CBD zawierająca łańcuch boczny hydroksyetylu.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Informacje o interakcjach leku i metabolizmie przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P450 - patrz punkt 4.5. Transportery In vitro, Sativex w klinicznie istotnych stężeniach nie hamował następujących transporterów: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i P glikoproteiny. Eliminacja W badaniach klinicznych produktu leczniczego Sativex, farmakokinetyczna analiza nieporównawcza wykazała, że pierwszorzędowy końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza po zastosowaniu 2, 4 i 8 rozpyleń aerozolu wynosi odpowiednio 1,94, 3,72 i 5,25 godziny dla THC i 5,28, 6,39 i 9,36 dla CBD. Z danych z piśmiennictwa wynika, że wydalanie z osocza kannabinoidów podanych doustnie przebiega dwufazowo, gdzie początkowy okres półtrwania wynosi około czterech godzin, a końcowe okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą mniej więcej od 24 do 36 godzin lub dłużej.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kannabinoidy ulegają dystrybucji w całym organizmie; są wysoce rozpuszczalne w tłuszczach i odkładają się w tkance tłuszczowej. Uwalnianie kannabinoidów z tkanki tłuszczowej odpowiedzialne jest za wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji. W badaniu dotyczącym właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wykazano brak istotnych różnic w zakresie klirensu THC lub CBD u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, po otrzymaniu pojedynczej dawki 4 rozpyleń produktu leczniczego Sativex na błonę śluzową jamy ustnej (10,8 mg THC i 10 mg CBD). Jednak odnotowano istotnie zmniejszony klirens i wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji w kohortach pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane obserwowano w badaniach nieklinicznych jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na wyciągach THC i CBD obecnych w produkcie leczniczym Sativex nie wykazały żadnych niepożądanych skutków odnośnie płodności męskiej lub żeńskiej, jeśli chodzi o liczbę kopulujących zwierząt, liczbę płodnych samic i samców, czy też na zdolność do kopulacji i wskaźniki płodności. Odnotowano zmniejszoną masę bezwzględną najądrzy przy poziomie dawki „bez działania szkodliwego“ na płodność u samców 25 mg/kg na dobę (150 mg/m2). W badaniu na szczurach poziom dawki „bez działania szkodliwego“ na wczesną przeżywalność zarodków i płodów wynosił około 1 mg/kg na dobę (6 mg/m2), co w przybliżeniu odpowiada maksymalnej prawdopodobnej dawce produktu leczniczego Sativex u człowieka lub poziomowi od niej niższemu.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Brak danych sugerujących jakiekolwiek działanie teratogenne u szczurów bądź królików w przypadku narażenia przekraczającego prawdopodobną maksymalną dawkę u człowieka. Jednakże w badaniu pre- i postnatalnym u szczurów, dawkowanie 2 oraz 4 mg/kg na dobę (12 oraz 24 mg/m2) miało niekorzystny wpływ na odpowiednio przeżywalność młodych oraz opiekę nad nimi. Dane z piśmiennictwa ukazują niekorzystne działanie THC oraz/lub CBD na liczbę oraz ruchliwość plemników. W badaniach na zwierzętach, zgodnie z oczekiwaniami, odnotowano znaczne stężenie kannabinoidów w mleku matki, co spowodowane jest lipofilnym charakterem kannabinoidów. Po powtarzanym dawkowaniu kannabinoidy gromadzone są w mleku matki (w stężeniu od 40 do 60 razy większym od ich poziomu w osoczu). Dawkowanie przekraczające normalne dawki kliniczne może mieć wpływ na tempo wzrostu niemowląt karmionych piersią.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Glikol propylenowy Olejek eteryczny miętowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: pojemnik aerozolowy 10 ml: 42 dni od otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Po otwarciu pojemnika aerozolowego, w okresie używania, przechowywanie aerozolu w lodówce nie jest konieczne, lecz nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w pozycji pionowej. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik aerozolowy typu I, ze szkła bursztynowego (10 ml pojemnik wykonany jest ze szkła bursztynowego powlekanego plastikiem), wyposażony w pompkę dozującą z rurką z polipropylenu oraz szyjką z elastomeru z nasadką z polipropylenu.
  • CHPL leku Sativex, aerozol do stosowania w jamie ustnej, (27 mg + 25 mg)/ml
    Dane farmaceutyczne
    Pompka dozuje 100 mikrolitrów w każdym pojedynczym rozpyleniu aerozolu. Wielkość opakowania: 10 ml. Opakowanie o pojemności 10 ml, po rozpyleniach przygotowawczych, dostarcza do 90 dawek (rozpyleń aerozolu), każda o objętości 100 mikrolitrów. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 lub 12 szklanych pojemników aerozolowych w kartonie. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epidyolex 100 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 100 mg kannabidiolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera: 79 mg etanolu bezwodnego 736 mg oleju sezamowego rafinowanego 0,0003 mg alkoholu benzylowego Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Epidyolex jest wskazany do stosowania w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) lub z zespołem Dravet (DS) jako lek wspomagający w skojarzeniu z klobazamem u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Epidyolex jest wskazany jako lek wspomagający w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem stwardnienia guzowatego (ang. tuberous sclerosis complex, TSC) u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Epidyolex powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki. Dawkowanie LGS i DS Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po pierwszym tygodniu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę). Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dodatkowo zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maksymalnej zalecanej dawki 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę (20 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg/kg mc./dobę, należy podejmować po indywidualnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    TSC Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po tym czasie dawkę należy zwiększyć do dawki 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a także ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dalej zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) aż do maksymalnej zalecanej dawki 12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (25 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 25 mg/kg mc./dobę, należy podejmować z uwzględnieniem indywidualnej korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawek w przypadku LGS, DS i TSC podsumowano w poniższej tabeli: Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawek
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Zespół Lennoxa-Gastauta(LGS) i zespół Dravet (DS)Zespół stwardnieniaguzowatego (TSC)
    Dawka początkowa – pierwszytydzień2,5 mg/kg mc. przyjmowana dwa razy na dobę(5 mg/kg mc./dobę)
    Drugi tydzieńDawka podtrzymująca5 mg/kg mc. dwa razy nadobę (10 mg/kg mc./dobę)5 mg/kg mc. dwa razy nadobę (10 mg/kg mc./dobę)
    Dalsze dobieranie dawki, jeśli właściwe (etapy zwiększenia)cotygodniowe zwiększenia dawki o 2,5 mg/kg mc.podawane dwa razy na dobę (5 mg/kg/dobę)
    Maksymalna zalecana dawka10 mg/kg mc. dwa razy nadobę (20 mg/kg mc./dobę)12,5 mg/kg mc. dwa razy nadobę (25 mg/kg mc./dobę)
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Każde pudełko produktu leczniczego Epidyolex zawiera: - Dwie strzykawki o pojemności 1 ml z podziałką co 0,05 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,05 ml odpowiada 5 mg kannabidiolu) - Dwie strzykawki o pojemności 5 ml z podziałką co 0,1 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,1 ml odpowiada 10 mg kannabidiolu) Jeśli obliczona dawka wynosi 100 mg (1 ml) lub mniej, należy użyć mniejszą strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Jeśli obliczona dawka jest większa niż 100 mg (1 ml), należy użyć większą strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższego oznaczonego przyrostu objętości. Dostosowanie dawki innych produktów leczniczych stosowanych w połączeniu z kannabidiolem Potrzebę dostosowania dawki produktu z kannabidiolem lub równocześnie przyjmowanego produktu(-ów) leczniczego(-ych) powinien ocenić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP), aby poradzić sobie z potencjalnymi interakcjami z innymi lekami (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Odstawienie produktu leczniczego W przypadku konieczności odstawienia kannabidiolu dawkę należy stopniowo zmniejszać. W badaniach klinicznych odstawiano kannabidiol, zmniejszając dawkę o około 10% na dobę przez 10 dni. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi może być wymagane wolniejsze lub szybsze zmniejszanie dawki według uznania lekarza przepisującego produkt leczniczy. Pominięcie dawek W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, nie należy ich uzupełniać. Dawkowanie należy wznowić zgodnie z istniejącym schematem leczenia. Jeśli pominięto dawki przekraczające 7 dni, należy ponownie przeprowadzić dobieranie dawki terapeutycznej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne stosowania kannabidiolu w leczeniu LGS, DS i TSC nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 55 lat, aby ustalić, czy nie występuje u nich inna odpowiedź niż u młodszych pacjentów.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Zasadniczo, dobór dawki dla pacjenta w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle należy rozpocząć od dolnego końca zakresu dawkowania, ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącą chorobę lub równoczesne stosowanie innego leku (patrz punkt 4.4, „Uszkodzenie komórek wątroby” i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kannabidiol można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Brak doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy kannabidiol można usunąć za pomocą dializy. Zaburzenia czynności wątroby Kannabidiol nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaleca się stosowanie u nich mniejszej dawki początkowej. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzić zgodnie ze szczegółowymi informacjami podanymi w tabeli poniżej. Tabela 2: Dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątrobyDawka początkowa u pacjentów zLGS, DS i TSCDawka podtrzymując a u pacjentówz LGS i DSDrugi tydzień u pacjentów z TSCMaksymalna zalecana dawka u pacjentów zLGS i DSMaksymalna zalecana dawka u pacjentów zTSC
    Umiarkowane1,25 mg/kg mc. dwa razy na dobę(2,5 mg/kgmc./dobę)2,5 mg/kg mc. dwa razy nadobę(5 mg/kg mc./dobę)5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę)6,25 mg/kg mc. dwa razy na dobę(12,5 mg/kgmc./dobę)
    Ciężkie0,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę(1 mg/kgmc./dobę)1 mg/kg mc. dwa razy nadobę(2 mg/kg mc./dobę)2 mg/kg mc. dwarazy na dobę (4 mg/kg mc./dobę)*2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę(5 mg/kgmc./dobę)*
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    *Jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby można rozważyć zastosowanie większych dawek kannabidiolu. Dzieci i młodzież LGS i DS Produkt leczniczy Epidyolex nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epidyolex u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Dane nie są dostępne. TSC Kannabidiol nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kannabidiolu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat. Aktualne dane dotyczące pacjentów w wieku od 1 do 2 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Pokarm może zwiększać stężenie kannabidiolu i dlatego należy go stosować konsekwentnie z lub bez pokarmu, w tym z dietą ketogenną.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku przyjmowania leku z pokarmem należy, jeśli to możliwe, rozważyć przestrzeganie podobnego składu pokarmu (patrz punkt 5.2). Zaleca się podawanie doustne, w razie potrzeby jednak dopuszczalne może być podawanie drogą dojelitową przez zgłębnik nosowo-żołądkowy i sondę gastrostomijną. Więcej informacji na temat stosowania zgłębników i sond do karmienia, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywność aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy (GGN) i stężenia bilirubiny ponad 2-krotnie przekraczające GGN (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uszkodzenie komórek wątroby Kannabidiol może powodować zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i (lub) aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) (patrz punkt 4.8). Zwiększenia aktywności zwykle występują w pierwszych dwóch miesiącach leczenia; jednakże obserwowano przypadki zwiększenia aktywności trwające do 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. W badaniach klinicznych większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT wystąpiła u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. Jednoczesne stosowanie klobazamu również zwiększało częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz, chociaż w mniejszym stopniu niż w przypadku walproinianu.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć dostosowanie dawki albo przerwanie leczenia walproinianem, lub dostosowanie dawki klobazamu. W około dwóch trzecich przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło po odstawieniu kannabidiolu albo zmniejszeniu dawki kannabidiolu i (lub) jednocześnie stosowanego walproinianu. W około jednej trzeciej przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło podczas kontynuowania leczenia kannabidiolem, bez zmniejszenia jego dawki. U pacjentów z wyjściowymi stężeniami transaminaz przekraczającymi górną granice normy stwierdzono większe zwiększenia aktywności aminotransferaz podczas przyjmowania kannabidiolu. U niektórych pacjentów synergiczny efekt jednoczesnego leczenia walproinianem w warunkach podwyższonej aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, skutkował wzrostem ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniu prowadzonym bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów z innym niż padaczka wskazaniem u 2 pacjentów w podeszłym wieku wystąpił wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 2-krotności GGN w połączeniu ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Podwyższone stężenia ustępowały po odstawieniu kannabidiolu. Monitorowanie Ogólnie zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) w obecności podwyższonego stężenia bilirubiny bez alternatywnego wyjaśnienia stanowią ważny czynnik rokowniczy ciężkiego uszkodzenia wątroby. Wczesne rozpoznanie zwiększonej aktywności aminotransferazy może zmniejszać ryzyko poważnych następstw. Pacjenci z podwyższonymi aktywnościami aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN przed rozpoczęciem leczenia lub zwiększenie stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinni zostać poddani ocenie przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. Rutynowe monitorowanie Aktywności aminotransferaz w surowicy i stężenia bilirubiny całkowitej należy ocenić po 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zmianie dawki kannabidiolu powyżej 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. Wzmożone monitorowanie U pacjentów ze zidentyfikowanymi podwyższonymi aktywnościami AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia i pacjentów, którzy stosują walproinian, należy ocenić aktywność aminotransferaz w surowicy i stężenie bilirubiny całkowitej po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Po zmianie dawki kannabidiolu o więcej niż 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. Jeśli u pacjenta wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące zaburzenia czynności wątroby, należy szybko ocenić aktywność aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy, a następnie przerwać lub zakończyć leczenie kannabidiolem, zależnie od sytuacji. Kannabidiol należy odstawić u pacjentów z aktywnościami transaminaz większymi niż 3-krotność GGN i stężeniem bilirubiny większym niż 2-krotność GGN. Leczenie należy odstawić również u każdego pacjenta z utrzymującą się aktywnością aminotransferaz większą niż 5-krotność GGN. Pacjenci z długotrwałym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powinni być oceniani pod kątem innych możliwych przyczyn tego stanu.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy rozważyć modyfikację dawki każdego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, o którym wiadomo, że wpływa na czynności wątroby (np. walproinian i klobazam) (patrz punkt 4.5). Senność i uspokojenie polekowe Kannabidiol może powodować senność i uspokojenie polekowe, co występuje częściej na początku leczenia i może ustąpić w miarę jego kontynuacji. Objawy te występowały częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne substancje o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać senność i uspokojenie polekowe. Zwiększona częstość napadów padaczkowych Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych podczas leczenia kannabidiolem może dojść do klinicznie istotnego zwiększenia częstości napadów padaczkowych, co może wymagać dostosowania dawki kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych lub przerwania leczenia kannabidiolem, jeśli profil korzyści/ryzyka będzie niekorzystny.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas badań klinicznych III fazy, w których badano LGS, DS i TSC, częstość obserwowanych przypadków stanu padaczkowego była podobna w grupie pacjentów przyjmujących kannabidiol i w grupie placebo. Zachowanie i myśli samobójcze U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w kilku wskazaniach zgłaszano myśli samobójcze i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań produktów przeciwpadaczkowych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm takiego ryzyka nie jest znany i dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania kannabidiolu. Pacjenci powinni być objęci obserwacją w zakresie myśli i zachowań samobójczych i należy rozważyć stosowanie odpowiedniego leczenia. Należy zalecić pacjentom i opiekunom pacjenta zgłoszenie się do lekarza w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zmniejszenie masy ciała Kannabidiol może powodować utratę masy ciała lub zmniejszenie przyrostu masy ciała (patrz punkt 4.8). U pacjentów z LGS, DS i TSC wydaje się to związane z wielkością dawki. W niektórych przypadkach zmniejszoną masę ciała zgłaszano jako działanie niepożądane. Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie masy ciała może powodować niewielkie zmniejszenie przyrostu wzrostu. Należy okresowo sprawdzać, czy nie utrzymuje się zmniejszenie masy ciała/ brak przyrostu masy ciała, aby ocenić, czy można kontynuować leczenie kannabidiolem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Olej sezamowy Ten produkt leczniczy zawiera rafinowany olej sezamowy, który rzadko może powodować ciężkie reakcje uczuleniowe. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera 0,0003 mg/ml alkoholu benzylowego co odpowiada 0,0026 mg na maksymalną dawkę produktu leczniczego Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg mc. na dawkę (TSC) w przypadku osoby dorosłej o masie ciała 70 kg).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Alkohol benzylowy może powodować reakcje uczuleniowe. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ze względu na ryzyko kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Etanol Każdy ml produktu leczniczego Epidyolex zawiera 79 mg etanolu, co odpowiada 10% v/v bezwodnego etanolu, tj. do 691,3 mg etanolu w maksymalnej pojedynczej dawce produktu leczniczego Epidyolex (12,5 mg/kg mc.) w przypadku osoby dorosłej o masie ciała 70 kg (9,9 mg etanolu/kg mc.). W przypadku dorosłych pacjentów o masie ciała 70 kg jest to równoważne 17 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Populacje nieobjęte badaniami W programie badań klinicznych opracowania leku do leczenia TSC nie uwzględniono pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki indukujące aktywność metaboliczną CYP3A4 lub CYP2C19 Ryfampicyna (600 mg podawana raz na dobę), silna substancja indukująca CYP3A4/2C19, zmniejszała stężenie kannabidiolu i 7-hydroksy-kannabidiolu (7-OH-CBD; aktywny metabolit kannabidiolu) w osoczu odpowiednio o około 30% i 60%. Inne leki silnie indukujące CYP3A4 i (lub) CYP2C19, takie jak karbamazepina, enzalutamid, mitotan i ziele dziurawca, podawane w skojarzeniu z kannabidiolem, mogą również zmniejszać o podobną wartość stężenia kannabidiolu i 7-OH-CBD w osoczu. Te zmiany mogą powodować zmniejszenie skuteczności kannabidiolu. Konieczne może być dostosowanie dawki. Inhibitory UGT Kannabidiol jest substratem dla UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Epidyolex z innymi lekami w skojarzeniu z inhibitorami UGT, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych, które są znanymi inhibitorami tych UGT.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Epidyolex i (lub) inhibitora, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu. Leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu Farmakokinetyka kannabidiolu jest złożona i może powodować interakcje u pacjentów przyjmujących w skojarzeniu leki przeciwpadaczkowe (LPP). W związku z tym dawkę kannabidiolu i (lub) stosowanego w skojarzeniu LPP należy dostosowywać podczas regularnej obserwacji pacjenta przez lekarza. Pacjent powinien być objęty ścisłą obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lekiem. Ponadto należy rozważyć monitorowanie stężeń w osoczu. Prawdopodobieństwo interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi LPP oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką dla klobazamu, walproinianu, styrypentolu i ewerolimusu.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań interakcji tego produktu leczniczego z innymi LPP, fenytoina i lamotrygina zostały omówione na podstawie danych pochodzących z obserwacji in vitro . Klobazam Jeśli kannabidiol i klobazam są podawane w skojarzeniu, występują dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne PK. Na podstawie badania u zdrowych ochotników stwierdzono, że w przypadku stosowania w skojarzeniu z kannabidiolem mogą wystąpić, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP2C19, podwyższone (3- lub 4-krotnie) stężenia N-dezmetyloklobazamu (czynny metabolit klobazamu), bez wpływu na stężenia klobazamu. Ponadto obserwowano zwiększone narażenie na 7-OH-CBD, dla którego wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu zwiększyła się o 47% (patrz punkt 5.2). Zwiększone stężenie ogólnoustrojowe tych substancji czynnych może prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i zwiększenia działań niepożądanych związanych z lekiem.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i klobazamu zwiększa częstość występowania senności i uspokojenia polekowego w porównaniu z grupą placebo (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy rozważyć zmniejszenie dawki klobazamu, jeśli występuje senność lub uspokojenie polekowe w przypadku podawania klobazamu w skojarzeniu z kannabidiolem. Walproinian Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i walproinianu zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Mechanizm takiej interakcji pozostaje nieznany. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanego walproinianu u wszystkich pacjentów, aż do uzyskania normalizacji aktywności aminotransferaz. Brak wystarczających danych do przeprowadzenia oceny ryzyka jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i kannabidiolu (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego kannabidiol i walproinianu zwiększa częstość występowania biegunki i przypadków zmniejszonego łaknienia. Mechanizm takiej interakcji jest nieznany. Styrypentol Gdy kannabidiol był stosowany w skojarzeniu ze styrypentolem w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, obserwowano zwiększenie stężenia styrypentolu o 28% w przypadku maksymalnego zmierzonego stężenia w osoczu (C max ) i 55% w przypadku wartości AUC. Jednak u pacjentów działanie było słabsze - stężenia styrypentolu zwiększyły się o 17% w zakresie wartości C max i o 30% w zakresie wartości AUC. Nie badano znaczenia tych wyników. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Fenotyina Narażenie na fenytoinę może być zwiększone, gdy jest ona podawana jednocześnie z kannabidiolem, ponieważ fenytoina jest w znacznym stopniu metabolizowana za pośrednictwem CYP2C9, który jest hamowany przez kannabidiol w badaniach in vitro .
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych formalnie badających tę interakcję. Fenytoina ma wąski indeks terapeutyczny, dlatego podawanie w skojarzeniu kannabidiolu z fenytoiną należy rozpoczynać ostrożnie i, jeśli pojawią się problemy z tolerancją, rozważyć zmniejszenie dawki fenytoiny. Lamotrygina Lamotrygina jest substratem dla enzymów UGT, w tym UGT2B7, który jest hamowany przez kannabidiol w badaniach in vitro . Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych formalnie badających tę interakcję. Podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu stężenia lamotryginy mogą się zwiększyć. Ewerolimus Jednoczesne podawanie kannabidiolu (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z ewerolimusem (5 mg) będącym substratem glikoproteiny P (P-gp) i CYP3A4 w badaniu z udziałem zdrowych ochotników prowadziło do około 2,5-krotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus zarówno w przypadku wartości C max , jak i wartości AUC.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Uważa się, że mechanizm tej interakcji hamuje jelitowy wypływ P-gp, co prowadzi do zwiększonej biodostępności ewerolimusu, ponieważ kannabidiol nie zmieniał narażenia na midazolam w innym badaniu interakcji. Nie wpłynęło to na okres półtrwania ewerolimusu, co potwierdziło brak ogólnoustrojowego działania hamującego kannabidiolu na aktywność P-gp i CYP3A4. Rozpoczynając leczenie kannabidiolem u pacjentów przyjmujących ewerolimus należy monitorować terapeutyczne stężenia ewerolimusu i odpowiednio dostosować dawkę kannabidiolu. Rozpoczynając leczenie ewerolimusem u pacjentów przyjmujących stabilne dawki kannabidiolu zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej ewerolimusu i monitorowanie jego terapeutycznego stężenia. Możliwy wpływ kannabidiolu na inne produkty lecznicze Substraty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 i UGT2B7 Dane in vivo dotyczące dawkowania kannabidiolu w stanie stacjonarnym (750 mg dwa razy na dobę) z jednoczesnym podawaniem pojedynczej dawki kofeiny (200 mg), która jest wrażliwym substratem CYP1A2, wykazały zwiększenie narażenia na kofeinę o 15% w przypadku wartości C max i o 95% w przypadku wartości AUC w porównaniu do podawania samej kofeiny.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Te dane wskazują, że kannabidiol jest słabym inhibitorem CYP1A2. Podobne niewielkie zwiększenie narażenia można zaobserwować w przypadku innych wrażliwych substratów CYP1A2 (np. teofiliny lub tyzanidyny). Nie badano znaczenia klinicznego tych obserwacji. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Dane in vitro każą przewidywać wystąpienie interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania kannabidiolu z lekami będącymi substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz), 5'-difosfo-glukuronylotransferazą urydyny1A9 (UGT1A9) (np. diflunizal, propofol, fenofibrat) i UGT2B7 (np. gemfibrozyl, morfina, lorazepam). Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie kannabidiolu spowoduje także klinicznie istotne interakcje z substratami CYP2C8 (repaglinid) i CYP2C9 (np. warfaryną).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Dane in vitro wykazały, że kannabidiol hamuje aktywność metaboliczną CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym, takich jak klobazam i omeprazol. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w razie stosowania w skojarzeniu produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP2C19, lub które mają wąski indeks terapeutyczny. Ze względu na potencjalne hamowanie aktywności enzymów, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 i CYP2C9. Ze względu na możliwość zarówno indukowania, jak i hamowania aktywności enzymów, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć dostosowanie dawki substratów CYP1A2 i CYP2B6.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Ocena in vitro interakcji z enzymami UGT Dane z badań in vitro sugerują, że kannabidiol w klinicznie istotnych stężeniach jest odwracalnym inhibitorem aktywności metabolicznej UGT1A9 i UGT2B7. Metabolit 7-karboksy-kannabidiol (7-COOH-CBD) jest również in vitro inhibitorem aktywności metabolicznej, w której pośredniczą UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratów, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu z substratami tych UGT. Wrażliwe substraty P-gp podawane doustnie Jednoczesne stosowanie kannabidiolu z podawanym doustnie ewerolimusem, substratem P-gp i CYP3A4, zwiększyło biodostępność ewerolimusu, prawdopodobnie ze względu na hamowanie pośredniczonego przez P-gp jelitowego wypływu ewerolimusu. Podczas jednoczesnego podawania z kannabidiolem może wystąpić zwiększenie narażenia na inne podawane doustnie wrażliwe substraty P-gp (np. syrolimus, takrolimus, digoksyna).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    W przypadku podawania doustnego i jednocześnie z kannabidiolem należy brać pod uwagę monitorowanie terapeutycznego stężenia leku i zmniejszenie dawki innych substratów P-gp.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania kannabidiolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności kannabidiolu nie wolno stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących obecności kannabidiolu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności u zwierząt w okresie laktacji, gdy matka otrzymywała kannabidiol (patrz punkt 5.3). Brak danych na temat przenikania kannabidiolu do mleka ludzkiego. W związku z tym, że kannabidiol silnie wiąże się z białkami i prawdopodobnie swobodnie przenika z osocza do mleka, ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu kannabidiolu na płodność. Nie stwierdzono wpływu na zdolności reprodukcyjne samców ani samic szczura po podaniu doustnym kannabidiolu w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kannabidiol wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność i uspokojenie polekowe (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą odpowiedniego doświadczenia w zakresie działania produktu leczniczego Epidyolex, aby móc ocenić, czy produkt nie wpływa niekorzystnie na te ich zdolności (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kannabidiolu w zalecanym zakresie dawek od 10 do 25 mg/kg mc./dobę. Najczęściej występujące działania niepożądane to: senność (23%), zmniejszenie łaknienia (21%), biegunka (20%), gorączka (16%), wymioty (12%) i zmęczenie (10%). Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia było zwiększenie aktywności aminotransferaz (2%), senność (2%) oraz zmniejszenie łaknienia (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kannabidiolu w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wymieniono w tabeli poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    W ramach każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według stopnia nasilenia. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówKategoria częstościDziałania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęstoZapalenie płuca
    Zakażenie dróg moczowych
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoZmniejszenie stężenia hemoglobiny
    Zmniejszenie wartości hematokrytu
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszone łaknienie
    Zaburzenia psychiczneCzęstoRozdrażnienie
    Agresja
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoSennośća
    CzęstoLetarg
    Napady padaczkowe
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKaszel
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówKategoria częstościDziałania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoBiegunka
    Wymioty
    CzęstoNudności
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęstoZwiększenie aktywności AspAT
    Zwiększenie aktywności AlAT
    Zwiększenie aktywności GGT
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoWysypka
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęstoZwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoGorączka
    Zmęczenie
    Badania diagnostyczneCzęstoZmniejszenie masy ciała
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    a Terminy pogrupowane: Zapalenie płuc: zapalenie płuc, zapalenie płuc RSV, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, adenowirusowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc; Senność: senność/uspokojenie polekowe. Omówienie wybranych działań niepożądanych Uszkodzenie komórek wątroby Kannabidiol może powodować zależne od dawki podwyższenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.4). W badaniach z grupą kontrolną prowadzonych z udziałem pacjentów z LGS, DS (otrzymujących dawkę 10 lub 20 mg/kg mc./dobę) oraz pacjentów z TSC (otrzymujących dawkę 25 mg/kg mc./dobę) częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN) wynosiła 12% u pacjentów leczonych kannabidiolem w porównaniu do < 1% u pacjentów otrzymujących placebo. U mniej niż 1% pacjentów leczonych kannabidiolem występowało zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT większe niż 20-krotność GGN.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    U pacjentów przyjmujących kannabidiol występowały przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz wymagające hospitalizacji. Czynniki ryzyka uszkodzenia komórek wątroby Podawanie walproinianu i klobazamu w skojarzeniu, dawka kannabidiolu i wyjściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz Stosowanie w skojarzeniu z walproinianem i klobazamem U pacjentów leczonych kannabidiolem otrzymujących dawki 10, 20 i 25 mg/kg mc./dobę częstość wzrostu aktywności AlAT przekraczająca 3-krotnie GGN wynosiła: 23% u pacjentów przyjmujących równocześnie walproinian i klobazam, 19% u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian (bez klobazamu), 3% u pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam (bez walproinianu) i 3% u pacjentów nieprzyjmujących żadnego z tych produktów leczniczych. Dawka Zwiększenie aktywności AlAT przekraczające 3-krotnie GGN było zgłaszane u 15% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę w porównaniu do 3% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT było większe dla dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę w badaniu pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną. Podwyższona wyjściowa aktywność aminotransferaz W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną (patrz punkt 5.1) u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę częstość występowania aktywności AlAT przekraczającej 3-krotność GGN wynosiła 29% (80% z tych pacjentów przyjmowało walproinian), gdy przed rozpoczęciem leczenia aktywność AlAT była powyżej GGN, w porównaniu do 12% (89% z tych pacjentów przyjmowało walproinian), gdy aktywność AlAT mieściła się w tym czasie w prawidłowym zakresie. Łącznie u 5% pacjentów (wszyscy przyjmowali walproinian) stosujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT większe niż 3-krotność GGN, gdy aktywność AlAT była powyżej GGN przed rozpoczęciem leczenia, w porównaniu do 3% pacjentów (wszyscy przyjmowali walproinian), u których aktywność AlAT mieściła się w prawidłowym zakresie.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Senność i uspokojenie polekowe Obserwowano działania niepożądane związane z sennością i uspokojeniem polekowym (w tym letarg) w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4) stosowania kannabidiolu w LGS, DS i TSC, w tym u 29% pacjentów leczonych kannabidiolem (30% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę i u 27% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę). Te działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę w badaniu pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną. Odsetek przypadków senności i uspokojenia polekowego (w tym letargu) był wyższy u pacjentów leczonych w skojarzeniu z klobazamem (43% u pacjentów leczonych kannabidiolem przyjmujących klobazam w porównaniu do 14% u pacjentów leczonych kannabidiolem i nie przyjmujących klobazamu).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Napady (padaczkowe) W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nasileniem napadów padaczkowych w przypadku stosowania dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę. Chociaż nie ustalono wyraźnego wzorca, działania niepożądane odzwierciedlały zwiększoną częstość lub nasilenie napadów padaczkowych, lub nowe typy napadów. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z nasileniem się napadów wynosiła 11% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 25 mg/kg mc./dobę i 18% u pacjentów przyjmujących dawki kannabidiolu większe niż 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 9% u pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie masy ciała Kannabidiol może powodować zmniejszenie masy ciała lub zmniejszenie jej przyrostu ciała (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    U pacjentów z LGS, DS i TSC zmniejszenie masy ciała wydawało się zależne od dawki, a zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% wystąpiło u 21% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 7% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę. W niektórych przypadkach zmniejszenie masy ciała zgłaszano jako działanie niepożądane (patrz tabela 3 powyżej). Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie masy ciała mogą powodować niewielkie ograniczenie wzrostu. Biegunka Kannabidiol może powodować biegunkę zależną od wielkości dawki. W badaniach klinicznych LGS i DS prowadzonych z grupą kontrolną częstość występowania biegunki wynosiła 13% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę i 21% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 10% u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym TSC prowadzonym z grupą kontrolną częstość występowania biegunki wynosiła 31% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 25 mg/kg mc./dobę i 56% u pacjentów otrzymujących dawki kannabidiolu większe niż 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 25% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych pierwsze wystąpienie biegunki następowało zwykle w pierwszych 6 tygodniach leczenia kannabidiolem. Mediana czasu trwania biegunki wynosiła 8 dni. Biegunka przyczyniła się do zmniejszenia dawki kannabidiolu u 10% pacjentów, tymczasowego przerwania podawania dawki u 1% pacjentów i trwałego przerwania terapii u 2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań hematologicznych Kannabidiol może powodować zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu. U pacjentów z LGS, DS i TSC średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowych (przed rozpoczęciem leczenia) do wartości końcowych (na zakończenie leczenia) wynosiło –0,36 g/dl u pacjentów leczonych kannabidiolem w dawce 10, 20 lub 25 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zaobserwowano również zmniejszenie stężenia hematokrytu, ze średnią zmianą o –1,3% u pacjentów leczonych kannabidiolem. W trakcie badania u dwudziestu siedmiu procent (27%) pacjentów z LGS i DS oraz u 38% pacjentów z TSC leczonych kannabidiolem (25 mg/kg mc./dobę) rozwinęła się de novo niedokrwistość, ujawniona w badaniach laboratoryjnych (zdefiniowana jako prawidłowe stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia i wartość mniejsza niż dolna granica normy obserwowana w kolejnym punkcie czasowym). Zwiększone stężenie kreatyniny Kannabidiol może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Nie ustalono dotychczas mechanizmu działania. W kontrolowanych badaniach u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów z LGS, DS i TSC stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o około 10% w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia stosowania kannabidiolu. Zwiększenie było przemijające u zdrowych osób dorosłych. Nie oceniano odwracalności w badaniach z udziałem pacjentów z LGS, DS lub TSC.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc Obserwowano działania niepożądane związane z zapaleniem płuc w kontrolowanych badaniach klinicznych stosowania kannabidiolu u pacjentów z LGS, DS lub TSC, w tym u 6% pacjentów leczonych kannabidiolem w porównaniu do 1% pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecane dawki terapeutyczne jest ograniczone. U zdrowych dorosłych uczestników przyjmujących pojedynczą dawkę 6000 mg zgłaszano łagodną biegunkę i senność. Jest to ilość leku odpowiadająca dawce przekraczającej 85 mg/kg mc. u dorosłej osoby o masie ciała 70 kg. Te działania niepożądane ustąpiły po zakończeniu badania. Postępowanie po przedawkowaniu W razie przedawkowania należy obserwować pacjenta i stosować odpowiednie leczenie objawowe, w tym monitorowanie czynności życiowych.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX24 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego kannabidiolu u ludzi. Kannabidiol nie wywiera działania przeciwdrgawkowego poprzez interakcję z receptorami kannabinoidowymi. Kannabidiol zmniejsza nadpobudliwość neuronalną poprzez modulację wewnątrzkomórkowego wapnia za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora 55 (GPR55) i kanałów receptorów przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV-1), a także modulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem adenozyny poprzez hamowanie wychwytu komórkowego adenozyny przez równoważący transporter nukleozydowy 1 (ENT-1). Działanie farmakodynamiczne U pacjentów występuje potencjalne addytywne działanie przeciwdrgawkowe wynikające z dwukierunkowej interakcji farmakokinetycznej zachodzącej między kannabidiolem i klobazamem, co prowadzi do zwiększenia stężeń krążących ich odpowiednich czynnych metabolitów, 7-OH-CBD (około 1,5-krotne) i N-CLB (około 3-krotne) (patrz punkty 4.5, 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna Leczenie wspomagające pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) Skuteczność kannabidiolu w leczeniu wspomagającym napadów drgawek związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) oceniano w dwóch badaniach randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, w grupach równoległych (GWPCARE3 i GWPCARE4). Każde badanie obejmowało 4-tygodniowy okres początkowy, 2-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 12-tygodniowy okres stosowania dawki podtrzymującej. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 15 lat i 94% pacjentów przyjmowało w skojarzeniu 2 lub więcej leków przeciwpadaczkowych (LPP) w trakcie badania. Najczęściej stosowane dodatkowo w obu badaniach leki (> 25% pacjentów) to walproinian, klobazam, lamotrygina, lewetyracetam i rufinamid. Około 50% pacjentów przyjmowało jednocześnie klobazam. Spośród pacjentów, którzy nie przyjmowali w badaniu klobazamu, większość wcześniej go stosowała, a następnie odstawiła.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych liczby napadów padaczkowych występujących w ciągu 28 dni w okresie leczenia w grupie pacjentów otrzymujących kannabidiol w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Napady padaczkowe z upadkiem definiowano jako atoniczne, toniczne lub toniczno-kloniczne, które mogły prowadzić do nagłego upadku lub urazu. Główne drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów padaczkowych z upadkiem, procentową zmianę całkowitej częstości napadów (względem wartości wyjściowych) oraz Ogólne Wrażenie Zmiany zgłaszane przez uczestnika/opiekuna podczas ostatniej wizyty w ramach badania. Przeprowadzono analizy w podgrupach dla wielu czynników, w tym dla leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki analizy w podgrupie pacjentów leczonych klobazamem w porównaniu do pacjentów nim nieleczonych wskazują na resztkową niepewność statystyczną dotycząca wpływu leczenia kannabidiolem u pacjentów nieprzyjmujących klobazamu. W tej populacji skuteczność nie została ustalona. Tabela 4 podsumowuje pierwszorzędowy punkt końcowy - odsetek zmniejszenia (wobec wartości wyjściowych) liczby napadów oraz główne drugorzędowe punkty końcowe - odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów, a także wyniki analizy w podgrupach dotyczące tych wyników końcowych u pacjentów leczonych w skojarzeniu z klobazamem. Tabela 4: Pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe (pacjenci z ≥50% odpowiedzią) i analiza w podgrupach w badaniach LGS
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    ŁącznieNPodgrupaz klobazamemN
    NAPADY DRGAWKOWE W CIĄGU 28 DNI
    Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem (w porównaniu do wartości wyjściowej)a
    GWPCARE3Placebo17,2%7622,7%37
    10 mg/kg mc./dobę37,2%7345,6%37
    20 mg/kg mc./dobę41,9%7664,3%36
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    ŁącznieNPodgrupaz klobazamemN
    GWPCARE4Placebo21,8%8530,7%42
    20 mg/kg mc./dobę43,9%8662,4%42
    Różnica lub procentowa redukcja w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (95% CI), wartość pb
    GWPCARE310 mg/kg mc./dobę19,229,6%
    (7,7, 31,2)(2,4%, 49,2%)
    p = 0,0016p = 0,0355c
    20 mg/kg mc./dobę21,653,8%
    (6,7, 34,8)(35,7%, 66,8%)
    p = 0,0047p < 0,0001c
    GWPCARE420 mg/kg mc./dobę17,245,7%
    (4,1, 30,3)(27,0%, 59,6%)
    p = 0,0135p < 0,0001c
    ≥ 50% ZMNIEJSZENIE NAPADÓW Z UPADKIEM (ANALIZA ODPOWIEDZI)
    Odsetek pacjentów z odpowiedzią ≥ 50%, wartość pd
    GWPCARE3Placebo14,5%7621,6%37
    10 mg/kg mc./dobę35,6%7340,5%37
    p = 0,0030p = 0,0584c
    20 mg/kg mc./dobę39,5%7655,6%36
    p = 0,0006p = 0,0021c
    GWPCARE4Placebo23,5%8528,6%42
    20 mg/kg mc./dobę44,2%8654,8%42
    p = 0,0043p = 0,0140c
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = 95% przedział ufności a Dane dla całej populacji przedstawiono jako medianę odsetka zmniejszenia w porównaniu do wartości wyjściowej. Dane dla podgrupy przyjmującej klobazamu przedstawiono jako odsetek zmniejszenia wartości wyjściowej szacowany na podstawie dwumianowej negatywnej analizy regresji. b Dane dla całej populacji przedstawiono jako szacunkową medianę różnicy i wartość p- z testu sumy stopni Wilcoxona. Dane dla podgrupy przyjmującej klobazamu są szacowane na podstawie Dwumianowa negatywna analiza regresji. c Nominalna wartość p-. d Całościowa wartość p- opiera się na teście Cochrana-Mantela-Haenszela; nominalne wartości p- dla podgrupy przyjmującej klobazamu opierają się na analizie regresji logistycznej Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe w podgrupie pacjentów leczonych jednocześnie klobazamem Stosowanie kannabidiolu wiązało się ze wzrostem odsetka uczestników, u których występowało zmniejszenie częstości napadów padaczkowych większe lub równe 75% podczas okresu leczenia w każdym badaniu (11% pacjentów otrzymujących 10 mg/kg mc./dobę kannabidiolu, od 31% do 36% pacjentów otrzymujących 20 mg/kg mc./dobę kannabidiolu, od 3% do 7% pacjentów otrzymujących placebo).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W każdym badaniu u pacjentów otrzymujących kannabidiol stwierdzono większą medianę procentowego zmniejszenia całkowitej liczby napadów w porównaniu do grupy placebo (53% dla 10 mg/kg mc./dobę, od 64% do 66% dla 20 mg/kg mc./dobę, 25% w przypadku każdej grupy placebo; p = 0,0025 dla 10 mg/kg mc./dobę i p < 0,0001 w przypadku każdej dawki 20 mg/kg mc./dobę w porównaniu do grupy placebo). Większą poprawę ogólnego stanu zdrowia, mierzoną za pomocą wyników ogólnego wrażenia zmiany podczas ostatniej wizyty, zgłaszali opiekunowie i pacjenci dla obu dawek kannabidiolu (76% w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę, 80% w przypadku każdej dawki 20 mg/kg mc./dobę, od 31% do 46% w przypadku grup placebo; p = 0,0005 w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę i p < 0,0001 i 0,0003 w przypadku dawki 20 mg/kg mc./dobę w porównaniu do grupy placebo).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W porównaniu do placebo leczenie kannabidiolem wiązało się ze zwiększeniem liczby dni bez napadów padaczkowych w okresie leczenia w każdym badaniu; co odpowiadało 3,3 dnia/28 dni (10 mg/kg mc./dobę) oraz od 5,5 do 7,6 dnia/28 dni (20 mg/kg mc./dobę). Leczenie wspomagające u pacjentów z zespołem Dravet Skuteczność kannabidiolu w leczeniu wspomagającym napadów drgawek związanych z zespołem Dravet (DS) oceniano w dwóch badaniach randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, w grupach równoległych (GWPCARE2 i GWPCARE1). Każde badanie obejmowało 4-tygodniowy okres początkowy, 2-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 12-tygodniowy okres stosowania dawki podtrzymującej. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 9 lat i 94% pacjentów przyjmowało w skojarzeniu 2 lub więcej leków przeciwpadaczkowych (LPP) podczas badania.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najczęściej stosowane dodatkowo leki przeciwpadaczkowe (> 25% pacjentów) w obu badaniach to: walproinian, klobazam, styrypentol i lewetyracetam. Około 65% pacjentów przyjmowało jednocześnie klobazam. Spośród pacjentów, którzy nie przyjmowali w badaniu klobazamu, większość wcześniej go stosowała, a następnie odstawiła. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła zmiana częstości napadów drgawek w okresie leczenia (od Dnia 1 do końca okresu oceny) w porównaniu do wartości wyjściowych (GWPCARE2) oraz procentowa zmiana wobec wartości wyjściowych liczby napadów drgawek na 28 dni w grupie otrzymującej kannabidiol w porównaniu do grupy placebo (GWPCARE1). Napady drgawek określano jako atoniczne, toniczne, kloniczne i toniczno-kloniczne napady padaczkowe. Główne drugorzędowe punkty końcowe badania GWPCARE2 obejmowały odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów drgawek, zmianę w zakresie całkowitej częstości napadów oraz Ogólne Wrażenie Zmiany zgłaszane przez opiekuna podczas ostatniej wizyty w ramach badania.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główny drugorzędowy punkt końcowy badania GWPCARE1 obejmował odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów drgawek. Analizy w podgrupach przeprowadzono dla wielu czynników, w tym dla LPP stosowanych w skojarzeniu. Wyniki analizy w podgrupie pacjentów leczonych klobazamem w porównaniu do pacjentów nim nieleczonych wskazują na rezydualną niepewność statystyczną dotyczącą wpływu leczenia kannabidiolem u pacjentów nieprzyjmujących klobazamu. W tej populacji skuteczność nie została ustalona. Tabela 5 podsumowuje pierwszorzędowy punkt końcowy odsetka zmniejszenia napadów drgawkowych w porównaniu do pomiaru przed leczeniem oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe - odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów drgawkowych, jak również wyniki analizy w podgrupach dotyczące tych wyników leczenia u pacjentów leczonych w skojarzeniu z klobazamem.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 5: Pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe (pacjenci z odpowiedzią ≥ 50%) i analiza w podgrupach w badaniach DS
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    ŁącznieNPodgrupaz klobazamemN
    NAPADY DRGAWKOWE W CIĄGU 28 DNI
    Procentowa redukcja w porównaniu do pomiaru przed leczeniem
    GWPCARE2Placebo26,9%6537,6%41
    10 mg/kg mc./dobę48,7%6660,9%45
    20 mg/kg mc./dobę45,7%6756,8%40
    GWPCARE1Placebo13,3%5918,9%38
    20 mg/kg mc./dobę38,9%6153,6%40
    Różnica lub procentowa redukcja w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (95% CI), wartość pb
    GWPCARE210 mg/kg mc./dobę29,8%37,4%
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    ŁącznieNPodgrupaz klobazamemN
    20 mg/kg mc./dobę(8,4%, 46,2%)(13,9%, 54,5%)
    p = 0,0095p=0,0042c
    25,7%30,%
    (2,9%, 43,2%)(3,6%, 50,%)
    p = 0,0299p=0,0297c
    GWPCARE120 mg/kg mc./dobę22,842,8%
    (5,4, 41,1)(17,4%, 60,4%)
    p = 0,0123p=0,0032c
    ≥50% ZMNIEJSZENIE NAPADÓW DRGAWKOWYCH (ANALIZA ODPOWIEDZI)
    Odsetek pacjentów z odpowiedzią ≥ 50%, wartość pd
    GWPCARE2Placebo26,2%6536,6%41
    10 mg/kg mc./dobę43,9%6655,6%45
    p = 0,0332p = 0,0623c
    20 mg/kg mc./dobę49,3%6762,5%40
    p = 0,0069p = 0,0130c
    GWPCARE1Placebo27,1%5923,7%38
    20 mg/kg mc./dobę42,6%6147,5%40
    p = 0,0784p = 0,032c
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = 95% przedział ufności; a W przypadku badania GWPCARE1 dane dla całej populacji przedstawiono jako medianę odsetka zmniejszenia w porównaniu do pomiaru przed leczeniem. Dane z badania GWPCARE2 i dla podgrupy przyjmującej klobazamu przedstawiono jako odsetek zmniejszenia w porównaniu do pomiaru przed leczeniem szacowany na podstawie dwumianowej negatywnej analizy regresji. b W przypadku badania GWPCARE1 dane dla całej populacji przedstawiono jako szacunkową medianę różnicy i wartość p- z testu sumy stopni Wilcoxona. Dane z badania GWPCARE2 i dla podgrupy przyjmującej klobazamu szacowane na podstawie dwumianowej negatywnej analizy regresji. c Nominalna wartość p-. d Całościowa wartość p- opiera się na teście Cochrana-Mantela-Haenszela; nominalna wartość p-dla podgrupy przyjmującej klobazamu opierają się na analizie regresji logistycznej.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowe drugorzędowe pomiary końcowe w podgrupie pacjentów leczonych jednocześnie klobazamem Stosowanie kannabidiol wiązało się ze wzrostem odsetka uczestników, u których występowało zmniejszenie częstości napadów drgawkowych większe lub równe 75% podczas okresu leczenia w każdym badaniu (36% dla dawki kannabidiolu 10 mg/kg mc./dobę, 25% dla każdej dawki 20 mg/kg mc./dobę zawierającej kannabidiol, od 10% do 13% u pacjentów otrzymujących placebo). W każdym badaniu u pacjentów otrzymujących kannabidiol wystąpił większy odsetek zmniejszenia łącznej liczby napadów niż w grupie placebo (66% w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę, od 54% do 58% w przypadku dawki 20 mg/kg mc./dobę, od 27% do 41% w przypadku grupy placebo; p = 0,0003 w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę i p = 0,0341 i 0,0211 w przypadku dawki 20 mg/kg mc./dobę w porównaniu do grupy placebo).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większa poprawa ogólnego stanu zdrowia, mierzona za pomocą wyników Ogólnego Wrażenia Zmiany podczas ostatniej wizyty, została zgłoszona przez opiekunów i pacjentów otrzymujących obie dawki kannabidiolu (73% w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę, od 62% do 77% w przypadku dawki 20 mg/kg mc./dobę, od 30% do 41% w przypadku placebo; p = 0,0009 w przypadku dawki 10 mg/kg mc./dobę i p = 0,0018 i 0,0136 w przypadku dawki 20 mg/kg mc./dobę w porównaniu do grupy placebo). W porównaniu do placebo leczenie kannabidiolem wiązało się ze zwiększeniem liczby dni bez napadów drgawek w okresie leczenia w każdym badaniu; co odpowiadało odpowiednik 2,7 dnia/28 dni (10 mg/kg mc./dobę) oraz od 1,3 do 2,2 dnia/28 dni (20 mg/kg mc./dobę). Populacja osób dorosłych Populacja pacjentów z DS uczestniczących w badaniach GWPCARE2 i GWPCARE1 obejmowała głównie dzieci i młodzież, z udziałem jedynie 5 dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 18 lat (1,6%) i dlatego dla populacji dorosłych z DS uzyskano ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odpowiedź na dawkę Biorąc pod uwagę, że nie było spójnej odpowiedzi na dawkę w zakresie od 10 mg/kg mc./dobę do 20 mg/kg mc./dobę w badaniach LGS i DS, należy początkowo dostosować dawkę kannabidiolu do zalecanej dawki podtrzymującej 10 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 4.2). U poszczególnych pacjentów można rozważyć dostosowanie dawki do maksymalnej dawki 20 mg/kg mc./dobę w oparciu o stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.2). Badanie otwarte W obu randomizowanych badaniach LGS 99,5% pacjentów (N = 366), którzy ukończyli badania, zostało włączonych do otwartego długoterminowego badania dodatkowego (GWPCARE5). W podgrupie pacjentów z LGS leczonych w skojarzeniu z klobazamem przez 37 do 48 tygodni (N = 168) mediana odsetka zmniejszenia częstości nagłych upadków w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 71% w tygodniach 1.–12. (N = 168) i utrzymywała się do 37–48 tygodnia z medianą odsetka zmniejszenia częstości nagłych upadków w porównaniu do wartości wyjściowych wynoszącą 62%.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu randomizowanych badaniach DS 97,7% pacjentów (N = 315), którzy ukończyli badania, zostało włączonych do badania GWPCARE5. W podgrupie pacjentów z DS leczonych w skojarzeniu z klobazamem przez 37. do 48. tygodnia (N = 148) mediana odsetka zmniejszenia częstości napadów drgawkowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 64% w tygodniach 1.–12. (N = 148) i utrzymywała się do 37–48 tygodnia z medianą odsetka zmniejszenia częstości napadów drgawkowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynoszącą 58%. Leczenie wspomagające u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego (TSC) W randomizowanym badaniu prowadzonym w grupach równoległych, metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (GWPCARE6) oceniano skuteczność kannabidiolu (25 i 50 mg/kg mc./dobę) w terapii wspomagającej napadów padaczkowych związanych z TSC.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie obejmowało 4-tygodniowy okres początkowy, 4-tygodniowy okres zwiększania dawki i 12-tygodniowy okres stosowania dawki podtrzymującej (16-tygodniowy okres leczenia i okres wstępnej oceny). Średnia wieku badanej populacji wynosiła 14 lat i w trakcie badania wszyscy pacjenci oprócz jednego przyjmowali w skojarzeniu jeden lub więcej leków przeciwpadaczkowych (LPP). Najczęściej stosowanymi LPP (> 25% pacjentów) były: walproinian (45%), wigabatryna (33%), lewetyracetam (29%) i klobazam (27%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana względem wartości wyjściowych liczby napadów padaczkowych związanych z TSC występujących w okresie leczenia (podawanie dawki podtrzymującej i dobieranie dawki) w grupie pacjentów otrzymujących kannabidiol w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Napady padaczkowe związane z TSC definiowano jako ogniskowe napady motoryczne bez utraty przytomności lub świadomości, napady ogniskowe z upośledzeniem przytomności lub świadomości, napady ogniskowe ewoluujące do obustronnych napadów drgawkowych i napadów uogólnionych (napady drgawkowe toniczno-kloniczne, toniczne, kloniczne lub atoniczne).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów padaczkowych związanych z TSC, ogólną ocenę zmiany przez uczestnika badania/opiekuna podczas ostatniej wizyty w ramach badania oraz procentową zmianę całkowitej częstości napadów padaczkowych (w porównaniu do wartości wyjściowej). Wykazano, że kannabidiol w dawce 50 mg/kg mc./dobę wykazuje podobny poziom zmniejszenia napadów jak w dawce 25 mg/kg mc./dobę. Jednak dawka większa była związana ze zwiększeniem odsetka reakcji niepożądanych w porównaniu do dawki 25 mg/kg mc./dobę, a zatem maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg/kg mc./dobę. W tabeli 6 podsumowano pierwszorzędowy punkt końcowy odsetka zmniejszenia (w stosunku do wartości wyjściowej) w zakresie napadów padaczkowych związanych z TSC oraz główny drugorzędowy wskaźnik - odsetek pacjentów z co najmniej 50-procentowym zmniejszeniem częstości napadów związanych z TSC w przypadku przyjmowania maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 25 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 6: Pierwszorzędowe i główne drugorzędowe wskaźniki wyników leczenia u pacjentów z odpowiedzią ≥50% w badaniu TSC (łączna populacja pacjentów)
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie GWPCARE6
    Kannabidiol 25 mg/kgmc./dobę(n = 75)Placebo(n = 76)
    Pierwszorzędowy punkt końcowy –procentowe zmniejszenie częstości napadów związanych z TSCa
    Napady padaczkowe związane z
    TSC
    % zmniejszenie w porównaniu do48,6%26,5%
    wartości wyjściowej
    Odsetek zmniejszenia w
    porównaniu do placebo
    30,1%
    95% CI13,9%, 43,3%
    Wartość p0,0009
    Główny drugorzędowy punkt końcowy - ≥50% ZMNIEJSZENIE liczby napadów padaczkowych związanych z TSC (ANALIZA PACJENTÓW Z ODPOWIEDZIĄ)
    Odsetek pacjentów ze36%22,4%
    zmniejszeniem o ≥50%
    Wartość pb0,0692
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = 95% przedział ufności. a Dane dla badania GWPCARE6 przedstawiono jako odsetek zmniejszenia od pomiaru przed leczeniem szacowany na podstawie analizy regresji ujemnego dwumianu. b Całkowita p-wartość opiera się na teście Cochrana-Mantela-Haenszela. Analizy w podgrupach leczonych klobazamem i w podgrupach nie otrzymujących klobazamu W badaniu GWPCARE6 22,7% pacjentów z TSC w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/kg mc./dobę i 32,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało równocześnie klobazam. Wyniki analizy w podgrupach według przyjmowania lub nieprzyjmowania klobazamu wykazały wzmożone przeciwdrgawkowe działania kannabidiolu w obecności klobazamu. Na podstawie analizy regresji ujemnego dwumianu stwierdzono, że w podgrupie pacjentów leczonych jednocześnie klobazamem i kannabidiolem w dawce 25 mg/kg mc./dobę wystąpiło zmniejszenie o 61,1% częstości napadów drgawkowych związanych z TSC względem częstości przed leczeniem w porównaniu ze zmniejszeniem o 27,1% w grupie klobazam i placebo.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W porównaniu do placebo, leczenie kannabidiolem wiązało się ze zmniejszeniem o 46,6% (nominalna wartość p = 0,0025) napadów drgawkowych związanych z TSC (95% CI: 20,0%, 64,4%). Na podstawie analizy regresji ujemnego dwumianu stwierdzono, że w podgrupie pacjentów nie leczonych klobazamem u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 25 mg/kg mc./dobę wystąpiło zmniejszenie o 44,4% częstości napadów drgawkowych związanych z TSC względem częstości przed leczeniem -w porównaniu do zmniejszenia o 26,2% w grupie placebo. W porównaniu do placebo, leczenie kannabidiolem wiązało się ze zmniejszeniem o 24,7% (nominalna wartość p = 0,0242) napadów drgawkowych związanych z TSC (95% CI: 3,7%, 41,1%). Dodatkowe drugorzędowe wskaźniki dla kannabidiolu stosowanego w dawce 25 mg/kg mc/dobę (całkowita populacja pacjentów) Leczenie kannabidiolem wiązało się ze zwiększeniem odsetka uczestników (16.0%), u których w okresie leczenia nastąpiło zmniejszenie częstości napadów związanych z TSC o co najmniej 75% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (0%).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów otrzymujących kannabidiol wystąpiło większe procentowe zmniejszenie całkowitej liczby napadów drgawkowych (48,1%) w porównaniu do pacjentów z grupy placebo (26,9%). Ogólne wrażenie zmiany podczas ostatniej wizyty zgłaszane przez pacjentów i ich opiekunów wykazało, że poprawa stanu zdrowia nastąpiła u 68,6% pacjentów w grupie otrzymującej kannabidiol w porównaniu do 39,5% w grupie otrzymującej placebo. W porównaniu do placebo przyjmowanie kannabidiolu wiązało się ze zwiększeniem liczby dni bez napadów padaczkowych związanych z TSC w okresie leczenia i odpowiadało to 2,82 dnia/28 dni. Nie oceniono w pełni wpływu kannabidiolu na skurcze u niemowląt/padaczkowe związane z TSC. Dane z badania otwartego Spośród 201 pacjentów, którzy ukończyli badanie GWPCARE6, 99,0% (199 pacjentów) włączono do badania otwartego. Mediana dawki modalnej wynosiła 25 mg/kg mc./dobę, a mediana okresu leczenia wynosiła 90 tygodni (zakres: 2,6–209 tygodni).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu otwartym mediana odsetka zmniejszenia częstości napadów padaczkowych związanych z TSC względem wartości wyjściowej wynosiła 54% w czasie 1.-12. tygodni (N = 199) i utrzymywała się do 85–96 tygodnia (N = 98) z medianą odsetka zmniejszenia częstości napadów padaczkowych związanych z TSC względem wartości wyjściowej wynoszącą 75%. Nadużywanie W badaniu potencjału wywołania nadużywania leku u ludzi, podanie kannabidiolu osobie dorosłej bez uzależnień, używającej okazjonalnie narkotyków w dawkach terapeutycznych i większych niż terapeutyczne, wywoływało niewielkie reakcje w zakresie subiektywnej oceny pozytywnej, takie jak „Lubienie leku” lub „Zastosuję lek ponownie”. W porównaniu do dronabinolu (syntetyczny THC) i alprazolamu kannabidiol wykazuje niewielki potencjał wywołania nadużywania.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kannabidiolu w jednej lub w kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu napadów padaczkowych związanych z LGS, DS i TSC (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). W badaniu GWPCARE6, przeprowadzonym u pacjentów z TSC, uczestniczyło 8 dzieci w wieku od 1 do 2 lat we wszystkich grupach terapeutycznych. Chociaż dane są ograniczone, efekt leczenia i tolerancja były podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, jednak skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i parametry farmakokinetyczne u dzieci w wieku <2 lat nie zostały określone (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Kannabidiol pojawia się szybko w osoczu, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2,5–5 godzin w stanie stacjonarnym. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2-4 dni w schemacie podawania dwa razy na dobę na podstawie stężeń przed podaniem dawki (C trough ). Szybkie osiąganie stanu stacjonarnego wiąże się z profilem eliminacji wielofazowej leku, w którym końcowa faza eliminacji stanowi jedynie niewielką część klirensu leku. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie kannabidiolu (750 mg lub 1500 mg) wraz z bardzo tłustym/wysokokalorycznym pokarmem zwiększało szybkość i zakres wchłaniania (5-krotne zwiększenie wartości C max i 4-krotne zwiększenie wartości AUC) i zmniejszało całkowite zróżnicowanie narażenia w porównaniu do stanu na czczo u zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Chociaż działanie jest nieco słabsze w przypadku posiłków ubogotłuszczowych/niskokalorycznych, zwiększenie narażenia jest nadal znaczne (C max czterokrotne, AUC trzykrotne). Ponadto przyjmowanie kannabidiolu z mlekiem krowim zwiększało około 3-krotnie narażenie w przypadku wartości C max i 2,5-krotnie w przypadku wartości AUC. Przyjmowanie kannabidiolu z alkoholem również powodowało zwiększenie narażenia na kannabidiol, ze zwiększeniem wartości AUC o 63%. W badaniach randomizowanych prowadzonych z grupą kontrolną nie ograniczano czas podawania dawki kannabidiolu nie był ograniczony do czasu posiłku. U pacjentów wykazano również, że posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększa (3-krotnie) biodostępność kannabidiolu. Zwiększenie to było umiarkowane, gdy stan przyjęcia posiłku nie był w pełni znany, tj. 2,2-krotne zwiększenie względnej biodostępności.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Aby zminimalizować zmienną biodostępność kannabidiolu u danego pacjenta, podawanie kannabidiolu powinno być znormalizowane pod względem przyjmowania pokarmu, w tym diety ketogennej (o dużej zawartości tłuszczu), tj. produkt leczniczy Epidyolex należy przyjmować konsekwentnie, albo z posiłkami, albo bez posiłków. W przypadku przyjmowania leku z pokarmem należy, jeśli to możliwe, rozważyć przestrzeganie podobnego składu pokarmu Dystrybucja W badaniu in vitro >94% kannabidiolu i jego metabolity I fazy wiązały się z białkami osocza z wiązaniami preferencyjnymi z albuminą surowicy ludzkiej. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym była duża u zdrowych ochotników; wynosiła od 20 963 l do 42 849 l i była większa niż całkowita zawartość wody w organizmie, co wskazuje na dużą dystrybucję kannabidiolu. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania kannabidiolu w osoczu wynosił 56–61 godzin po podawaniu dawki dwa razy na dobę przez 7 dni u zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Kannabidiol jest w większości metabolizowany w wątrobie za pośrednictwem enzymów CYP450 i enzymów UGT. Główne izoformy CYP450 odpowiedzialne za metabolizm I fazy kannabidiolu to CYP2C19 i CYP3A4. Izoformy UGT odpowiedzialne za koniugację II fazy kannabidiolu to UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Badania zdrowych uczestników wykazały, że nie ma większych różnic w narażeniu na kannabidiol w osoczu u osób o umiarkowanym i ultraszybkim metabolizmie z udziałem CYP2C19 w porównaniu do osób o intensywnym metabolizmie. Metabolity I fazy zidentyfikowane w standardowych badaniach in vitro to 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD i 6-OH-CBD (nieistotny krążący metabolit). Po podaniu wielokrotnym kannabidiolu stwierdzono na podstawie wartości AUC, że metabolit 7-OH-CBD (czynny w modelu napadów w badaniu przedklinicznym) krąży w ludzkim osoczu w mniejszych stężeniach niż lek macierzysty kannabidiol (~ 40% narażenia CBD).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Klirens osoczowy kannabidiolu po podaniu pojedynczej dawki 1500 mg kannabidiolu wynosi około 1111 l/godzinę. Kannabidiol jest głównie usuwany na drodze metabolicznej za pośrednictwem metabolizmu w wątrobie i jelitach i jest wydalany z kałem, a klirens nerkowy leku macierzystego stanowi nieistotny szlak. Kannabidiol nie wykazuje interakcji z głównymi nerkowymi i wątrobowymi transporterami w sposób, który mógłby powodować istotne interakcje z innymi lekami. Liniowość W zakresie terapeutycznych dawek (10-25 mg/kg mc./dobę) wartości C max i AUC kannabidiolu są zbliżone do proporcjonalnych do dawki. Po podaniu pojedynczej dawki narażenie w zakresie 750-6000 mg wzrasta w sposób mniej proporcjonalny do dawki, sugerując, że wchłanianie kannabidiolu może ulegać wysyceniu. Wielokrotne podawanie dawki u pacjentów z TSC wykazało również, że wchłanianie ulega wysyceniu w dawkach powyżej 25 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie było klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, płci ani rasy na narażenie na kannabidiol. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono badań farmakokinetyki kannabidiolu u uczestników w wieku powyżej 74 lat. Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań farmakokinetyki kannabidiolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Podczas badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu niewielka liczba pacjentów w wieku <2 lat z padaczką oporną na leczenie (w tym TSC, LGS i DS) otrzymywała kannabidiol. Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano wpływu kannabidiolu na wartość C max ani AUC po podaniu pojedynczej dawki 200 mg kannabidiolu uczestnikom z łagodnym (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny od 30 do <50 ml/min) lub ciężkim, (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu nie uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano wpływu na narażenie na kannabidiol lub jego metabolity po podaniu pojedynczej 200 mg dawki kannabidiolu u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U badanych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono większe stężenia kannabidiolu w osoczu (około 2,5-5,2-krotnie większa wartość AUC w porównaniu do zdrowych uczestników z prawidłową czynnością wątroby). Epidyolex należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy przeprowadzić dobieranie dawki zgodnie ze szczegółowymi informacjami podanymi w punkcie 4.2.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczne-farmakodynamiczne LGS U pacjentów z LGS modelowanie farmakokinetyki-farmakodynamiki populacji (PK/PD) wykazało obecność związku pomiędzy narażeniem a skutecznością w zakresie prawdopodobieństwa osiągnięcia ≥ 50% zmniejszenia częstości napadów padaczkowych w zakresie badanej dawki produktu leczniczego Epidyolex (0 [placebo], 10 i 20 mg/kg mc./dobę). Występowała istotna pozytywna korelacja pomiędzy pochodną wartością AUC kannabidiolu a prawdopodobieństwem uzyskania ≥ 50% odpowiedzi. Analiza odsetka pacjentów z odpowiedzią również wykazała korelację w zakresie narażenia–odpowiedzi w przypadku czynnego metabolitu kannabidiolu (7-OH-CBD). Analiza PK/PD wykazała również, że układowe narażenia na kannabidiol korelowały z niektórymi działaniami niepożądanymi, mianowicie zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT, biegunką, zmęczeniem, zwiększeniem aktywności GGT, utratą łaknienia, wysypką i sennością (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klobazam (oddzielna analiza) był istotną współzmienną, która spowodowała prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności GGT, zmniejszenia łaknienia i zwiększenia senności. TSC U pacjentów z TSC nie występuje zależność między narażeniem na produkt leczniczy a odpowiedzią, na podstawie punktów końcowych skuteczności, ponieważ oceniane dawki znajdowały się na szczycie zależności dawka-odpowiedź. Niemniej określono zależność między narażeniem a odpowiedzią dla metabolitu 7-OH-CBD w odniesieniu do podwyższonej aktywności AspAT. Nie zidentyfikowano innych relacji między parametrami PK/PD i punktami końcowymi bezpieczeństwa stosowania dla CBD ani jego metabolitów. Badania interakcji produktów leczniczych Ocena in vitro interakcji produktu leczniczego Kannabidiol jest substratem dla CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dane z badań in vitro sugerują, że kannabidiol w klinicznie istotnych stężeniach jest inhibitorem aktywności metabolicznej CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 i UGT2B7. W badaniu in vitro w klinicznie istotnych stężeniach metabolit 7-karboksy-kannabidiol (7-COOH-CBD) jest inhibitorem aktywności metabolicznej, w której pośredniczą UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6- (patrz również punkt 4.5). Kannabidiol indukuje ekspresję in vitro mRNA CYP1A2 i CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Badanie in vivo z użyciem kofeiny wykazało, że kannabidiol nie indukował aktywności metabolicznej CYP1A2 w warunkach in vivo . Kannabidiol i metabolit 7-OH-CBD nie powodują interakcji z głównymi transporterami wychwytu nerkowego i wątrobowego i dlatego mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z innymi lekami: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1i OATP1B3. Kannabidiol nie jest substratem ani inhibitorem transporterów wychwytu mózgowego OATP1A2 i OATP2B1.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    In vitro kannabidiol i 7-OH-CBD nie są substratami ani inhibitorami dla transporterów wypływu P-gp/MDR1, BCRP lub BSEP. Chociaż dane z badania in vivo z użyciem ewerolimusu wskazują, że kannabidiol może wpływać na przebiegający za pośrednictwem P-gp wypływ substratu P-gp w jelitach (patrz punkt 4.5), to jednak na podstawie badania in vivo midazolamu stwierdzono, że kannabidiol nie hamował ani nie indukował aktywności metabolicznej CYP3A4. Metabolit 7-COOH-CBD jest substratem P-gp/MDR1 i może hamować aktywność metaboliczną BCRP, OATP1B3 i OAT3. Ocena in vivo interakcji produktu leczniczego Badania interakcji z LPP Potencjalne interakcje pomiędzy kannabidiolem (750 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników i 20 mg/kg mc./dobę u pacjentów) a innymi LPP analizowano w badaniach interakcji leków u zdrowych ochotników i u pacjentów oraz w analizie farmakokinetyki populacji stężeń leku w osoczu z badań leczenia pacjentów z LGS prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stosowanie kannabidiolu z klobazamem powodowało zwiększenie narażenia na czynny metabolit N-dezmetyloklobazam, nie wpływając na stężenia klobazamu. Chociaż stosowanie klobazamu nie wpływało znacząco na narażenie na kannabidiol, stężenia czynnego metabolitu (7-OH-CBD) były podwyższone w takim skojarzonym leczeniu. Dlatego może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Epidyolex lub klobazamu. Jednoczesne podawanie kannabidiolu z ewerolimusem prowadziło do zwiększenia narażenia na ewerolimus. Dlatego w przypadku jednoczesnego podawania ewerolimusu i kannabidiolu może być wymagane dostosowanie dawki i monitorowanie terapeutycznego stężenia ewerolimusu. Interakcje in vivo z klobazamem, ewerolimusem i innymi jednocześnie podawanymi lekami przeciwpadaczkowymi podsumowano w poniższej tabeli. Tabela 7: Interakcje kannabidiolu ze stosowanymi w skojarzeniu lekami przeciwpadaczkowymi
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    LPP stosowanyw skojarzeniuWpływ LPP na kannabidiolWpływ kannabidiolu na LPP
    KlobazamBez wpływu na stężenia kannabidiolu. Interakcja powodująca zwiększenie narażenia na czynny metabolit7-OH-CBD w badaniach z udziałemzdrowych ochotników. aBez wpływu na stężenia klobazamu. Interakcja powodująca około 3-krotne zwiększenie narażenia na metabolitN-dezmetyloklobazam. b
    WalproinianBez wpływu na CBD lub jegometabolity.Bez wpływu po narażeniu na kwas walproinowy lub narażeniu na teoretyczny hepatotoksyczny metabolit kwas 2-propylo-4-pentenowy(4-ene-VPA).
    StyrypentolBez wpływu na stężenia kannabidiolu. Interakcja powodująca zmniejszenie (o około 30%) wartości Cmax i AUC czynnego metabolitu 7-OH-CBD w badaniu z udziałem zdrowychochotników i pacjentów z padaczką.Interakcja powodująca zwiększenie o około 28% wartości Cmax i zwiększenie o 55% wartości AUC w badaniu u zdrowych ochotników i zwiększa o 17% wartości Cmax oraz o 30%wartości AUC u pacjentów.
    EwerolimusNie oceniano wpływu podawaniaewerolimusu na kannabidiol.Jednoczesne podawanie kannabidiolu (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z ewerolimusem (5 mg) prowadziło do około 2,5-krotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus zarówno w przypadku wartości Cmax, jak i wartości AUC w badaniach z udziałemzdrowych ochotników.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    a średnie zwiększenie o 47% wartości AUC i o 73% wartości C max b na podstawie wartości C max i AUC
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość W badaniu rakotwórczości u myszy doustne podawanie produktu leczniczego Epidyolex (0 [woda], 0 [nośnik], 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę) przez 2 lata zwiększało częstość występowania łagodnych gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców myszy we wszystkich badanych wielkościach dawki oraz u samic myszy w grupie otrzymującej największą badaną dawkę. Po podaniu największej ocenianej dawki narażenie w osoczu (AUC) u myszy było około 7 razy większe niż przewidywane narażenie u ludzi po podaniu dawki 25 mg/kg mc./dobę. Nie przeprowadzono badania możliwego działania rakotwórczego kannabidiolu u szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę (około 34 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (maximum recommended human dose, MRHD) wynoszących 25 mg/kg mc./dobę).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. embryo-foetal development, EFD) przeprowadzonym na królikach oceniano dawki 50, 80, 125 mg/kg mc./dobę. Poziom dawki 125 mg/kg mc./dobę powodował zmniejszenie masy ciała płodu i zwiększenie wad strukturalnych płodu związanych z toksycznością u matki. Narażenie na kannabidiol w osoczu matki w stężeniu niewywołującym obserwowalnych niepożądanych skutków (no observed-adverse-effect-level, NOAEL) toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików było mniejsze niż u ludzi po dawce 25 mg/kg mc./dobę. W badaniu EFD prowadzonym na szczurach oceniano dawki 75, 150 lub 250 mg/kg mc./dobę). Obserwowano śmiertelność zarodkowo-płodową po podaniu dużych dawek i brak wpływu związanego z podawanym lekiem na poimplantacyjną utratę płodów po podaniu małych lub średnich dawek. Wartość NOAEL była związana z narażeniem w osoczu matki (AUC) około 9 razy większym niż przewidywane narażenie u ludzi po dawce 25 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach dla dawek 75, 150 lub 250 mg/ kg mc./dobę. Obserwowano mniejszy wzrost, opóźnienie dojrzewania płciowego, zmiany w zachowaniu (zmniejszona aktywność) oraz niekorzystny wpływ na rozwój męskiego układu rozrodczego (małe jądra u dorosłego potomstwa) i płodność u potomstwa po podawaniu matkom dawek ≥ 150 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL była związana z narażeniem na kannabidiol w osoczu matek w przybliżeniu 5 razy większym niż u ludzi po podaniu dawki 25 mg/kg mc./dobę. Objawy toksyczności u młodych osobników Podawanie kannabidiolu młodym szczurom przez 10 tygodni (podskórne dawki 0 lub 15 mg/kg mc. w dniach po urodzeniu [ang. postnatal days, PND] 4-6, a następnie doustne podawanie dawki 0, 100, 150 lub 250 mg/kg mc. w PND 7-77) powodowało zwiększenie masy ciała, opóźnione dojrzewanie płciowe samców, wpływ na rozwój neurobehawioralny, zwiększoną gęstość mineralną kości i wakuolizację hepatocytów.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie ustalono dawki niepowodującej działań. Najmniejsza dawka wywołująca toksyczność rozwojową u młodych szczurów (15 mg/kg mc. podskórnie/100 mg/kg mc. doustnie) była związana z narażeniem na kannabidiol (AUC) około 8 razy większym niż u ludzi po podaniu dawki 25 mg/kg mc./dobę. W innym badaniu kannabidiol podawano młodym szczurom w PND 4-21 (we wstrzyknięciu podskórnym) i w PND 22-50 (we wstrzyknięciu dożylnym). Dawkę NOAEL wynoszącą 15 mg/kg mc./dobę ustalono przy narażeniu 5-8 razy większym niż u ludzi. Nadużywanie Badania na zwierzętach dotyczące nadużywania leku wykazują, że kannabidiol nie powoduje reakcji behawioralnych podobnych do reakcji powodowanych przez kannabidoidy, w tym uogólnienia do delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) w badaniu rozróżnienia leku. Ponadto kannabidiol nie wywołuje u zwierząt samodzielnego dawkowania, co sugeruje brak efektu nagrody.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Olej sezamowy rafinowany Etanol bezwodny Sukraloza (E955) Aromat truskawkowy (w tym alkohol benzylowy) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Zużyć w ciągu 12 tygodni od pierwszego otwarcia butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła bursztynowego (typu III) z zakrętką (polipropylen) zabezpieczającą przed dostępem dzieci i plombą. Dostępne są następujące wielkości opakowań produktu leczniczego Epidyolex 100 mg/ml roztwór doustny: 100 ml (1 × butelka 100 ml) oraz 2 × skalibrowana strzykawka doustna o pojemności 5 ml i 2 × skalibrowana strzykawka doustna o pojemności 1 ml (tłok z HDPE i cylinder z polipropylenu) oraz dwoma łącznikami butelki (LDPE).
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    300 ml (3 × butelka 100 ml) oraz 2 × skalibrowana strzykawka doustna o pojemności 5 ml i 2 × skalibrowana strzykawka doustna o pojemności 1 ml (tłok z HDPE i cylinder z polipropylenu) oraz trzema łącznikami butelki (LDPE). Strzykawki o pojemności 5 ml mają podziałkę co 0,1 ml, a strzykawki o pojemności 1 ml mają podziałkę co 0,05 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Można stosować wykonane z silikonu zgłębniki nosowo-żołądkowe, o długości powyżej 50 cm do maksymalnie 125 cm oraz o średnicy powyżej 5 FR do maksymalnie 12 FR. Należy unikać stosowania silikonowych zgłębników nosowo-żołądkowych o długości 50 cm lub krótszej i o średnicy 5 FR lub mniejszej. Można stosować wykonane z silikonu rurki żołądkowe o długości od 0,8 do 4 cm i średnicy od 12 FR do 24 FR. Nie należy używać rurek wykonanych z polichlorku winylu ani poliuretanu.
  • CHPL leku Epidyolex, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Po podaniu należy przepłukać rurkę do karmienia dojelitowego co najmniej raz wodą o temperaturze pokojowej. W przypadku podawania więcej niż jednego produktu leczniczego należy przepłukać rurkę po podaniu każdego z nich. Zaleca się, aby objętość wody użytej do przepłukiwania była około 5 razy większa od objętości rurki (przy minimalnej objętości 3 ml w przypadku najkrótszych/najwęższych rurek i maksymalnej objętości 20 ml w przypadku najdłuższych/największych rurek). W przypadku pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi przyjmowania płynów może być konieczna zmiana objętości wody użytej do płukania. Rurki dojelitowe z połączeniami ENFit ® wymagają użycia strzykawek i łączników do butelek zgodnych z ENFit. Aby zwiększyć dokładność dawkowania w przypadku dawek ≤ 1 ml należy stosować strzykawki o pojemności 1 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA