Etorykoksyb

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARCOXIA, 30 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 60 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 90 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tabletka 30 mg: 1,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 60 mg: 2,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 90 mg: 4,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 120 mg: 5,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Tabletki 30 mg: niebiesko-zielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘101’ po jednej stronie i ‘ACX 30’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 60 mg: ciemnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘200’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 60’ po drugiej stronie. Tabletki 90 mg: białe tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘202’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 90’ po drugiej stronie. Tabletki 120 mg: jasnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘204’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 120’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Arcoxia podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. 2. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak, jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Arcoxia przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Arcoxia zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie - zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed leczeniem etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). 5. Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem. 6.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Działanie niepożądane Zapalenie wyrostka zębodołowego Zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego Niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości Częstość* Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej produkt leczniczy Arcoxia w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosiła 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola jakościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (< 12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n = 16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki: Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Tabletki 30 mg, 60 mg oraz 120 mg zawierają również indygotynę (E 132), lak oraz żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty, w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 7, 14, 20, 28, 49, 98 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

60 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 60, 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium (opakowania jednostkowe) w opakowaniach po 5, 50 lub 100 tabletek. Białe, okrągłe butelki HDPE z białym, polipropylenowym zamknięciem zawierające 30 tabletek oraz dwa 1-gramowe środki wysuszające pojemnik lub 90 tabletek oraz jeden 1-gramowy środek wysuszający pojemnik. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARCOXIA, 30 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 60 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 90 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tabletka 30 mg: 1,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 60 mg: 2,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 90 mg: 4,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 120 mg: 5,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Tabletki 30 mg: niebiesko-zielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘101’ po jednej stronie i ‘ACX 30’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 60 mg: ciemnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘200’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 60’ po drugiej stronie. Tabletki 90 mg: białe tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘202’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 90’ po drugiej stronie. Tabletki 120 mg: jasnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘204’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 120’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Arcoxia podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak, jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Produkt leczniczy Arcoxia przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Arcoxia zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie - zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed leczeniem etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). 5. Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem. 6.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Działanie niepożądane Zapalenie wyrostka zębodołowego Zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego Niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości Częstość* Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej produkt leczniczy Arcoxia w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosiła 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola jakościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (< 12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n = 16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi. Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki: Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Tabletki 30 mg, 60 mg oraz 120 mg zawierają również indygotynę (E 132), lak oraz żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty, w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 7, 14, 20, 28, 49, 98 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

60 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 60, 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium (opakowania jednostkowe) w opakowaniach po 5, 50 lub 100 tabletek. Białe, okrągłe butelki HDPE z białym, polipropylenowym zamknięciem zawierające 30 tabletek oraz dwa 1-gramowe środki wysuszające pojemnik lub 90 tabletek oraz jeden 1-gramowy środek wysuszający pojemnik. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARCOXIA, 30 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 60 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 90 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tabletka 30 mg: 1,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 60 mg: 2,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 90 mg: 4,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 120 mg: 5,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Tabletki 30 mg: niebiesko-zielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘101’ po jednej stronie i ‘ACX 30’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 60 mg: ciemnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘200’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 60’ po drugiej stronie. Tabletki 90 mg: białe tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘202’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 90’ po drugiej stronie. Tabletki 120 mg: jasnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘204’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 120’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Arcoxia podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak, jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). 4.4 Sposób podawania Produkt leczniczy Arcoxia przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Arcoxia zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie - zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed leczeniem etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). 5. Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem. 6.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Działanie niepożądane Zapalenie wyrostka zębodołowego Zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego Niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości Częstość* Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często ...

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej produkt leczniczy Arcoxia w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p < 0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone. Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę). Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosiła 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola jakościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (< 12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n = 16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi. Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki: Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Tabletki 30 mg, 60 mg oraz 120 mg zawierają również indygotynę (E 132), lak oraz żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty, w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 7, 14, 20, 28, 49, 98 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

60 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 60, 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium (opakowania jednostkowe) w opakowaniach po 5, 50 lub 100 tabletek. Białe, okrągłe butelki HDPE z białym, polipropylenowym zamknięciem zawierające 30 tabletek oraz dwa 1-gramowe środki wysuszające pojemnik lub 90 tabletek oraz jeden 1-gramowy środek wysuszający pojemnik. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARCOXIA, 30 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 60 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 90 mg, tabletki powlekane ARCOXIA, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tabletka 30 mg: 1,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 60 mg: 2,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 90 mg: 4,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Tabletka 120 mg: 5,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Tabletki 30 mg: niebiesko-zielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘101’ po jednej stronie i ‘ACX 30’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 60 mg: ciemnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘200’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 60’ po drugiej stronie. Tabletki 90 mg: białe tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘202’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 90’ po drugiej stronie. Tabletki 120 mg: jasnozielone tabletki, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘204’ po jednej stronie i ‘ARCOXIA 120’ po drugiej stronie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Arcoxia jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów: Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów: Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe: W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej: Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym: Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Arcoxia podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak, jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania: Produkt leczniczy Arcoxia przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Arcoxia zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie - zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed leczeniem etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem. 6.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Działanie niepożądane Zapalenie wyrostka zębodołowego Zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego Niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości Częstość* Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej produkt leczniczy Arcoxia w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p < 0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosiła 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola jakościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (< 12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n = 16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi. Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki: Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Tabletki 30 mg, 60 mg oraz 120 mg zawierają również indygotynę (E 132), lak oraz żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty, w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 7, 14, 20, 28, 49, 98 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek.

CHPL leku Arcoxia, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

60 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowych pudełkach, zawierających po 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletek lub opakowaniach zbiorczych po 98 (2 opakowania po 49) tabletek. 60, 90 oraz 120 mg Blistry Aluminium/Aluminium (opakowania jednostkowe) w opakowaniach po 5, 50 lub 100 tabletek. Białe, okrągłe butelki HDPE z białym, polipropylenowym zamknięciem zawierające 30 tabletek oraz dwa 1-gramowe środki wysuszające pojemnik lub 90 tabletek oraz jeden 1-gramowy środek wysuszający pojemnik. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Roticox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 6 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: lekko brązowożółte, okrągłe (średnica 8 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągłe (średnica 9 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „90” po jednej stronie. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: brązowoczerwone, okrągłe (średnica 10 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Leczenie ostrego bólu W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Roticox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Roticox przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Roticox zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child- Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z uwagi na to, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX- 2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0- 24 godz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 godz. w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β- estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 godz.) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 godz. digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (stosowanego miejscowo żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano produktu leczniczego w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 7152 osób, w tym 4614 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki, zatrzymanie płynów zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy, zapalenie naczyń, skurcz oskrzeli kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga i (lub) refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność i (lub) dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Częstość* Często Niezbyt często Rzadko Bardzo często * Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (od ≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). Leczenie W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 12. Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawkę 60 i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu, w którym jednorazową dawkę dzienna 60 mg porównano z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52- tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu, w którym porównywano dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dzienną dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni była niewystarczająca, zwiększanie dawki dziennej do 90 mg poprawiło ocenę natężenia bólu pleców (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2.70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do dalszego leczenia w dawka 60 mg. W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol i (lub) kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio: 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2: Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Częstość† (95% CI) Częstość† (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych Zgodne z protokołem 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Zgodne z zaplanowanym leczeniem Potwierdzone zdarzenia sercowe 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Zgodne z protokołem 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg, niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX- 1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 μg/ml) stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew - mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’- hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola ilościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest 6’-karboksylowa pochodna etorykoksybu. Powstaje ona w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu leczniczego wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie produktu leczniczego było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych, bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało, zależne od dawki, zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk Roticox tabletki 60 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172). Roticox tabletki 90 mg i 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Roticox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 6 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: lekko brązowożółte, okrągłe (średnica 8 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągłe (średnica 9 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „90” po jednej stronie. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: brązowoczerwone, okrągłe (średnica 10 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Leczenie ostrego bólu W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Roticox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Roticox przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Roticox zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child- Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z uwagi na to, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX- 2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 godz. w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β- estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 godz.) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny. Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (stosowanego miejscowo żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano produktu leczniczego w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 7152 osób, w tym 4614 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki, zatrzymanie płynów zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy, zapalenie naczyń, skurcz oskrzeli kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga i (lub) refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność i (lub) dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Częstość* Często Niezbyt często Rzadko Bardzo często * Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (od ≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). Leczenie W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 12. Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawkę 60 i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu, w którym jednorazową dawkę dzienna 60 mg porównano z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52- tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu, w którym porównywano dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dzienną dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni była niewystarczająca, zwiększanie dawki dziennej do 90 mg poprawiło ocenę natężenia bólu pleców (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2.70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do dalszego leczenia w dawka 60 mg. W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol i (lub) kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio: 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2: Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Częstość† (95% CI) Częstość† (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych Zgodne z protokołem 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Zgodne z zaplanowanym leczeniem Potwierdzone zdarzenia sercowe 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Zgodne z protokołem 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg, niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX- 1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 μg/ml) stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew - mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’- hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola ilościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest 6’-karboksylowa pochodna etorykoksybu. Powstaje ona w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu leczniczego wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie produktu leczniczego było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych, bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało, zależne od dawki, zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk Roticox tabletki 60 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172). Roticox tabletki 90 mg i 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Roticox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 6 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: lekko brązowożółte, okrągłe (średnica 8 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągłe (średnica 9 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „90” po jednej stronie. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: brązowoczerwone, okrągłe (średnica 10 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Leczenie ostrego bólu W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Roticox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Roticox przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Roticox zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child- Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z uwagi na to, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX- 2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 godz. w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 godz.) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny. Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (stosowanego miejscowo żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano produktu leczniczego w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 7152 osób, w tym 4614 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki, zatrzymanie płynów zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy, zapalenie naczyń, skurcz oskrzeli kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga i (lub) refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność i (lub) dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Częstość* Często Niezbyt często Rzadko Bardzo często * Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (od ≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). Leczenie W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 12. Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawkę 60 i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu, w którym jednorazową dawkę dzienna 60 mg porównano z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52- tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu, w którym porównywano dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dzienną dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni była niewystarczająca, zwiększanie dawki dziennej do 90 mg poprawiło ocenę natężenia bólu pleców (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2.70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do dalszego leczenia w dawka 60 mg. W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol i (lub) kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio: 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2: Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Częstość† (95% CI) Częstość† (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych Zgodne z protokołem 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Zgodne z zaplanowanym leczeniem Potwierdzone zdarzenia sercowe 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Zgodne z protokołem 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg, niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX- 1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 μg/ml) stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew - mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’- hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola ilościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest 6’-karboksylowa pochodna etorykoksybu. Powstaje ona w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu leczniczego wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie produktu leczniczego było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych, bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało, zależne od dawki, zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk Roticox tabletki 60 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172). Roticox tabletki 90 mg i 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Roticox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roticox, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Roticox, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 6 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: lekko brązowożółte, okrągłe (średnica 8 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągłe (średnica 9 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „90” po jednej stronie. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: brązowoczerwone, okrągłe (średnica 10 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Leczenie ostrego bólu W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Roticox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Roticox przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Roticox zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child- Pugh). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z uwagi na to, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX- 2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC0-24 godz. EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0- 24 godz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0-24 godz. w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β- estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24 godz.) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0-24 godz. digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (stosowanego miejscowo żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano produktu leczniczego w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 7152 osób, w tym 4614 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki, zatrzymanie płynów zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy, zapalenie naczyń, skurcz oskrzeli kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga i (lub) refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność i (lub) dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Częstość* Często Niezbyt często Rzadko Bardzo często * Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (od ≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). Leczenie W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 12. Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawkę 60 i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu, w którym jednorazową dawkę dzienna 60 mg porównano z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52- tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu, w którym porównywano dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dzienną dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni była niewystarczająca, zwiększanie dawki dziennej do 90 mg poprawiło ocenę natężenia bólu pleców (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2.70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do dalszego leczenia w dawka 60 mg. W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol i (lub) kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio: 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2: Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Częstość† (95% CI) Częstość† (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych Zgodne z protokołem 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Zgodne z zaplanowanym leczeniem Potwierdzone zdarzenia sercowe 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Zgodne z protokołem 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg, niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX- 1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 μg/ml) stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew - mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’- hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich rola ilościowa in vivo nie została zbadana. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest 6’-karboksylowa pochodna etorykoksybu. Powstaje ona w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu leczniczego wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania produktu leczniczego.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie produktu leczniczego było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych, bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało, zależne od dawki, zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk Roticox tabletki 60 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172). Roticox tabletki 90 mg i 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Roticox, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania: 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek w blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kostarox, 30 mg, tabletki powlekane Kostarox, 60 mg, tabletki powlekane Kostarox, 90 mg, tabletki powlekane Kostarox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kostarox, 30 mg Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 60 mg Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,06 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 90 mg Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,60 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 120 mg Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,13 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Kostarox, 30 mg Niebieskozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 5,0 mm. Kostarox, 60 mg Ciemnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm. Kostarox, 90 mg Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm. Kostarox, 120 mg Jasnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 8,5 mm. 1. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu, związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu wybiórczego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, gdyż ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W ostrych zespołach bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych. Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg raz na dobę, maksymalnie do 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Kostarox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności lub nie było zbadane. Dlatego: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę. Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie tą dawką może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka w leczeniu ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie taką dawką może trwać maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg raz na dobę. Zaleca się ostrożność ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie uzyskano doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie etorykoksybu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie etorykoksybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Kostarox podaje się doustnie. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli Kostarox przyjmuje się na czczo. Należy to uwzględnić, jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których podanie kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2), wywołało skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albuminy w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i nie jest odpowiednio kontrolowane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano powikłania w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenie lub krwawienia [POK]), a niektóre z nich prowadziły do zgonu. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ: osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy albo pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko dalszych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (owrzodzenie lub inne powikłania żołądkowo-jelitowe).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa wobec układu pokarmowego między wybiórczymi inhibitorami COX-2 z kwasem acetylosalicylowym a NLPZ z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ, stosowanie leków z grupy wybiórczych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru). Ponieważ ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i czasem trwania leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy czas. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze znaczącym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palących tytoń), należy stosować etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie zastępują kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zakrzepowo-zatorowym chorobom układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Dlatego w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko takiego działania dotyczy pacjentów z istniejącymi znaczącymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. Należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. Informacje dotyczące zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb znajduje się w punkcie 5.1. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz u pacjentów z obrzękami z jakiejkolwiek innej przyczyny.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie pogorszenia stanu tych pacjentów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, włącznie z odstawieniem etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu, zwłaszcza w dużych dawkach, może wiązać się z częstszym występowaniem ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i wybiórczymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy skontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) i zwrócić szczególną uwagę na konieczność kontrolowania ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze zwiększy się znacząco, należy rozważyć inną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do jednego roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę zgłaszano zwiększenie (około trzy lub więcej razy przekraczające górną granicę normy) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować stan każdego pacjenta, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego uzyskano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy normy), stosowanie etorykoksybu należy przerwać. Ogólne Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie stosowania etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (również przypadki zakończone zgonem), w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, związanych ze stosowaniem NLPZ i niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko tych działań jest największe na początku terapii, a większość powikłań odnotowano w pierwszym miesiącu leczenia. U pacjentów otrzymujących etorykoksyb odnotowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Stosowanie niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 było związane ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych u pacjentów z uczuleniem na leki w wywiadzie. W razie wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, tak jak i innych produktów leczniczych hamujących aktywność cyklooksygenazy/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Tabletki powlekane produktu leczniczego Kostarox zawierają laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę osobom przyjmującym długotrwale warfarynę powodowało zwiększenie o około 13% wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Dlatego należy kontrolować czas protrombinowy/INR u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i produktów leczniczych hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenia czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Takie interakcje należy brać pod uwagę u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu skojarzonego leczenia oraz okresowo później. Kwas acetylosalicylowy W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wywierał wpływu na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Etorykoksyb można podawać jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość owrzodzenia przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, ale jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych Lit Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu. Jeśli to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których oceniano działanie etorykoksybu podawanego przez 7 dni w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne środki antykoncepcyjne Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni zwiększał o 37% wartość AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym. Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany z tym samym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) zwiększał AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym o 50% do 60%. Podczas wyboru doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy brać pod uwagę zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększyć częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (tj. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni podczas hormonalnej terapii zastępczej zawierającej sprzężone estrogeny (w dawce 0,625 mg), zwiększyło średnią wartość AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Nie badano wpływu etorykoksybu w zalecanych dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC₀₋₂₄h) na te estrogenowe składowe sprzężonych estrogenów stanowił mniej niż połowę wpływu obserwowanego podczas stosowania sprzężonych estrogenów w monoterapii, a dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a stosowanie większych dawek sprzężonych estrogenów jednocześnie z etorykoksybem nie zostało zbadane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podczas wyboru pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, gdyż mogłoby się ono wiązać ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał znacząco klinicznie na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniał wartości AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym i nie wpływał na jej wydalanie nerkowe. Stwierdzono zwiększenie wartości Cmₐₓ digoksyny (o około 33%). U większości pacjentów zmiana ta nie miała na ogół istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, zwłaszcza SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Wprawdzie istnieje obecnie mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków, ale zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi substancjami czynnymi, które są metabolizowane głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Wydaje się, że w metabolizmie etorykoksybu in vivo uczestniczy izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, ale ich udział ilościowy nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany przez 11 dni zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, ale dostępne dane naukowe nie wskazują, aby to działanie miało znaczenie kliniczne. Ryfampicyna Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny, silnego induktora enzymów układu CYP, powodowało zmniejszenie o 65% stężenia etorykoksybu w osoczu. Interakcja ta może prowadzić do nawrotu objawów choroby, gdy oba produkty lecznicze stosowane są jednocześnie. Mimo że informacja ta może sugerować zwiększenie dawki, to nie zaleca się zwiększenia dawki etorykoksybu, gdyż nie badano połączenia ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają znacząco klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży nie jest znane. Etorykoksyb, tak jak inne substancje czynne hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Stosowanie etorykoksybu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, stosowanie etorykosybu trzeba przerwać. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych produktów leczniczych hamujących COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas leczenia etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano u 9295 osób, w tym u 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez jeden rok lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez jeden rok lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym ostrego zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę przez osiem dni. Profil działań niepożądanych w tym badaniu był zasadniczo zbliżony do obserwowanego w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W programie dotyczącym bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego analizowano wyniki z trzech badań z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator: 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących łącznie leczenia ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymienione działania niepożądane występowały częściej niż po podaniu placebo w badaniach klinicznych u pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg aż do zalecanej dawki przez okres do 12 tygodni, w ramach badania programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkotrwałych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje/niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca‡ migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, niespecyficzne zmiany w EKG, dławica piersiowa‡, zawał mięśnia sercowego§ nadciśnienie tętnicze zaczerwienienie skóry, incydent naczyniowo-mózgowy§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡ skurcz oskrzeli‡ kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcie, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/ refluks, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcie brzucha, zmiany częstości wypróżnień, suchość w jamie ustnej, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, wrzody trawienne, w tym perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡ zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT zapalenie wątroby‡ niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡ wybroczyny obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡ zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe‡ kurcze/skurcze mięśni, ból mięśni i kości/sztywność białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek‡ (patrz punkt 4.4) astenia/zmęczenie, choroba grypopodobna ból w klatce piersiowej zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego zmniejszenie stężenia sodu we krwi * Kategoria częstości: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości podanej zgłaszanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu. Jego częstość oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych wg dawki i wskazania (n=15470). β Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na lek”, „nadwrażliwość na lek”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych kontrolowanych placebo i z aktywną kontrolą stwierdzono, że stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem włącznie. Istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) wskazują, że zwiększenie bezwzględnego ryzyka takich incydentów powyżej 1% rocznie jest mało prawdopodobne. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas stosowania etorykoksybu: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg i dawek wielokrotnych do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, ale w większości wypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (tzn. zdarzenia żołądkowo-jelitowe i zdarzenia dotyczące serca i nerek). W razie przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie standardowych metod podtrzymujących, np. usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 i COX-2. Wykazano, że COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny statusu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę wykazały większą skuteczność niż placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (przy zastosowaniu oceny podobnej, jak w wyżej opisanych badaniach).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie badanych dawek etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie badano stosowania etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i mobilności. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg korzystne działanie utrzymywało się podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była bardziej skuteczna niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb podawany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki bol stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg wykazano, że skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę jest podobna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili przyjęcie leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin oraz placebo, wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia. Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję przez przewód pokarmowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania EDGE II włączono 4086 pacjentów z RZS leczonych albo etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące). W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu zakres czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania był szeroki. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane dotyczące serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz niżej odpowiednie wyniki). Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby obserwowano znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli niżej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu w dawce 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ=3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po upływie około 1 godziny (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 µg h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (bogatotłuszczowym) nie wpływało na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony: wartość Cmₐₓ zmniejszała się o 36%, Tmₐₓ wydłużył o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się z białkami osocza w około 92%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez łożysko u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny z wytworzeniem pochodnej 6’-hydroksymetylowej katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich udział ilościowy in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Główny metabolit, kwas 6’-karboksylowy etorykoksybu, powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania raz na dobę dawki 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest podobna. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę. Średnia wartość AUC u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień była zbliżona do średnich wartości u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Nie zbadano dawki 30 mg raz na dobę w tej populacji. Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i u osób o masie ciała >60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu. Etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy. U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lat w dawkach ponaddwukrotnie większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe i gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Uważa się, że stwierdzony u szczurów gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem swoistego dla tego gatunku mechanizmu indukcji CYP w wątrobie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach na szczurach toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i czasu ekspozycji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenie przewodu pokarmowego przy ekspozycji większej niż obserwowana po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach toksyczności trwających 53 i 106 tygodni owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów stwierdzono nieprawidłowości dotyczące nerek i przewodu pokarmowego przy większych stężeniach etorykoksybu. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano teratogennego działania etorykoksybu podawanego w dawkach 15 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe). U królików zwiększenie częstości związanych z leczeniem wad układu serowo-naczyniowego obserwowano przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano jednak występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotnemu narażeniu u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe niż w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic otrzymujących etorykoksyb w okresie laktacji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan, bezwodny, Celuloza mikrokrystaliczna, Powidon K29-32, Magnezu stearynian, Kroskarmeloza sodowa. Otoczka: Hypromeloza 15 cP, Laktoza jednowodna, Tytanu dwutlenek (E 171), Triacetyna. Dodatkowo w tabletkach 30 mg, 60 mg, 120 mg: Indygotyna, lak (E 132), Żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub pojemnik do tabletek z HDPE z zakrętką PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Tabletki o mocy 30 mg, 60 mg: Blistry Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki: Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Tabletki o mocy 90 mg; 120 mg: Blistry i butelki Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 19. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kostarox, 30 mg, tabletki powlekane Kostarox, 60 mg, tabletki powlekane Kostarox, 90 mg, tabletki powlekane Kostarox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kostarox, 30 mg Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 60 mg Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,06 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 90 mg Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,60 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 120 mg Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,13 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Kostarox, 30 mg Niebieskozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 5,0 mm. Kostarox, 60 mg Ciemnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm. Kostarox, 90 mg Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm. Kostarox, 120 mg Jasnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 8,5 mm. 1. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu, związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu wybiórczego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, gdyż ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W ostrych zespołach bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych. Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg raz na dobę, maksymalnie do 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Kostarox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności lub nie było zbadane. Dlatego: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę. Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie tą dawką może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka w leczeniu ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie taką dawką może trwać maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg raz na dobę. Zaleca się ostrożność ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie uzyskano doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie etorykoksybu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie etorykoksybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Kostarox podaje się doustnie. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli Kostarox przyjmuje się na czczo. Należy to uwzględnić, jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których podanie kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2), wywołało skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albuminy w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i nie jest odpowiednio kontrolowane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano powikłania w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenie lub krwawienia [POK]), a niektóre z nich prowadziły do zgonu. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ: osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy albo pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko dalszych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (owrzodzenie lub inne powikłania żołądkowo-jelitowe).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa wobec układu pokarmowego między wybiórczymi inhibitorami COX-2 z kwasem acetylosalicylowym a NLPZ z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ, stosowanie leków z grupy wybiórczych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru). Ponieważ ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i czasem trwania leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy czas. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze znaczącym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palących tytoń), należy stosować etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie zastępują kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zakrzepowo-zatorowym chorobom układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Dlatego w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko takiego działania dotyczy pacjentów z istniejącymi znaczącymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. Należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. Informacje dotyczące zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb znajduje się w punkcie 5.1. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz u pacjentów z obrzękami z jakiejkolwiek innej przyczyny.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie pogorszenia stanu tych pacjentów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, włącznie z odstawieniem etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu, zwłaszcza w dużych dawkach, może wiązać się z częstszym występowaniem ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i wybiórczymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy skontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) i zwrócić szczególną uwagę na konieczność kontrolowania ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze zwiększy się znacząco, należy rozważyć inną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do jednego roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę zgłaszano zwiększenie (około trzy lub więcej razy przekraczające górną granicę normy) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować stan każdego pacjenta, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego uzyskano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy normy), stosowanie etorykoksybu należy przerwać. Ogólne Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie stosowania etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (również przypadki zakończone zgonem), w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, związanych ze stosowaniem NLPZ i niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko tych działań jest największe na początku terapii, a większość powikłań odnotowano w pierwszym miesiącu leczenia. U pacjentów otrzymujących etorykoksyb odnotowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Stosowanie niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 było związane ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych u pacjentów z uczuleniem na leki w wywiadzie. W razie wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, tak jak i innych produktów leczniczych hamujących aktywność cyklooksygenazy/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Tabletki powlekane produktu leczniczego Kostarox zawierają laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę osobom przyjmującym długotrwale warfarynę powodowało zwiększenie o około 13% wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Dlatego należy kontrolować czas protrombinowy/INR u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i produktów leczniczych hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenia czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Takie interakcje należy brać pod uwagę u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu skojarzonego leczenia oraz okresowo później. Kwas acetylosalicylowy W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wywierał wpływu na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Etorykoksyb można podawać jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość owrzodzenia przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, ale jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych Lit Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu. Jeśli to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których oceniano działanie etorykoksybu podawanego przez 7 dni w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne środki antykoncepcyjne Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni zwiększał o 37% wartość AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym. Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany z tym samym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) zwiększał AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym o 50% do 60%. Podczas wyboru doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy brać pod uwagę zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększyć częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (tj. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni podczas hormonalnej terapii zastępczej zawierającej sprzężone estrogeny (w dawce 0,625 mg), zwiększyło średnią wartość AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Nie badano wpływu etorykoksybu w zalecanych dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC₀₋₂₄h) na te estrogenowe składowe sprzężonych estrogenów stanowił mniej niż połowę wpływu obserwowanego podczas stosowania sprzężonych estrogenów w monoterapii, a dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a stosowanie większych dawek sprzężonych estrogenów jednocześnie z etorykoksybem nie zostało zbadane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Podczas wyboru pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, gdyż mogłoby się ono wiązać ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał znacząco klinicznie na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniał wartości AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym i nie wpływał na jej wydalanie nerkowe. Stwierdzono zwiększenie wartości Cmₐₓ digoksyny (o około 33%). U większości pacjentów zmiana ta nie miała na ogół istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, zwłaszcza SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Wprawdzie istnieje obecnie mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków, ale zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi substancjami czynnymi, które są metabolizowane głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Wydaje się, że w metabolizmie etorykoksybu in vivo uczestniczy izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, ale ich udział ilościowy nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany przez 11 dni zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, ale dostępne dane naukowe nie wskazują, aby to działanie miało znaczenie kliniczne. Ryfampicyna Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny, silnego induktora enzymów układu CYP, powodowało zmniejszenie o 65% stężenia etorykoksybu w osoczu. Interakcja ta może prowadzić do nawrotu objawów choroby, gdy oba produkty lecznicze stosowane są jednocześnie. Mimo że informacja ta może sugerować zwiększenie dawki, to nie zaleca się zwiększenia dawki etorykoksybu, gdyż nie badano połączenia ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają znacząco klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży nie jest znane. Etorykoksyb, tak jak inne substancje czynne hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Stosowanie etorykoksybu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, stosowanie etorykosybu trzeba przerwać. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych produktów leczniczych hamujących COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas leczenia etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano u 9295 osób, w tym u 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez jeden rok lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez jeden rok lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym ostrego zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę przez osiem dni. Profil działań niepożądanych w tym badaniu był zasadniczo zbliżony do obserwowanego w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

W programie dotyczącym bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego analizowano wyniki z trzech badań z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator: 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących łącznie leczenia ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymienione działania niepożądane występowały częściej niż po podaniu placebo w badaniach klinicznych u pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg aż do zalecanej dawki przez okres do 12 tygodni, w ramach badania programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkotrwałych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje/niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca‡ migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, niespecyficzne zmiany w EKG, dławica piersiowa‡, zawał mięśnia sercowego§ nadciśnienie tętnicze zaczerwienienie skóry, incydent naczyniowo-mózgowy§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡ skurcz oskrzeli‡ kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcie, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/ refluks, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcie brzucha, zmiany częstości wypróżnień, suchość w jamie ustnej, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, wrzody trawienne, w tym perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡ zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT zapalenie wątroby‡ niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡ wybroczyny obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡ zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe‡ kurcze/skurcze mięśni, ból mięśni i kości/sztywność białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek‡ (patrz punkt 4.4) astenia/zmęczenie, choroba grypopodobna ból w klatce piersiowej zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego zmniejszenie stężenia sodu we krwi * Kategoria częstości: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości podanej zgłaszanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu. Jego częstość oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych wg dawki i wskazania (n=15470). β Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na lek”, „nadwrażliwość na lek”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych kontrolowanych placebo i z aktywną kontrolą stwierdzono, że stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem włącznie. Istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) wskazują, że zwiększenie bezwzględnego ryzyka takich incydentów powyżej 1% rocznie jest mało prawdopodobne. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas stosowania etorykoksybu: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg i dawek wielokrotnych do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, ale w większości wypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (tzn. zdarzenia żołądkowo-jelitowe i zdarzenia dotyczące serca i nerek). W razie przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie standardowych metod podtrzymujących, np. usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 i COX-2. Wykazano, że COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny statusu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę wykazały większą skuteczność niż placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (przy zastosowaniu oceny podobnej, jak w wyżej opisanych badaniach).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie badanych dawek etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie badano stosowania etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i mobilności. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg korzystne działanie utrzymywało się podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była bardziej skuteczna niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb podawany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki bol stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg wykazano, że skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę jest podobna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili przyjęcie leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin oraz placebo, wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia. Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję przez przewód pokarmowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania EDGE II włączono 4086 pacjentów z RZS leczonych albo etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące). W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu zakres czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania był szeroki. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane dotyczące serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz niżej odpowiednie wyniki). Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby obserwowano znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu w dawce 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ=3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po upływie około 1 godziny (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 µg h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (bogatotłuszczowym) nie wpływało na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony: wartość Cmₐₓ zmniejszała się o 36%, Tmₐₓ wydłużył o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się z białkami osocza w około 92%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez łożysko u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny z wytworzeniem pochodnej 6’-hydroksymetylowej katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich udział ilościowy in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Główny metabolit, kwas 6’-karboksylowy etorykoksybu, powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania raz na dobę dawki 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest podobna. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę. Średnia wartość AUC u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień była zbliżona do średnich wartości u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Nie zbadano dawki 30 mg raz na dobę w tej populacji. Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i u osób o masie ciała >60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu. Etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy. U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lat w dawkach ponaddwukrotnie większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe i gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Uważa się, że stwierdzony u szczurów gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem swoistego dla tego gatunku mechanizmu indukcji CYP w wątrobie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach na szczurach toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i czasu ekspozycji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenie przewodu pokarmowego przy ekspozycji większej niż obserwowana po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach toksyczności trwających 53 i 106 tygodni owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów stwierdzono nieprawidłowości dotyczące nerek i przewodu pokarmowego przy większych stężeniach etorykoksybu. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano teratogennego działania etorykoksybu podawanego w dawkach 15 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe). U królików zwiększenie częstości związanych z leczeniem wad układu serowo-naczyniowego obserwowano przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano jednak występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotnemu narażeniu u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe niż w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic otrzymujących etorykoksyb w okresie laktacji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan, bezwodny, Celuloza mikrokrystaliczna, Powidon K29-32, Magnezu stearynian, Kroskarmeloza sodowa. Otoczka: Hypromeloza 15 cP, Laktoza jednowodna, Tytanu dwutlenek (E 171), Triacetyna. Dodatkowo w tabletkach 30 mg, 60 mg, 120 mg: Indygotyna, lak (E 132), Żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub pojemnik do tabletek z HDPE z zakrętką PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Tabletki o mocy 30 mg, 60 mg: Blistry Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki: Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Tabletki o mocy 90 mg; 120 mg: Blistry i butelki Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 19. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kostarox, 30 mg, tabletki powlekane Kostarox, 60 mg, tabletki powlekane Kostarox, 90 mg, tabletki powlekane Kostarox, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kostarox, 30 mg Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 60 mg Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,06 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 90 mg Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,60 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Kostarox, 120 mg Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,13 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Kostarox, 30 mg Niebieskozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 5,0 mm. Kostarox, 60 mg Ciemnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm. Kostarox, 90 mg Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm. Kostarox, 120 mg Jasnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 8,5 mm. 1. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu, związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu wybiórczego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, gdyż ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W ostrych zespołach bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych. Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg raz na dobę, maksymalnie do 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Kostarox podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności lub nie było zbadane. Dlatego: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę. Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie tą dawką może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka w leczeniu ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie taką dawką może trwać maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niezależnie od wskazania, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg raz na dobę. Zaleca się ostrożność ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie uzyskano doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie etorykoksybu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie etorykoksybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Kostarox podaje się doustnie. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli Kostarox przyjmuje się na czczo. Należy to uwzględnić, jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których podanie kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2), wywołało skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albuminy w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i nie jest odpowiednio kontrolowane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano powikłania w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenie lub krwawienia [POK]), a niektóre z nich prowadziły do zgonu. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko powikłań w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ: osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy albo pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko dalszych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (owrzodzenie lub inne powikłania żołądkowo-jelitowe).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa wobec układu pokarmowego między wybiórczymi inhibitorami COX-2 z kwasem acetylosalicylowym a NLPZ z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ, stosowanie leków z grupy wybiórczych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru). Ponieważ ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i czasem trwania leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy czas. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze znaczącym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palących tytoń), należy stosować etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie zastępują kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zakrzepowo-zatorowym chorobom układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Dlatego w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko takiego działania dotyczy pacjentów z istniejącymi znaczącymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. Należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. Informacje dotyczące zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb znajduje się w punkcie 5.1. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz u pacjentów z obrzękami z jakiejkolwiek innej przyczyny.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie pogorszenia stanu tych pacjentów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, włącznie z odstawieniem etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu, zwłaszcza w dużych dawkach, może wiązać się z częstszym występowaniem ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i wybiórczymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy skontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) i zwrócić szczególną uwagę na konieczność kontrolowania ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze zwiększy się znacząco, należy rozważyć inną metodę leczenia. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do jednego roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę zgłaszano zwiększenie (około trzy lub więcej razy przekraczające górną granicę normy) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować stan każdego pacjenta, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego uzyskano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy normy), stosowanie etorykoksybu należy przerwać. Ogólne Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie stosowania etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (również przypadki zakończone zgonem), w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, związanych ze stosowaniem NLPZ i niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko tych działań jest największe na początku terapii, a większość powikłań odnotowano w pierwszym miesiącu leczenia. U pacjentów otrzymujących etorykoksyb odnotowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Stosowanie niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 było związane ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych u pacjentów z uczuleniem na leki w wywiadzie. W razie wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, tak jak i innych produktów leczniczych hamujących aktywność cyklooksygenazy/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3). Tabletki powlekane produktu leczniczego Kostarox zawierają laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę osobom przyjmującym długotrwale warfarynę powodowało zwiększenie o około 13% wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Dlatego należy kontrolować czas protrombinowy/INR u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i produktów leczniczych hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenia czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Takie interakcje należy brać pod uwagę u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu skojarzonego leczenia oraz okresowo później. Kwas acetylosalicylowy W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wywierał wpływu na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Etorykoksyb można podawać jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość owrzodzenia przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, ale jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych Lit Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu. Jeśli to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których oceniano działanie etorykoksybu podawanego przez 7 dni w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne środki antykoncepcyjne Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni zwiększał o 37% wartość AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym. Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany z tym samym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) zwiększał AUC₀₋₂₄h EE w stanie stacjonarnym o 50% do 60%. Podczas wyboru doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy brać pod uwagę zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększyć częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (tj. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni podczas hormonalnej terapii zastępczej zawierającej sprzężone estrogeny (w dawce 0,625 mg), zwiększyło średnią wartość AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Nie badano wpływu etorykoksybu w zalecanych dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC₀₋₂₄h) na te estrogenowe składowe sprzężonych estrogenów stanowił mniej niż połowę wpływu obserwowanego podczas stosowania sprzężonych estrogenów w monoterapii, a dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a stosowanie większych dawek sprzężonych estrogenów jednocześnie z etorykoksybem nie zostało zbadane.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Podczas wyboru pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, gdyż mogłoby się ono wiązać ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał znacząco klinicznie na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniał wartości AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym i nie wpływał na jej wydalanie nerkowe. Stwierdzono zwiększenie wartości Cmₐₓ digoksyny (o około 33%). U większości pacjentów zmiana ta nie miała na ogół istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, zwłaszcza SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Wprawdzie istnieje obecnie mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków, ale zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi substancjami czynnymi, które są metabolizowane głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Wydaje się, że w metabolizmie etorykoksybu in vivo uczestniczy izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, ale ich udział ilościowy nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany przez 11 dni zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, ale dostępne dane naukowe nie wskazują, aby to działanie miało znaczenie kliniczne. Ryfampicyna Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny, silnego induktora enzymów układu CYP, powodowało zmniejszenie o 65% stężenia etorykoksybu w osoczu. Interakcja ta może prowadzić do nawrotu objawów choroby, gdy oba produkty lecznicze stosowane są jednocześnie. Mimo że informacja ta może sugerować zwiększenie dawki, to nie zaleca się zwiększenia dawki etorykoksybu, gdyż nie badano połączenia ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają znacząco klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży nie jest znane. Etorykoksyb, tak jak inne substancje czynne hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Stosowanie etorykoksybu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, stosowanie etorykosybu trzeba przerwać. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych produktów leczniczych hamujących COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas leczenia etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano u 9295 osób, w tym u 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez jeden rok lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez jeden rok lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym ostrego zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę przez osiem dni. Profil działań niepożądanych w tym badaniu był zasadniczo zbliżony do obserwowanego w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W programie dotyczącym bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego analizowano wyniki z trzech badań z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator: 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących łącznie leczenia ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymienione działania niepożądane występowały częściej niż po podaniu placebo w badaniach klinicznych u pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg aż do zalecanej dawki przez okres do 12 tygodni, w ramach badania programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkotrwałych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje/niedoczulica, senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca‡ migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, niespecyficzne zmiany w EKG, dławica piersiowa‡, zawał mięśnia sercowego§ nadciśnienie tętnicze zaczerwienienie skóry, incydent naczyniowo-mózgowy§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡ skurcz oskrzeli‡ kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcie, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/ refluks, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcie brzucha, zmiany częstości wypróżnień, suchość w jamie ustnej, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, wrzody trawienne, w tym perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡ zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT zapalenie wątroby‡ niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡ wybroczyny obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡ zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe‡ kurcze/skurcze mięśni, ból mięśni i kości/sztywność białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek‡ (patrz punkt 4.4) astenia/zmęczenie, choroba grypopodobna ból w klatce piersiowej zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego zmniejszenie stężenia sodu we krwi * Kategoria częstości: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości podanej zgłaszanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu. Jego częstość oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych wg dawki i wskazania (n=15470). β Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na lek”, „nadwrażliwość na lek”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych kontrolowanych placebo i z aktywną kontrolą stwierdzono, że stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem włącznie. Istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) wskazują, że zwiększenie bezwzględnego ryzyka takich incydentów powyżej 1% rocznie jest mało prawdopodobne. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas stosowania etorykoksybu: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg i dawek wielokrotnych do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, ale w większości wypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (tzn. zdarzenia żołądkowo-jelitowe i zdarzenia dotyczące serca i nerek). W razie przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie standardowych metod podtrzymujących, np. usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 i COX-2. Wykazano, że COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny statusu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę wykazały większą skuteczność niż placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (przy zastosowaniu oceny podobnej, jak w wyżej opisanych badaniach).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie badanych dawek etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie badano stosowania etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i mobilności. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg korzystne działanie utrzymywało się podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była bardziej skuteczna niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb podawany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki bol stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg wykazano, że skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę jest podobna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili przyjęcie leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin oraz placebo, wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia. Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję przez przewód pokarmowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania EDGE II włączono 4086 pacjentów z RZS leczonych albo etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące). W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu zakres czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania był szeroki. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane dotyczące serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz niżej odpowiednie wyniki). Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby obserwowano znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli niżej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu w dawce 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ=3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po upływie około 1 godziny (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 µg h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (bogatotłuszczowym) nie wpływało na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony: wartość Cmₐₓ zmniejszała się o 36%, Tmₐₓ wydłużył o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się z białkami osocza w około 92%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez łożysko u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny z wytworzeniem pochodnej 6’-hydroksymetylowej katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich udział ilościowy in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Główny metabolit, kwas 6’-karboksylowy etorykoksybu, powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania raz na dobę dawki 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest podobna. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę. Średnia wartość AUC u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień była zbliżona do średnich wartości u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Nie zbadano dawki 30 mg raz na dobę w tej populacji. Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12 lat). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i u osób o masie ciała >60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu. Etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy. U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lat w dawkach ponaddwukrotnie większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe i gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Uważa się, że stwierdzony u szczurów gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem swoistego dla tego gatunku mechanizmu indukcji CYP w wątrobie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach na szczurach toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i czasu ekspozycji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenie przewodu pokarmowego przy ekspozycji większej niż obserwowana po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach toksyczności trwających 53 i 106 tygodni owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów stwierdzono nieprawidłowości dotyczące nerek i przewodu pokarmowego przy większych stężeniach etorykoksybu. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano teratogennego działania etorykoksybu podawanego w dawkach 15 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe). U królików zwiększenie częstości związanych z leczeniem wad układu serowo-naczyniowego obserwowano przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg).

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano jednak występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotnemu narażeniu u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe niż w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic otrzymujących etorykoksyb w okresie laktacji.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan, bezwodny, Celuloza mikrokrystaliczna, Powidon K29-32, Magnezu stearynian, Kroskarmeloza sodowa. Otoczka: Hypromeloza 15 cP, Laktoza jednowodna, Tytanu dwutlenek (E 171), Triacetyna. Dodatkowo w tabletkach 30 mg, 60 mg, 120 mg: Indygotyna, lak (E 132), Żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub pojemnik do tabletek z HDPE z zakrętką PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Tabletki o mocy 30 mg, 60 mg: Blistry Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Kostarox, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki: Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Tabletki o mocy 90 mg; 120 mg: Blistry i butelki Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 19. DE/H/3908/001-002-003-004/IA/024 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30, 60, 90 lub 120 mg etorykoksybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm. Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm. Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Doloxib podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 - 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Doloxib przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Doloxib zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (Klasa II-IV w skali NYHA).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi. Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs - perforations, ulcers or bleedings)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których występują istotne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem nadciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane (patrz punkt 4.3), a także należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy monitorować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych, przez okres do jednego roku, etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia etorykoksybem u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest odpowiednie nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skory, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. W związku z tym połączenie tych leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków: Lit Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE - ethinyl estradiol) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC₀₋₂₄ h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; jednakże w oparciu o dostępne dane naukowe, zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości‡ ß obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, lub anafilaktoidalne w tym wstrząs‡ obrzęki (zatrzymanie płynów) zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy‡ dezorientacja‡, niepokój‡ zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje (niedoczulica), senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego kołatanie serca, arytmia‡ migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna‡, zawał mięśnia sercowego§ Częstość występowania* Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często 9.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, udar naczyniowy mózgu§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡ skurcz oskrzeli‡ kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga (refluks żołądkowy), biegunka, niestrawność (dyskomfort w nadbrzuszu), nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡ zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT zapalenie wątroby‡ niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡ wybroczyny obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡ zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe o stałej lokalizacji‡ kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i sztywność białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek‡ (patrz punkt 4.4) osłabienie (zmęczenie), objawy grypopodobne ból w klatce piersiowej zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego zmniejszenie stężenia sodu we krwi Często Niezbyt często Często Niezbyt często Bardzo często Często Niezbyt często Często Rzadko Rzadko† Często Niezbyt często Rzadko† Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często *Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), ‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania ciężkich tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. 10 Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W przypadku przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. 11. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: - 4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol+kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu krążenia i pokarmowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Zaburzenia żołądka i jelit oraz wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2:Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Częstość† (95% CI) Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Częstość† (95% CI) Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 1,24 (1,11; 1,38) 1,25 (1,14; 1,36) 1,30 (1,17; 1,45) 1,19 (1,08; 1,30) 0,95 (0,81; 1,11) 1,05 (0,93; 1,19) Potwierdzone zdarzenia sercowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,71 (0,61; 0,82) 0,69 (0,61; 0,78) 0,78 (0,68; 0,90) 0,70 (0,62; 0,79) 0,90 (0,74; 1,10) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,34 (0,28; 0,42) 0,33 (0,28; 0,39) 0,32 (0,25; 0,40) 0,29 (0,24; 0,35) 1,08 (0,80; 1,46) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,20 (0,15; 0,27) 0,24 (0,20; 0,30) 0,22 (0,17; 0,29) 0,23 (0,18; 0,28) 0,92 (0,63; 1,35) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub konsultacją w szpitalnym oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (ang. PUBs - Perforations, Ulcers and Bleeds)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica działania przeciwagregacyjnego pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ= 3,6 μg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmₐₓ i wydłużeniem Tmₐₓ o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mozg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale zakres ich udziału w tym procesie in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tabletki o mocy 60 mg zawierają również żelaza tlenek brązowy (E 172); tabletki o mocy 90 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172); tabletki o mocy 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 20, 28, 50, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Doloxib, 60 mg i 90 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 5, 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30, 60, 90 lub 120 mg etorykoksybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm. Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm. Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Doloxib podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 - 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Doloxib przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Doloxib zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (Klasa II-IV w skali NYHA).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi. Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs - perforations, ulcers or bleedings)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których występują istotne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem nadciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane (patrz punkt 4.3), a także należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy monitorować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych, przez okres do jednego roku, etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia etorykoksybem u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest odpowiednie nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skory, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. W związku z tym połączenie tych leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków: Lit Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. 6. Doustne leki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE - ethinyl estradiol) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ gₒdz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC₀₋₂₄ h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; jednakże w oparciu o dostępne dane naukowe, zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo: zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki (zatrzymanie płynów) zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje (niedoczulica), senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego Częstość występowania Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często *Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania ciężkich tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W przypadku przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. 11. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: - 4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol+kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu krążenia i pokarmowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Zaburzenia żołądka i jelit oraz wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2:Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Częstość† (95% CI) Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Częstość† (95% CI) Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 1,24 (1,11; 1,38) 1,25 (1,14; 1,36) 1,30 (1,17; 1,45) 1,19 (1,08; 1,30) 0,95 (0,81; 1,11) 1,05 (0,93; 1,19) Potwierdzone zdarzenia sercowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,71 (0,61; 0,82) 0,69 (0,61; 0,78) 0,78 (0,68; 0,90) 0,70 (0,62; 0,79) 0,90 (0,74; 1,10) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,34 (0,28; 0,42) 0,33 (0,28; 0,39) 0,32 (0,25; 0,40) 0,29 (0,24; 0,35) 1,08 (0,80; 1,46) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,20 (0,15; 0,27) 0,24 (0,20; 0,30) 0,22 (0,17; 0,29) 0,23 (0,18; 0,28) 0,92 (0,63; 1,35) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub konsultacją w szpitalnym oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (ang. PUBs - Perforations, Ulcers and Bleeds)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica działania przeciwagregacyjnego pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone. Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ= 3,6 μg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmₐₓ i wydłużeniem Tmₐₓ o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mozg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale zakres ich udziału w tym procesie in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tabletki o mocy 60 mg zawierają również żelaza tlenek brązowy (E 172); tabletki o mocy 90 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172); tabletki o mocy 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 20, 28, 50, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Doloxib, 60 mg i 90 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 5, 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30, 60, 90 lub 120 mg etorykoksybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm. Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm. Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Doloxib podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 - 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Doloxib przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Doloxib zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (Klasa II-IV w skali NYHA).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi. Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs - perforations, ulcers or bleedings)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których występują istotne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem nadciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane (patrz punkt 4.3), a także należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy monitorować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych, przez okres do jednego roku, etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia etorykoksybem u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest odpowiednie nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skory, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. W związku z tym połączenie tych leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków: Lit Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE - ethinyl estradiol) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ gₒdz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC₀₋₂₄ h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; jednakże w oparciu o dostępne dane naukowe, zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1): Tabela 1: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Działanie niepożądane zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości‡ ß obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, lub anafilaktoidalne w tym wstrząs‡ obrzęki (zatrzymanie płynów) zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy‡ dezorientacja‡, niepokój‡ zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje (niedoczulica), senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego kołatanie serca, arytmia‡ migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna‡, zawał mięśnia sercowego§ Częstość występowania* Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często 9.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne nadciśnienie tętnicze uderzenia gorąca, udar naczyniowy mózgu§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡ skurcz oskrzeli‡ kaszel, duszność, krwawienie z nosa ból brzucha zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga (refluks żołądkowy), biegunka, niestrawność (dyskomfort w nadbrzuszu), nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡ zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT zapalenie wątroby‡ niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡ wybroczyny obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡ zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe o stałej lokalizacji‡ kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i sztywność białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek‡ (patrz punkt 4.4) osłabienie (zmęczenie), objawy grypopodobne ból w klatce piersiowej zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego zmniejszenie stężenia sodu we krwi Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko *Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), ‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania ciężkich tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W przypadku przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. 11. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: - 4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol+kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu krążenia i pokarmowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Zaburzenia żołądka i jelit oraz wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2:Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Częstość† (95% CI) Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Częstość† (95% CI) Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 1,24 (1,11; 1,38) 1,25 (1,14; 1,36) 1,30 (1,17; 1,45) 1,19 (1,08; 1,30) 0,95 (0,81; 1,11) 1,05 (0,93; 1,19) Potwierdzone zdarzenia sercowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,71 (0,61; 0,82) 0,69 (0,61; 0,78) 0,78 (0,68; 0,90) 0,70 (0,62; 0,79) 0,90 (0,74; 1,10) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,34 (0,28; 0,42) 0,33 (0,28; 0,39) 0,32 (0,25; 0,40) 0,29 (0,24; 0,35) 1,08 (0,80; 1,46) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,20 (0,15; 0,27) 0,24 (0,20; 0,30) 0,22 (0,17; 0,29) 0,23 (0,18; 0,28) 0,92 (0,63; 1,35) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub konsultacją w szpitalnym oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (ang. PUBs - Perforations, Ulcers and Bleeds)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica działania przeciwagregacyjnego pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone. Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ= 3,6 μg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmₐₓ i wydłużeniem Tmₐₓ o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mozg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale zakres ich udziału w tym procesie in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tabletki o mocy 60 mg zawierają również żelaza tlenek brązowy (E 172); tabletki o mocy 90 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172); tabletki o mocy 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 20, 28, 50, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Doloxib, 60 mg i 90 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 5, 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30, 60, 90 lub 120 mg etorykoksybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm. Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm. Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia. Ostre zespoły bólowe W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Doloxib podczas trzydniowej terapii. Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu: Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę. Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni. Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 - 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Doloxib przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Doloxib zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat. Zapalenie błony śluzowej jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (Klasa II-IV w skali NYHA).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi. Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs - perforations, ulcers or bleedings)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których występują istotne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Wybiorcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na nerki Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek. Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu. Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem nadciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane (patrz punkt 4.3), a także należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy monitorować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych, przez okres do jednego roku, etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych). Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu. Ogólne Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia etorykoksybem u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest odpowiednie nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skory, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji. Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Doustne leki przeciwzakrzepowe U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. W związku z tym połączenie tych leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym. Kwas acetylosalicylowy W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4). Cyklosporyna i takrolimus Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków: Lit Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ. Metotreksat Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu. Doustne leki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE - ethinyl estradiol) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC₀₋₂₄ gₒdz. EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC₀₋₂₄ h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ. Prednizon lub prednizolon W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu. Digoksyna Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, lecz stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo. Ketokonazol Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg, jeden raz na dobę, przez 11 dni, nie wpływał na farmakokinetykę pojedynczej, dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Worykonazol i mikonazol Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb; jednakże w oparciu o dostępne dane naukowe, zjawisko to jest pozbawione znaczenia klinicznego. Ryfampicyna Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, następowało zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i ryfampicyny może dojść do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne niebezpieczeństwo dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Etorykoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia kobieta zajdzie w ciążę, stosowanie etorykosybu musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy etorykoksyb przenika do mleka ludzkiego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych leków będących inhibitorami COX-2, u kobiet planujących ciążę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas terapii etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej). W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony. W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo: zapalenie wyrostka zębodołowego zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, lub anafilaktoidalne w tym wstrząs obrzęki (zatrzymanie płynów) zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy dezorientacja, niepokój, zawroty głowy, ból głowy zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje (niedoczulica), senność niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego kołatanie serca, arytmia migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego *Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. † Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470). ß Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania ciężkich tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek). W przypadku przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05 Mechanizm działania Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi. 11. Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: - 4,88 mm, -0,52 mm). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol+kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE. Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo- naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu krążenia i pokarmowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce. Bezpieczeństwo całkowite Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Zaburzenia żołądka i jelit oraz wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne. Tabela 2:Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat Częstość† (95% CI) Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat Częstość† (95% CI) Porównanie pomiędzy grupami leczonymi Ryzyko względne (95% CI) Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 1,24 (1,11; 1,38) 1,25 (1,14; 1,36) 1,30 (1,17; 1,45) 1,19 (1,08; 1,30) 0,95 (0,81; 1,11) 1,05 (0,93; 1,19) Potwierdzone zdarzenia sercowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,71 (0,61; 0,82) 0,69 (0,61; 0,78) 0,78 (0,68; 0,90) 0,70 (0,62; 0,79) 0,90 (0,74; 1,10) 0,99 (0,84; 1,17) Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,34 (0,28; 0,42) 0,33 (0,28; 0,39) 0,32 (0,25; 0,40) 0,29 (0,24; 0,35) 1,08 (0,80; 1,46) 1,12 (0,87; 1,44) Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych Zgodne z protokołem Zgodne z zaplanowanym leczeniem 0,20 (0,15; 0,27) 0,24 (0,20; 0,30) 0,22 (0,17; 0,29) 0,23 (0,18; 0,28) 0,92 (0,63; 1,35) 1,08 (0,81; 1,44) † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem. Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem. Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub konsultacją w szpitalnym oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg). Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL. W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL: W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem. Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (ang. PUBs - Perforations, Ulcers and Bleeds)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem. Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica działania przeciwagregacyjnego pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone. Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo. Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb - 7,7 mmHg, celekoksyb - 2,4 mmHg, naproksen - 3,6 mmHg).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna Cmₐₓ= 3,6 μg/ml) w osoczu stwierdzono po około 1 godzinie (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmₐₓ i wydłużeniem Tmₐₓ o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l. Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mozg u szczurów. Metabolizm Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale zakres ich udziału w tym procesie in vivo nie został zbadany. U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6’-karboksylowy. Powstaje on w następstwie dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1. Eliminacja Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity. Mniej niż 2% produktu wykrywano w postaci niezmienionej. Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego u różnych pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Płeć: Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, otrzymującymi taką samą dawkę. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę; nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, jeden raz na dobę u tej populacji.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). (Patrz punkty 4.2 i 4.3) Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka jednej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty 4.3 i 4.4) Dzieci i młodzież: Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12. roku życia). W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu. W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 14 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu było większe od stężenia po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również gdy stężenie produktu leczniczego było porównywalne do osiąganego po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów, gdy stężenie było większe, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę (stanowi to około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe).

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg) obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Niemniej jednak obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5 narażenia u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6). Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tabletki o mocy 60 mg zawierają również żelaza tlenek brązowy (E 172); tabletki o mocy 90 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E 172); tabletki o mocy 120 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 20, 28, 50, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Doloxib, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Doloxib, 60 mg i 90 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym zawierającym 5, 7, 14, 20, 28, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELEBREX, 100 mg, kapsułki CELEBREX, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Laktoza (każda kapsułka zawiera odpowiednio 149,7 mg lub 49,8 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA CELEBREX, 100 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone „7767” oraz „100”. CELEBREX, 200 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma złotymi paskami oznaczone „7767” oraz „200”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELEBREX jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne: CELEBREX może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce - należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Niewydolność nerek z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Ciężka niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II -IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ, leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy), glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt CELEBREX, 100 mg, kapsułki zawiera 149,7 mg laktozy, natomiast produkt CELEBREX, 200 mg, kapsułki zawiera 49,8 mg laktozy. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy CELEBREX, 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po zaprzestaniu stosowania. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące CELEBREX nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ (w tym celekoksybu) może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CELEBREX może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania produktu CELEBREX występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC [Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy] i PreSAP [Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy]; patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA) Klasyfikacja wg układów i narządów Częstość występowania działania niepożądanego produktu leczniczego: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej (ocenianej według skali BASFI) w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC 0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych C ELEBREX, 100 mg, kapsułki Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Powidon K30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, lak z indygotyną (E 132). C ELEBREX, 200 mg, kapsułki Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Powidon K30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar/Aluminium lub PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELEBREX, 100 mg, kapsułki CELEBREX, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Laktoza (każda kapsułka zawiera odpowiednio 149,7 mg lub 49,8 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA CELEBREX, 100 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone „7767” oraz „100”. CELEBREX, 200 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma złotymi paskami oznaczone „7767” oraz „200”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELEBREX jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne CELEBREX może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce - należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Niewydolność nerek z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Ciężka niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II -IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis 7,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 7,5 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja a o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 23,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Jasnożółte, okrągłe tabletki o średnicy 9 mm z logo podmiotu odpowiedzialnego po jednej stronie oraz linią podziału i napisem 59D/59D po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Długotrwałe leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Movalis tabletki jest przeznaczony dla osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 16 lat i starszej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Całkowitą dawkę dobową należy przyjąć jednorazowo. Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zaostrzenia choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę (jedna tabletka 7,5 mg). Jeśli to konieczne, przy braku poprawy, dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę (dwie tabletki 7,5 mg). Reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę (dwie tabletki 7,5 mg) (patrz również „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W zależności od wyników leczenia, dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę (jedna tabletka 7,5 mg). NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2): Dawka zalecana w przypadku długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4): W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2): Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2): Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Movalis 7,5 mg tabletki nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy dostępny jest również w innych dawkach, które mogą być bardziej odpowiednie. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Movalis 7,5 mg tabletki należy połykać, popijając wodą, podczas posiłku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis, 15 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 20,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte, okrągłe tabletki o średnicy 9 mm z logo podmiotu odpowiedzialnego po jednej stronie oraz linią podziału i napisem 77C/77C po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Długotrwałe leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Movalis tabletki jest przeznaczony dla osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 16 lat i starszej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Całkowitą dawkę dobową należy przyjąć jednorazowo. Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zaostrzenia choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę (połowa tabletki 15 mg). Jeśli to konieczne, przy braku poprawy, dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę (jedna tabletka 15 mg). Reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę (jedna tabletka 15 mg) (patrz również „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W zależności od wyników leczenia, dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę (pół tabletki 15 mg). NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2) - Dawka zalecana w przypadku długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4.) - W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2) - Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2) - Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież - Produktu leczniczego Movalis 15 mg tabletki nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy dostępny jest również w innych dawkach, które mogą być bardziej odpowiednie. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Movalis 15 mg tabletki należy połykać, popijając wodą, podczas posiłku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis 15 mg/1,5 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka z 1,5 ml roztworu zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum) w postaci soli enolowej powstającej in situ w trakcie procesu produkcyjnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ampułce 1,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór o żółtym zabarwieniu z odcieniem zielonkawym

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, gdy produktu nie można podać innymi drogami podania. Movalis roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony dla osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedno wstrzyknięcie 15 mg raz na dobę. NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę. Leczenie powinno być ograniczone do pojedynczego wstrzyknięcia w celu rozpoczęcia leczenia, maksymalnie leczenie można przedłużyć od 2 do 3 dni w uzasadnionych wyjątkowych przypadkach (np. gdy nie można podać produktu innymi drogami podania). Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2) Dawka zalecana w u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml) (patrz również punkty 4.2 „Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych” oraz 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2) Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2) Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Movalis 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Do podawania domięśniowego. Produkt leczniczy Movalis 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań należy podawać głęboko domięśniowo w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu pośladka, z zachowaniem ścisłych warunków aseptyki. W przypadku konieczności ponownego podania produktu zaleca się wstrzyknięcie w mięsień drugiego pośladka. Przed wstrzyknięciem należy się upewnić, że igła nie została wkłuta do naczynia. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas iniekcji podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

U pacjentów z protezą stawu biodrowego roztwór należy wstrzykiwać w mięsień przeciwnego pośladka. Do kontynuacji leczenia należy stosować doustną postać (tabletki).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie zaburzenia hemostazy lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (przeciwwskazania związane z drogą podania) ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia poniżej). W przypadku niewystarczającej skuteczności terapeutycznej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to skuteczność działania, a może doprowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w trakcie ostrych ataków bólu. Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy się upewnić, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób w trakcie leczenia meloksykamem u pacjentów, u których występowały one w przeszłości. Wpływ na układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego i powstawanie owrzodzeń lub perforacji, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Ta grupa pacjentów powinna być leczona najniższymi dostępnymi dawkami produktu leczniczego. Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących meloksykam, podawanie produktu leczniczego należy przerwać. NLPZ powinno się stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia meloksykamem, zwłaszcza na jego początku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym meloksykamu (szczególnie w leczeniu długotrwałym oraz w dużych dawkach), jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (na przykład zawału serca lub udaru mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ang.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Stevens–Johnson Syndrome - SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis - TEN). Pacjenci powinni być powiadomieni o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz kontrolowani w zakresie występowania reakcji skórnych. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy przerwać stosowanie meloksykamu. Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN związane są z wczesną diagnozą i natychmiastowym zaprzestaniem stosowania wszelkich produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia tych reakcji. Wczesne zaprzestanie stosowania produktów leczniczych związane jest z lepszym rokowaniem. U pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN podczas stosowania meloksykamu, nie można wznawiać leczenia meloksykamem.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola parametrów czynności nerek, w tym objętości diurezy: Podeszły wiek Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II typu AT1 (sartanów), leków moczopędnych (patrz punkt 4.5) Hipowolemia (bez względu na przyczynę) Zastoinowa niewydolność serca Niewydolność nerek Zespół nerczycowy Nefropatia toczniowa Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥10) W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna przekraczać 7,5 mg.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane produktu leczniczego, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby czy serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2). Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy jednocześnie występującej choroby zakaźnej.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, jak i w przypadku innych leków z grupy NLPZ podawanych domięśniowo, w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić ropień i martwica. Stosowanie meloksykamu może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego leku kobietom planującym ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ampułkę o pojemności 1,5 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko związane z hiperkaliemią. Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane heparyny, cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Wystąpienie hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest wyższe, gdy ww. produkty lecznicze są podawane jednocześnie z meloksykamem. 6 Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe podawane parenteralnie lub doustnie Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie lub parenteralnie u pacjentów w wieku podeszłym lub podawanych w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na podanie domięśniowe, meloksykam w postaci roztworu do wstrzykiwań jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.3 i 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu terapii skojarzonej i okresowo w czasie jej trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4). Inne produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne) Podobnie jak poprzednio może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus) Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

7 Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków Lit Leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu. Metotreksat Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy lek z grupy NLPZ i metotreksat podawane są równocześnie w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność. Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej). Patrz punkt 4.8. Pemetreksed W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym od 45 do 79 ml/minutę, należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjent powinien być dokładnie monitorowany, zwłaszcza w zakresie mielosupresji i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 ml/minutę) jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu nie jest zalecane. U pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę). 8 Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu Cholestyramina Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid) Meloksykam jest eliminowany prawie całkowicie w procesach metabolizmu wątrobowego, z czego w około dwóch trzecich z udziałem enzymów cytochromu (CYP) P450 (główny szlak z udziałem CYP 2C9 i poboczny szlak z udziałem CYP 3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami, takimi jak utlenianie z udziałem peroksydazy. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania meloksykamu i leków hamujących lub metabolizowanych przez CYP 2C9 i (lub) CYP 3A4. Należy spodziewać się interakcji za pośrednictwem CYP 2C9 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, takimi jak doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i meloksykamu w osoczu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Pacjentów stosujących jednocześnie meloksykam z pochodnymi sulfonylomocznika lub nateglinidem należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych (gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1 % do około 1,5 %. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania meloksykamu. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (w tym przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem (patrz powyżej). U matki i noworodka pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersi?

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu u ludzi, wiadomo, że produkty lecznicze z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Meloksykam wykryto w mleku zwierząt karmiących (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie jest zalecane podawanie tych produktów leczniczych kobietom w okresie karmienia piersią. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil farmakodynamiczny leku i notowane działania niepożądane wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, w tym nieostrego widzenia, senności, zawrotów głowy czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia produktem obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia błony śluzowej żołądka. Zgłaszano przypadki skórnych działań niepożądanych (ang. SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) – patrz punkt 4.4. Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do jednego roku. Poniżej podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość tNiezbyt często Zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia Rzadko Przypadki agranulocytozy (patrz część c) Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastroju, koszmary senne Rzadko Stan splątania, dezorientacja tCzęstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy tCzęsto Zawroty głowy, senność tNiezbyt często Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, z nieostrym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek Rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy tNiezbyt często Szumy uszne tRzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca tRzadko Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Podwyższone ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunka Bardzo często Krwawienia z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku Rzadko Perforacja przewodu pokarmowego Bardzo rzadko Zapalenie trzustki tCzęstość nieznana Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja mogą mieć czasami ciężki przebieg i zakończyć się zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) Niezbyt często Zapalenie wątroby tBardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Rzadko Reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości na światło Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia, (patrz punkt 4.4. oraz punkt 4.5), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) Niezbyt często Ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niepłodność u kobiet, opóźnienie owulacji Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Często Obrzęk, w tym obrzęk kończyn dolnych Niezbyt często c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do uczucia braku energii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano przy podawaniu dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. Leczenie W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, Oksykamy Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione na klasycznych modelach zapalenia. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania meloksykamu pozostaje nieznany. Jednakże, przynajmniej jeden sposób działania jest wspólny dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (włączając meloksykam): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest całkowicie wchłaniany po podaniu domięśniowym. Względna biodostępność w porównaniu z doustną drogą podania wynosi prawie 100%. Nie ma więc konieczności dostosowania dawki podczas zmiany drogi podania z domięśniowej na doustną. Po podaniu domięśniowym 15 mg meloksykamu, maksymalne stężenie wynosi około 1,62 – 1,8 μg/ml i jest osiągane w ciągu 1– 6 godzin. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, przede wszystkim z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, tj. około 11 litrów po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%. Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (7,5–15 mg) wynosi około 16 l, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5'- hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki leku. Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7–12 ml/minutę po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym meloksykam w zakresie dawki terapeutycznej od 7,5 mg do 15 mg wykazuje liniową farmakokinetykę. Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza. W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil bezpieczeństwa meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek - 1mg/kg masy ciała i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg masy ciała u szczurów i 80 mg/kg masy ciała u królików.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Badania niekliniczne wskazują na obecność meloksykamu w mleku zwierząt karmiących. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Meglumina Glikofurol Poloksamer 188 Sodu chlorek Glicyna Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 2 ml zawierające 1,5 ml roztworu pakowane w tekturowe pudełka po 1, 3, 5 ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosować tylko, jeżeli roztwór jest przezroczysty, wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. Roztwór może być użyty tylko jeden raz.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aglan, 15 mg/1,5 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka zawiera 15 mg meloksykamu w 1,5 ml roztworu w postaci soli enolowej powstającej in situ w trakcie procesu wytwarzania. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ampułka zawiera 1,77 mg sodu w 1,5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty roztwór koloru żółtego do zielonkawego bez widocznych cząstek, o pH między 8,4 do 9,2.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, w których podanie meloksykamu doustnie lub doodbytniczo nie jest możliwe. Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Produkt leczniczy Aglan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedno wstrzyknięcie 15 mg raz na dobę. Dawka dobowa meloksykamu nie powinna przekraczać 15 mg. Leczenie jest zwykle ograniczone do pojedynczej iniekcji rozpoczynającej leczenie, maksymalny czas podawania 2 – 3 dni w uzasadnionych przypadkach (np. kiedy podanie meloksykamu doustnie i doodbytniczo nie może być zastosowane). Działania niepożądane mogą być zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy czas leczenia niezbędny do kontrolowania objawów (parz punkt 4.4). Należy okresowo poddawać ponownej ocenie potrzeby pacjenta w zakresie łagodzenia objawów i reakcji na leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2): Zalecana dawka dobowa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg (połowa ampułki) (patrz również punkty 4.2 „Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych” oraz 4.4).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4): W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroby przewodu pokarmowego lub choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2): Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów dializowanych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, dawka dobowa nie powinna przekraczać 7,5 mg (połowa ampułki). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (pacjenci z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę) nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. (Ciężka niewydolność nerek, pacjenci niedializowani, patrz punkt 4.3).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2): Nie ma potrzeby zmniejszenia dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Aglan nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie domięśniowe. Wstrzyknięcie powinno być wykonywane powoli i głęboko w część grzbietowo-pośladkową (górny zewnętrzny kwadrant pośladka) mięśnia pośladkowego przy ścisłym zachowaniu warunków aseptycznych. W przypadku wielokrotnego podawania należy podawać naprzemiennie w lewy i prawy pośladek. Przed wstrzyknięciem należy zawsze sprawdzić, czy igła nie znajduje się w żyle. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas wstrzyknięcia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. U pacjentów z endoprotezą stawu biodrowego wstrzyknięcie należy wykonywać po przeciwległej stronie.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Do kontynuacji leczenia należy stosować doustną postać (tabletki).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu, np. leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA); Produktu leczniczego Aglan nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioworuchowy lub pokrzywkę po zastosowaniu ASA lub innych leków z grupy NLPZ; zaburzenia hemostatyczne lub jednoczesne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi (przeciwwskazanie związane z drogą podania); krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja w wywiadzie, w związku ze stosowanym wcześniej leczeniem NLPZ; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa i (lub) krwawienie z przewodu pokarmowego (dwa lub więcej różnych epizodów potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia); krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych lub inne nieprawidłowe krwawienia; ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; ciężka niewydolność serca; trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opokan FAST, 15 mg/1,5 mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka (1,5 mL roztworu do wstrzykiwań) zawiera 15 mg meloksykamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ampułka zawiera 4,1 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowna, żółta lub zielonożółta ciecz o średniej wartości osmolarności 947 mOsm/kg.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, gdy produktu nie można podać doustnie lub doodbytniczo. Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna ampułka 15 mg raz na dobę. NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg/dobę. Leczenie powinno być ograniczone do pojedynczego wstrzyknięcia, maksymalnie leczenie można przedłużyć od 2 do 3 dni w uzasadnionych wyjątkowych przypadkach (np. gdy nie można podać produktu drogą doustną lub doodbytniczą). Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych powinni rozpocząć leczenie od dawki 7,5 mg na dobę (1/2 ampułki) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2) U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek dawka nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę (1/2 ampułki). Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 mL/min). W przypadku pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2) Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby, patrz punkt 4.3. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Opokan fast, 15 mg/1,5 mL, roztwór do wstrzykiwań jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Opokan fast należy podawać powoli, głęboko domięśniowo w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu pośladka, z zachowaniem ścisłych warunków aseptyki. W przypadku ponownego podania produktu zaleca się wstrzyknięcie w mięsień drugiego pośladka. Przed wstrzyknięciem należy się upewnić, że igła nie została wkłuta do naczynia. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas iniekcji należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. U pacjentów z protezą stawu biodrowego, roztwór należy wstrzykiwać w mięsień przeciwnego pośladka.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na substancję o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ, kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ; krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane z uprzednim leczeniem NLPZ; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa lub krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia); ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych lub inne zaburzenia krwawienia; zaburzenia hemostazy lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (przeciwwskazania związane z drogą podania); ciężka niewydolność serca; trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reumelox, 7,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 7,5 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 43 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki okrągłe, barwy żółtej, obustronnie płaskie z kreską dzielącą po jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumelox jest lekiem przeciwzapalnym i przeciwbólowym stosowanym w bólach kostno-stawowych i mięśniowych w przebiegu chorób reumatoidalnych i zwyrodnieniowych stawów. Stosowany w krótkotrwałym leczeniu zaostrzeń objawów chorób reumatoidalnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 16 lat): 1 tabletka (7,5 mg) na dobę. Bez konsultacji z lekarzem pacjent nie może stosować produktu dłużej niż przez 7 dni. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę meloksykamu przez możliwie najkrótszy okres niezbędny do uzyskania działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 16 lat): Produktu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych: Zalecana dawka u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych leczenie należy rozpoczynać od dawki 7,5 mg na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek: U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek nie należy stosować dawki większej niż 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby - patrz punkt 4.3. Sposób podawania Podanie doustne. Dawkę dobową produktu Reumelox należy przyjmować w dawce pojedynczej podczas posiłku popijając wodą lub innym napojem.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: okres ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6); nadwrażliwość na substancję czynną, na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Meloksykamu nie należy podawać pacjentom, u których po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wystąpiły objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy; ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych i inne krwawienia; perforacja i krwawienie z przewodu pokarmowego związane z leczeniem lekami z grupy NLPZ w wywiadzie; ciężka niewydolność serca; dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przyjmowanie produktu leczniczego w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe). W przypadku niewystarczającego działania terapeutycznego nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, jak również nie należy włączać do leczenia dodatkowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2). Zapalenie błony śluzowej przełyku lub żołądka i (lub) owrzodzenie żołądka w wywiadzie wymagają całkowitego wyleczenia przed rozpoczęciem stosowania meloksykamu. U pacjentów ze schorzeniami tego typu w wywiadzie należy stale pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu choroby podczas leczenia meloksykamem.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na układ pokarmowy Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, istnieją doniesienia o występowaniu krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń i (lub) perforacji przewodu pokarmowego (w niektórych przypadkach zakończonych zgonem). W razie wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego pacjent powinien natychmiast odstawić produkt i skontaktować się z lekarzem. Krwawienie z przewodu pokarmowego lub jego owrzodzenie i (lub) perforacja mają zazwyczaj cięższe następstwa u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki produktu u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

W przypadku takich pacjentów, jak również pacjentów wymagających jednoczesnego przyjmowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego, bądź innych leków zwiększających ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki produktu. Należy również rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego z użyciem produktów działających ochronnie w stosunku do błony śluzowej żołądka (np. mizoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej) (patrz punkt 4.5). Pacjenci, u których stwierdzono działanie toksyczne na przewód pokarmowy spowodowane lekami z grupy NLPZ (szczególnie pacjenci w podeszłym wieku), powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (ze szczególnym uwzględnieniem krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza w trakcie początkowego etapu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące zwiększyć ryzyko owrzodzenia lub krwawienia (takie jak doustne kortykosteroidy), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, bądź leki hamujące działanie płytek (takie jak kwas acetylosalicylowy) (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe (takie jak warfaryna) są przeciwwskazane. NLPZ powinno się podawać z ostrożnością pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Reakcje skórne Podczas leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym oksykamami, mogą występować ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości (takie jak reakcje anafilaktyczne) oraz ciężkie reakcje skórne (niekiedy zakończone zgonem) obejmujące złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci są narażeni w największym stopniu na wystąpienie takich reakcji w trakcie początkowego etapu leczenia - w większości przypadków podczas pierwszego miesiąca leczenia. Stosowanie meloksykamu należy przerwać w przypadku zauważenia wysypki skórnej, uszkodzenia błon śluzowych lub jakichkolwiek symptomów nadwrażliwości na produkt. Wpływ na wątrobę Tak jak w przypadku większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych czasem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny lub innych wskaźników czynności wątroby w surowicy, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi, a także nieprawidłowe wyniki innych wskaźników badań laboratoryjnych.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zaburzeń jest nieznaczna i przemijająca. W przypadku ich zwiększenia lub utrzymywania się, podawanie meloksykamu należy przerwać i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Wpływ na nerki Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn nerkowych, odpowiedzialnych za utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi przez nerki i objętością krwi krążącej. Podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w takich przypadkach może prowadzić do dekompensacji utajonej niewydolności nerek. Jednakże po przerwaniu leczenia czynność nerek wraca do stanu wyjściowego. Ryzyko to występuje u wszystkich pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, niewydolnością nerek lub nefropatią toczniową, niewydolnością wątroby, jak również u pacjentów stosujących inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, sartany, leki moczopędne lub poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym prowadzącym do hipowolemii.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z tej grupy produktu nie należy stosować dłużej niż 7 dni, w przypadku dłuższego stosowania zalecana jest kontrola diurezy i innych parametrów czynności nerek. W rzadkich przypadkach niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przyczyną śródmiąższowego zapalenia nerek, kłębuszkowego zapalenia nerek, martwicy rdzenia nerek lub zespołu nerczycowego. Zatrzymanie sodu i wody Konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, zwłaszcza na początku leczenia meloksykamem. Działanie przeciwnadciśnieniowe leków może zostać zmniejszone (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych może wystąpić zatrzymanie sodu, potasu i wody oraz zaburzenie działania natriuretycznego leków moczopędnych, a w wyniku tego pogorszenie stanu pacjentów z niewydolnością serca lub nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.2 i 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się obrzęków i wzrostu ciśnienia tętniczego. Hiperkaliemia Hiperkaliemia może wystąpić zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub podczas leczenia towarzyszącego, które również może mieć wpływ na zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z tej grupy produkt należy stosować ostrożnie. Inne ostrzeżenia U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia produktami z grupy NLPZ, w szczególności związane z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub perforacją (mogące prowadzić nawet do zgonu). Działania niepożądane są często gorzej tolerowane przez pacjentów w podeszłym wieku, delikatnych lub osłabionych i w związku z tym wymagają szczególnej kontroli lekarskiej.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby i serca często bywa zaburzona. Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne meloksykam może maskować objawy istniejącej choroby zakaźnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Wpływ na płodność Istnieją dowody na to, że leki hamujące cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn mogą powodować zaburzenia płodności u kobiet przez wpływ na owulację. Działanie to jest przemijające i ustępuje po zakończeniu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne: Inne NLPZ, łącznie z salicylanami (kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę): Zastosowanie jednocześnie kilku NLPZ może zwiększać ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego ze względu na działanie synergistyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania meloksykamu i innych NLPZ (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego bądź krwawienia. Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje zwiększone ryzyko krwawień na skutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie NLPZ i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane. Leki trombolityczne i antyagregacyjne: Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na hamowanie czynności płytek krwi i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne: Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów odwodnionych. Produkt należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków moczopędnych (patrz punkt 4.4). Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g na dobę) i antagoniści receptora angiotensyny II wywierają działanie synergistyczne, polegające na zmniejszaniu przesączania kłębuszkowego. Działanie to może ulegać zwiększeniu w przypadku zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do ostrej niewydolności nerek poprzez bezpośredni wpływ na przesączanie kłębuszkowe. Należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ponadto leczenie skojarzone może zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, prowadząc do zmniejszenia skuteczności leczenia (z powodu hamowania syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia). Inne leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki beta-adrenolityczne): Może występować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leków beta-adrenolitycznych (z powodu hamowania syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia). Cyklosporyna, takrolimus: Działanie nefrotoksyczne może się zwiększać pod wpływem NLPZ poprzez działanie za pośrednictwem prostaglandyn nerkowych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. System terapeutyczny domaciczny: Opisywano zmniejszenie skuteczności systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Zmniejszoną skuteczność systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ opisywano już wcześniej, ale doniesienia te wymagają potwierdzenia. Interakcje farmakokinetyczne (wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków): Lit: Opisywano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (na skutek zmniejszonego wydalania litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeżeli takie stosowanie jest konieczne, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu. Metotreksat: NLPZ mogą zmniejszać wydzielanie metotreksatu w kanalikach nerkowych, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ u pacjentów leczonych dużymi dawkami metotreksatu (>15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ryzyko wystąpienia interakcji między NLPZ i metotreksatem należy uwzględnić także w przypadku pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W razie konieczności zastosowania leczenia skojarzonego należy monitorować liczbę krwinek i czynność nerek. W przypadku, gdy zarówno metotreksat, jak i NLPZ podawane są w ciągu 3 dni, należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu i zwiększenia działania toksycznego. Pomimo że farmakokinetyka metotreksatu (15 mg na tydzień) nie była znacząco zmieniona pod wpływem skojarzonego podawania meloksykamu, to należy mieć na uwadze możliwość znacznego zwiększenia toksyczności hematologicznej metotreksatu po podaniu leków z grupy NLPZ (patrz punkt 4.8). Interakcje farmakokinetyczne (wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu): Cholestyramina: Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez przerwanie krążenia wątrobowo-jelitowego, co prowadzi do zwiększenia klirensu meloksykamu o 50% i skrócenia okresu półtrwania do 13± 3 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania leków zobojętniających, cymetydyny, digoksyny i furosemidu. Nie można wykluczyć interakcji z lekami przeciwcukrzycowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz występowania wad serca i wad przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych tygodniach ciąży. Bezwzględne ryzyko występowania wad układu sercowo-naczyniowego zwiększało się w tych badaniach z wartości <1% do wartości prawie 1,5%. Prawdopodobnie ryzyko występowania powyższych wad wrodzonych zwiększa się wraz ze stosowaniem większych dawek produktu, a także wraz z wydłużaniem okresu leczenia. U zwierząt dawka śmiertelna dla płodu była większa niż dawki stosowane klinicznie. U zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy obserwowano zwiększoną częstość występowania różnych wad wrodzonych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W końcowych trzech miesiącach ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać u płodu uszkadzająco na: serce i płuca (nadciśnienie płucne z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego Botalla), nerki (może prowadzić do rozwoju niewydolności nerek z małowodziem). Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn podawane kobietom w trzecim trymestrze ciąży mogą: powodować wydłużenie czasu krwawienia zarówno u matek jak i u noworodków oraz działanie antyagregacyjne, nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek leku, hamować kurczliwość macicy. Taki wpływ na macicę związany był ze zwiększoną częstością występowania dystocji i opóźnionego porodu u zwierząt. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w ciąży. Karmienie piersi? Niesteroidowe leki przeciwzapalne przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Stosowanie meloksykamu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Płodność Patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Reumelox na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakodynamicznego i opisanych działań niepożądanych można wnioskować, że wpływ ten prawdopodobnie nie występuje lub jest nieistotny. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, senności, zawrotów głowy lub innych zaburzeń dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Poniżej przedstawione zostały działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z zastosowaniem meloksykamu. Częstość występowania tych działań niepożądanych oparta jest na odpowiednich danych z badań klinicznych, niezależnie od związku przyczynowego. Informacje te pochodzą z badań klinicznych z udziałem 3 750 pacjentów, którzy byli leczeni meloksykamem w tabletkach lub kapsułkach, w dobowych dawkach doustnych 7,5 mg lub 15 mg przez okres do 18 miesięcy (średni okres leczenia 127 dni). Uwzględniono także działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z podawaniem meloksykamu i które zostały ujawnione na podstawie doniesień dotyczących stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały uszeregowane pod względem częstości występowania na następujące grupy: Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

b) Lista działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość. Rzadko: zaburzenia morfologii krwi: leukopenia, małopłytkowość. Bardzo rzadko: agranulocytoza (patrz punkt c). Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Zaburzenia psychiczne Rzadko: zaburzenia nastroju, bezsenność i koszmary senne. Częstość nieznana: dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często: oszołomienie, ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, senność. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: zawroty głowy, szumy uszne. Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zwiększenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienie twarzy.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar), patrz punkt 4.4. W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia i niewydolności serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: wystąpienie napadów astmy u niektórych pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ. Zaburzenia żołądka i jelit Często: niestrawność, nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, biegunka. Niezbyt często: krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym wrzodziejące). Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie jelita grubego. Częstość nieznana: zapalenie trzustki.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego mogą mieć czasami ciężki przebieg, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić także inne działania niepożądane, jak smolisty stolec, krwawe wymioty lub zaostrzenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zaburzenia wskaźników czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Bardzo rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, świąd, wysypka. Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, objawy pęcherzowe takie jak rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: nadwrażliwość na światło. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zatrzymanie sodu i wody, hiperkaliemia, zaburzenia wskaźników czynności nerek (np. zwiększenie stężenia kreatyniny lub mocznika).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: obrzęki, w tym obrzęki kończyn dolnych. c) Informacje o ciężkich i (lub) często występujących działaniach niepożądanych Opisano pojedyncze przypadki agranulocytozy u pacjentów leczonych meloksykamem i innymi lekami o potencjalnym działaniu mielotoksycznym (patrz punkt 4.5). d) Działania niepożądane, które odnoszą się do innych leków z tej grupy, dotychczas nie obserwowane po zastosowaniu meloksykamu Uszkodzenie nerek spowodowane ostrą niewydolnością nerek: obserwowano pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrą martwicę cewek nerkowych, zespół nerczycowy, martwicę brodawek nerkowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy występujące po ostrym przedawkowaniu NLPZ ograniczają się na ogół do ospałości, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które zazwyczaj przemijają po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Ciężkie zatrucie może prowadzić do nadciśnienia tętniczego, ostrej niewydolności nerek, zaburzeń czynności wątroby, depresji oddechowej, śpiączki, drgawek, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania czynności serca. Reakcje anafilaktoidalne, które opisywano podczas stosowania NLPZ, mogą wystąpić również po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano przyspieszone wydalanie meloksykamu po podaniu doustnym 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, oksykamy, kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z rodziny oksykamów. Wykazuje właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione w klasycznych modelach zapaleń. Tak jak w przypadku innych NLPZ, szczegółowy mechanizm działania pozostaje nieznany. Istnieje jednak co najmniej jedno działanie wspólne dla wszystkich NLPZ (w tym meloksykamu): hamowanie syntezy prostaglandyn - mediatorów stanu zapalnego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, co odzwierciedla duża, całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosząca średnio 89%. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu (tabletka) średnie maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 3 do 5 dni. Dawkowanie jeden raz na dobę prowadzi do uzyskania stężeń produktu w osoczu wykazujących stosunkowo niewielkie wahania między wartością maksymalną i minimalną w zakresie, odpowiednio od 0,4 µg/ml do 1,0 µg/ml dla dawki 7,5 mg i od 0,8 µg/ml do 2,0 µg/ml dla dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie stacjonarnym). Maksymalne stężenia meloksykamu w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin dla tabletek. Nieprzerwane leczenie przez okres dłuższy niż rok prowadzi do stężeń produktu zbliżonych do tych, jakie obserwuje się po osiągnięciu stanu stacjonarnego po raz pierwszy.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne spożycie pokarmu nie zmienia stopnia wchłaniania meloksykamu po podaniu doustnym. Dystrybucja Meloksykam w bardzo dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do płynu maziowego i osiąga tam stężenia stanowiące w przybliżeniu połowę wartości w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 litrów. Zmienność osobnicza jest rzędu 30% do 40%. Metabolizm Meloksykam podlega znacznej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, z których żaden nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej. Główny metabolit, 5’-karboksymeloksykam (60% dawki) powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5’-hydroksymetylomeloksykamu, który jest wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że w tym szlaku metabolicznym ważną rolę odgrywa izoenzym CYP 2C9, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP 3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność peroksydazy odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, a w moczu tylko w śladowej ilości. Średni okres półtrwania wynosi około 20 godzin. Klirens meloksykamu wynosi średnio 8 ml/min. Liniowość lub nieliniowość Meloksykam po podaniu doustnym wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych 7,5 mg i 15 mg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Ani łagodne, ani umiarkowane zaburzenie czynności wątroby lub nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większych stężeń wolnego meloksykamu, dlatego u pacjentów dializowanych nie należy przekraczać dawki dobowej 7,5 mg (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i u niedializowanych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie meloksykamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku. Średni klirens w stanie stacjonarnym w osoczu u osób w podeszłym wieku był nieco mniejszy niż u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil toksykologiczny meloksykamu jest taki sam, jak innych NLPZ. Po długotrwałym podawaniu dużych dawek dwóm gatunkom zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki przewodu pokarmowego oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu doustnie podawanego meloksykamu na reprodukcję u szczurów wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne dawek toksycznych dla samic, 1 mg/kg i większych. Zakres zastosowanych dawek był 5-10 razy większy od dawek stosowanych terapeutycznie (7,5-15 mg) obliczonych w mg/kg dla osoby o masie 75 kg. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów syntezy prostaglandyn opisywano działanie uszkadzające płód podczas podawania meloksykamu w końcowym okresie ciąży. Meloksykam nie wykazywał działania mutagennego, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano działania rakotwórczego u szczurów, u myszy stwierdzono rakotwórcze działanie meloksykamu po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Skrobia kukurydziana żelowana Krzemionka koloidalna Sodu cytrynian Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium /PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Meloxic, 15 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki okrągłe, barwy żółtej, obustronnie płaskie z kreską dzielącą po jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów. Leczenie objawowe zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie U młodzieży w wieku powyżej 16 lat i osób dorosłych zwykle stosuje się: Krótkotrwałe leczenie zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę. W przypadku nie osiągnięcia odpowiedniego działania terapeutycznego dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę. Leczenie objawowego reumatoidalnego zapalenia stawów: 15 mg na dobę. Leczenie objawowego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę. (Patrz także punkt poniżej „Szczególne grupy pacjentów”). W zależności od działania terapeutycznego dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 15 mg na dobę. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę meloksykamu przez możliwie najkrótszy okres niezbędny do uzyskania działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

Należy okresowo kontrolować potrzebę pacjenta dotyczącą objawowego zmniejszenia dolegliwości oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.2): Zalecana dawka meloksykamu dla długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych leczenie należy rozpoczynać od dawki 7,5 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2): U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek, dawka nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 25 ml/min) zmniejszenie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek, niedializowani - patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2): U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby - patrz punkt 4.3. Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci poniżej 16 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Dawkę dobową produktu Meloxic należy przyjmować w dawce pojedynczej podczas posiłku popijając wodą lub innym napojem.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: trzeci trymestr ciąży i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat; nadwrażliwość na substancję czynną, na substancje o podobnym mechanizmie działania jak np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Meloksykamu nie należy podawać pacjentom, u których po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wystąpiły objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy i (lub) krwawienie z przewodu pokarmowego (co najmniej dwa odrębne epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia); ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych i inne krwawienia; ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w rozległych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tego leku w poważnych zabiegach chirurgicznych. Ogólnoustrojowe działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo (ang. local anaesthetic systemic toxicity , LAST) Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia zagrażających życiu działań niepożądanych po podaniu bupiwakainy, wszystkie produkty zawierające bupiwakainę należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel i sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania neurologicznego lub na serce. Bupiwakaina może powodować ostre działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy, jeśli jest stosowana do zabiegów w znieczuleniu miejscowym, powodujących wysokie stężenie substancji czynnej we krwi.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zdarza się to zwłaszcza po nieumyślnym podaniu donaczyniowym lub wstrzyknięciu w obszary bardzo unaczynione. W powiązaniu z dużym stężeniem ogólnoustrojowym bupiwakainy zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, migotania komór, nagłej zapaści sercowo-naczyniowej i zgonu. Lekarz powinien podjąć konieczne środki ostrożności w celu uniknięcia ogólnoustrojowego działania toksycznego leków znieczulających miejscowo (patrz punkt 4.2). Pacjenci wymagający szczególnej uwagi dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych to m.in.:  pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w słabym stanie ogólnym, którym należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich stanu fizycznego.  pacjenci z częściowym lub całkowitym blokiem serca ze względu na fakt, że leki znieczulające miejscowo mogą tłumić przewodnictwo serca.  pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo może się sumować i należy podawać je z zachowaniem ostrożności, łącznie z monitorowaniem pod kątem związanego z LAST działania na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy. Układ sercowo-naczyniowy Badanie kliniczne i dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (zwłaszcza w dużych dawkach i długotrwale) może być powiązane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). Brak wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko dla produktu leczniczego Zynrelef. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko nawrotu sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniową mózgu można leczyć produktem leczniczym Zynrelef tylko po dokładnym rozważeniu. Układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacje przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem, zgłaszano dla wszystkich NLPZ w każdym momencie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi w wywiadzie, lub bez nich. Ponieważ produkt leczniczy Zynrelef zawiera meloksykam, który jest NLPZ, personel medyczny powinien zachować czujność i obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy szybko przeprowadzić ocenę i rozpocząć leczenie.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego jest większe wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. U tych pacjentów oraz u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych substancji czynnych mogących zwiększać ryzyko ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć leczenie skojarzone z osłonowymi produktami leczniczymi (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjentów z działaniem toksycznym ze strony układu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie nietypowe objawy ze strony układu pokarmowego (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, lub inne NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy podawany w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g jako dawka jednorazowa lub ≥3 g jako całkowita dawka dobowa) (patrz punkt 4.5). Poważne reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa- Johnsona [ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS] i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka [ang. toxic epidermal necrolysis , TEN]. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku reakcji skórnych. Największe ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub TEN występuje w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas stosowania meloksykamu u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub TEN, w żadnym momencie nie wolno podawać temu pacjentowi produktu leczniczego Zynrelef. Monitorowanie czynności wątroby i nerek Dla meloksykamu zgłaszano sporadyczne zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy lub innych parametrów czynności wątroby, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz inne zaburzenia wyników badań laboratoryjnych. Większość tych przypadków obejmowała przemijające i nieznaczne nieprawidłowości. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby lub nerek. Toksyczne działanie na nerki i zaburzenia czynności nerek Toksyczne działanie na nerki obserwowano u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę wyrównawczą w utrzymywaniu perfuzji nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów podawanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn oraz wtórnie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może przyspieszać jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zespołem nerczycowym, nefropatią toczniową, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistów angiotensyny-II oraz osób w podeszłym wieku. Czynność nerek należy monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią po podaniu produktu leczniczego Zynrelef. Działanie meloksykamu na nerki może przyspieszać rozwój niewydolności nerek u pacjentów z uprzednio występującą chorobą nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania meloksykamu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Niektóre metabolity meloksykamu są wydalane przez nerki, dlatego stosowanie produktu leczniczego Zynrelef nie jest zalecane u pacjentów z dializowanymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko pogorszenia się czynności nerek. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ bupiwakaina jest metabolizowana przez wątrobę, duże dawki należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby. Pacjenci z ciężką chorobą wątroby są bardziej zagrożeni wystąpieniem toksycznego stężenia w osoczu, ze względu na swą niezdolność do prawidłowego metabolizowania leków znieczulających miejscowo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Hiperkaliemia Dla meloksykamu zgłaszano występowanie zwiększenia stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, u pacjentów z cukrzycą lub otrzymujących jednocześnie leczenie o znanym działaniu zwiększającym stężenie potasu. Produkt leczniczy Zynrelef można stosować u pacjentów z hiperkaliemią tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Chondroliza Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chondrolizy u pacjentów otrzymujących pooperacyjnie dostawowo ciągłą infuzję leków miejscowo znieczulających. Większość zgłoszonych przypadków chondrolizy obejmowała staw ramienny. Ze względu na wielorakie czynniki sprzyjające oraz niespójność w piśmiennictwie naukowym w odniesieniu do mechanizmu działania, nie ustalono jeszcze związku przyczynowego. Należy unikać ciągłej infuzji dostawowej produktu leczniczego Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gojenia się ran Zaburzenia gojenia się ran obserwowano u pacjentów po bunionektomii (patrz punkt 4.8). W przypadku małych, ograniczonych przestrzeni chirurgicznych należy unikać podawania nadmiernej ilości produktu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bupiwakaina Bupiwakainę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne leki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do leków znieczulających miejscowo o budowie amidowej, np. określone leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina i meksyletyna, ponieważ ogólnoustrojowe działania toksyczne mogą się sumować (patrz punkt 4.4). Meloksykam Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-blokerów (w tym propranololu). U pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (w tym leczonych diuretycznie) lub z zaburzeniami czynności nerek podawanie jednego z NLPZ z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

Pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny-II lub beta-blokery należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w celu zapewnienia, że uzyskane jest żądane ciśnienie krwi. Pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne Pacjentów otrzymujących leki moczopędne należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek, poza sprawdzaniem, czy zapewniona jest skuteczność diuretyczna, w tym działania przeciwnadciśnieniowe. Lit Zgłaszano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (poprzez zmniejszone wydalanie litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

Jeśli stosowanie produktu leczniczego Zynrelef z litem wydaje się konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w kierunku oznak działania toksycznego litu po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet w okresie ciąży. Bupiwakaina Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały mniejszą przeżywalność noworodków i działanie toksyczne na zarodek (patrz punkt 5.3). Meloksykam Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wytrzewienia jelit po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do ok. 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów. U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zgłaszano ponadto zwiększenie częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na następujące działania:  toksyczne działanie na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym).  zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. W końcowym okresie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać matkę i noworodka na następujące działania:  ewentualne wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, co może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 zahamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Jeśli produkt leczniczy Zynrelef jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub w czasie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Ze względu na zawartość meloksykamu produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany do stosowania w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet karmiących piersią. Bupiwakaina przenika do mleka ludzkiego oraz wiadomo, że NLPZ również przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy ma być rozpoczęte czy przerwane karmienie piersią, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego Zynrelef dla kobiety.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających działanie produktu leczniczego Zynrelef na płodność mężczyzn i kobiet. Stosowanie meloksykamu może wpływać niekorzystnie na płodność kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których przeprowadzane są badania w związku z niepłodnością, produkt leczniczy Zynrelef można stosować tylko wtedy, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bupiwakaina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Zynrelef może wywierać bardzo łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koordynację, nawet przy braku jawnego działania toksycznego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), i mogą tymczasowo upośledzać zdolność do lokomocji i czujność.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy (15,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i przedstawiono je według układów narządowych i częstości występowania w tabeli 1 poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nieprawidłowy zapach skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia gojenia* Reakcja w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Rumień w miejscu podaniaObrzęk obwodowy

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

* Zaburzenie gojenia się ran, w tym rozejście się rany, obserwowano u pacjentów po bunionektomii (model operacji z małą, ograniczoną przestrzenią dostępną do zastosowania produktu). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bupiwakaina Niezamierzone wstrzyknięcie donaczyniowe bupiwakainy może spowodować natychmiastowe (w ciągu sekund do kilku minut) ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. W razie przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa występuje później (15-60 minut od wstrzyknięcia) z powodu wolniejszego zwiększenia stężenia we krwi leku znieczulającego miejscowo. Ostra toksyczność ogólnoustrojowa Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne obejmują głównie OUN i układ sercowo-naczyniowy. Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy Działanie toksyczne na OUN jest stopniową odpowiedzią z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi o coraz większym nasileniu. Pierwszymi objawami są zazwyczaj parestezje wokół ust, drętwienie języka, uczucie pustki w głowie, przeczulica słuchowa, szumy uszne i zaburzenia widzenia. Dyzartria, drżenie mięśni lub drgawki są bardziej poważne i poprzedzają wystąpienie uogólnionych drgawek. Objawów tych nie wolno pomylić z zachowaniem neurotycznym.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Następnie może dojść do utraty przytomności i drgawek typu grand mal , które mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. Hipoksja i hiperkapnia występują szybko po drgawkach z powodu zwiększenia aktywności mięśniowej, razem z zaburzeniami oddychania i ewentualną utratą działających dróg oddechowych. W ciężkich przypadkach może wystąpić bezdech. Kwasica, hiperkaliemia i hipoksja zwiększają i wydłużają działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo. Powrót do stanu wyjściowego następuje wskutek redystrybucji leku znieczulającego miejscowo z ośrodkowego układu nerwowego i następnie metabolizmu i wydalenia. Poprawa może być szybka, chyba że wstrzyknięto duże ilości bupiwakainy. Działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy W ciężkich przypadkach można zaobserwować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, zazwyczaj poprzedzone przez objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

U pacjentów w silnej sedacji lub otrzymujących znieczulenie ogólne mogą nie występować objawy poprzedzające ze strony OUN. Niedociśnienie, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, a nawet zatrzymanie czynności serca mogą wystąpić wskutek dużego ogólnoustrojowego stężenia leków znieczulających miejscowo. W rzadkich przypadkach zatrzymanie czynności serca występowało bez objawów zapowiadających ze strony OUN. Leczenie ostrej toksyczności W razie wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Zynrelef. Po wystąpieniu pierwszych oznak toksyczności należy podać tlen. Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, jak również niedostatecznej wentylacji lub bezdechu, jest natychmiastowe poświęcenie uwagi utrzymaniu drożności dróg oddechowych oraz wspomagana lub kontrolowana wentylacja tlenem i systemem doprowadzającym, umożliwiającym natychmiastowe utrzymanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych przez maskę.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Natychmiast po wdrożeniu tych działań wspomagających oddychanie należy ocenić krążenie, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek czasami powodują depresję krążeniową, kiedy są podane dożylnie. Jeśli drgawki nadal się utrzymują mimo odpowiedniego wspomagania oddychania, a stan krążenia na to pozwala, można podać dożylnie w małych przyrostach dawki barbituranów o bardzo krótkim czasie działania (takich jak tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepin (takich jak diazepam). Przed zastosowaniem leków znieczulających lekarz powinien być zaznajomiony z tymi przeciwdrgawkowymi produktami leczniczymi. Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać podania płynów dożylnych i, w stosownych przypadkach, leku wazopresyjnego w zależności od sytuacji klinicznej (takiego jak efedryna do wzmocnienia siły skurczu mięśnia sercowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Jeśli drgawki i depresja sercowo-naczyniowa nie będą leczone natychmiast, mogą prowadzić do hipoksji, kwasicy, bradykardii, zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca. W razie zatrzymania akcji serca, należy wdrożyć standardowe sercowo-naczyniowe zabiegi resuscytacyjne. Po początkowym podaniu tlenu przez maskę może być wskazana intubacja dotchawicza, przy użyciu produktów leczniczych i technik znanych lekarzowi, w razie wystąpienia trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest długotrwałe wspomaganie oddechu (wentylacja wspomagana lub kontrolowana). Meloksykam Doświadczenie dotyczące przedawkowania meloksykamu jest ograniczone. Objawy po ostrym przedawkowaniu NLPZ zazwyczaj ograniczają się do apatii, senności, nudności, wymiotów i bólu nadbrzusza, co na ogół ustępuje po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z układu pokarmowego. Po przedawkowaniu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Po przedawkowaniu produktu leczniczego Zynrelef należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające, leki do znieczulenia miejscowego (amidy), kod ATC: jeszcze nieprzydzielony Mechanizm działania Produkt leczniczy Zynrelef jest skojarzeniem bupiwakainy i meloksykamu w stałej dawce, o przedłużonym uwalnianiu. Przez około 72 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu uwalnia on bupiwakainę i meloksykam, które są następnie wchłaniane przez otaczające tkanki. Uważa się, że meloksykam kontroluje stan zapalny tkanek, normalizując tym samym wartość pH i nasilając działanie bupiwakainy, prowadząc do zwiększenia działania przeciwbólowego. Bupiwakaina jest lekiem znieczulającym miejscowo o budowie amidowej i o działaniu znieczulającym i przeciwbólowym. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, natomiast w mniejszych dawkach powoduje blokadę czuciową (zniesienie czucia bólu) z mniej nasiloną blokadą ruchową.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania jest nadal nieznany. Meloksykam hamuje biosyntezę prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego. Działanie farmakodynamiczne Bupiwakaina Bupiwakaina powoduje odwracalną blokadę rozchodzenia się impulsów wzdłuż włókien nerwowych, zapobiegając przemieszczaniu się jonów sodu przez błonę komórkową do wewnątrz neuronów włókien nerwowych. Uważa się, że kanały sodowe błony komórkowej neuronu są receptorami dla cząsteczek leków znieczulających miejscowo. Leki znieczulające miejscowo mogą mieć podobne działanie na inne pobudliwe błony komórkowe, np. w mózgu i mięśniu sercowym. Jeśli nadmierne ilości substancji czynnej dostaną się do krążenia ustrojowego, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.9) zazwyczaj poprzedza objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, ponieważ działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występuje przy mniejszym stężeniu produktu w osoczu. Bezpośrednie działanie leków znieczulających miejscowo na serce obejmuje wolne przewodnictwo, ujemny inotropizm i ostatecznie zatrzymanie akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Zynrelef oceniano w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną i placebo. Badanie 301 (bunionektomia) Łącznie 412 pacjentów, poddanych jednostronnej bunionektomii z osteotomią i utrwaleniem lidokainowym blokiem Mayo, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 3:3:2 (odpowiednio): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, bupiwakainy chlorowodorek 50 mg lub roztwór soli fizjologicznej jako placebo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 47 lat (zakres 18-77 lat), pacjenci byli głównie płci żeńskiej (86%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po końcowym płukaniu i odessaniu, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali numerycznej (ang. numeric rating scale , NRS) od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźne produkty lecznicze zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 1). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób niewymagających stosowanie doraźnych leków opioidowych (byli „bez opioidów”) (tabela 2). Ryc. 1: Średnie nasilenie bólu w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia) Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Bupiwakainy HCl 50 mg (N = 155) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 100) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p < 0,0001 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p = 0,0002

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE ) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 2: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 157)	Bupiwakainy chlorowodorek 50 mg(N = 155)	Placebo w postaciroztworu soli fizjologicznej (N = 100)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	13	18	25
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0022
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	45 (29%)	17 (11%)	2 (2%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Badanie 302 (operacja naprawcza przepukliny pachwinowej) Łącznie 418 pacjentów, poddanych otwartej operacji naprawczej przepukliny pachwinowej z wykorzystaniem siatki w znieczuleniu ogólnym, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 2:2:1 (odpowiednio): Zynrelef 300 mg/9 mg, bupiwakainy chlorowodorek 75 mg lub placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18-83 lat), pacjenci byli głównie płci męskiej (94%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po płukaniu i odessaniu każdej warstwy powięzi, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali NRS od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźny produkt leczniczy zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 2). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób, które były „bez opioidów” (tabela 3). Ryc. 2: Średnie nasilenie bólu (NRS) w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p = 0,0004 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p <0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE) Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Bupiwakainy HCl 75 mg (N = 172) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 82) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 3: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef300 mg/9 mg(N = 164)	Bupiwakainy chlorowodorek 75 mg(N = 172)	Placebo (roztwór soli fizjologicznej (N = 82)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	0	7	11
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0240
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	84 (51%)	69 (40%)	18 (22%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0486

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Zabiegi chirurgiczne nieoceniane z produktem leczniczym Zynrelef Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Zynrelef w większych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynrelef w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu dochodzi do wykrywalnego ogólnoustrojowego poziomu bupiwakainy w osoczu przez 72 godziny, a meloksykamu przez 120 godzin. Ogólnoustrojowy poziom bupiwakainy w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef jest powiązany ze skutecznością. Wchłanianie Produkt leczniczy Zynrelef to bupiwakaina i meloksykam w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykorzystujący polimerowy system dostarczania leku. Po zastosowaniu jednej dawki produktu leczniczego Zynrelef bupiwakaina i meloksykam są jednocześnie uwalniane z polimeru przez około 3 dni. Parametry farmakokinetyczne bupiwakainy i meloksykamu w produkcie leczniczym Zynrelef oceniano po wielu zabiegach chirurgicznych. Statystykę opisową parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego Zynrelef w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 4.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy i meloksykamu po podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Substancja czynna	Parametr	Bunionektomia: Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 17)	Herniorafia: Zynrelef300 mg/9 mg(N = 16)
Bupiwakaina	Cmax (ng/ml)	53,6 (32,6)	271 (147)
tmax (h)	3,00 (1,55-24,08)	18,22 (3,10-30,28)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 650 (1 130)	14 900 (8 470)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 680 (1 190)	15 300 (8 780)
Meloksykam	Cmax (ng/ml)	25,6 (13,8)	225 (96,3)
tmax (h)	18,02 (8,13-60)	53,72 (24,2-96,02)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 600 (915)	18 600 (7 860)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 660 (1 050)	15 500 (NCa)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC = pole pod krzywą; NC = nie obliczano. Uwaga: Średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe), z wyjątkiem t max , gdzie jest to mediana (zakres). Dawki produktu leczniczego Zynrelef przedstawiono jako dawkę bupiwakainy (mg)/dawkę meloksykamu (mg). a Końcowa faza eliminacji nie była ujęta dla wystarczającej liczby pacjentów; SD nie było obliczone. Dystrybucja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że dystrybucja bupiwakainy i meloksykamu będzie taka sama jak w przypadku każdej postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnej meloksykamu. Bupiwakaina Całkowity klirens bupiwakainy w osoczu wynosi 0,58 l/min, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73 l, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej 0,38 po podaniu dożylnym. Wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną przy stopniu wiązania z białkami osocza wynoszącym 96%.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Meloksykam Meloksykam wiąże się w bardzo dużym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminą (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 l. Zmienność międzyosobnicza jest rzędu 30-40%. Metabolizm Bupiwakaina Bupiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej do 4-hydroksybupiwakainy oraz na drodze N-dealkilacji do pipekoloksylidynu (PPX). Mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. Stężenie PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy jest małe w porównaniu do stężenia macierzystego produktu leczniczego. Metabolity mają aktywność farmakologiczną mniejszą niż bupiwakaina. Meloksykam Meloksykam podlega rozległej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które nie wykazują aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5'-hydroksymetylomeloksykamu, który jest również wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że izoenzym CYP2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP3A4. Aktywność peroksydazy pacjenta odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że ich wydalanie będzie takie same, jak w przypadku innych postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnych meloksykamu. Bupiwakaina Około 1% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w ciągu 24 godzin i około 5% w postaci PPX.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) bupiwakainy z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 14-15 godzin. Meloksykam Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów i występuje w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy tylko śladowe ilości związku macierzystego są wydalane w moczu. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 22-25 godzin. Całkowity klirens w osoczu wynosi średnio 8 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek będzie taki sam jak w przypadku innych postaci bupiwakainy i meloksykamu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby/nerek Klirens bupiwakainy jest zależny prawie w całości od metabolizmu wątrobowego i jest bardziej wrażliwy na zmiany aktywności wewnętrznych enzymów wątrobowych niż na przepływ wątrobowy. Ani zaburzenia czynności wątroby, ani łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu doustnym meloksykamu średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku był nieznacznie mniejszy niż zgłaszany dla młodszych osób.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące produktu leczniczego Zynrelef, bupiwakainy lub meloksykamu, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności ogólnej i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne meloksykamu ani in vitro, ani in vivo . Nie stwierdzono ryzyka rakotwórczości u szczurów i myszy dla dawek znacznie większych niż stosowane klinicznie. Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności mutagenne i rakotwórcze produktu leczniczego Zynrelef i bupiwakainy. Bupiwakaina przenika przez łożysko. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano mniejszą przeżywalność potomstwa szczurów i śmiertelność zarodków u królików dla dawek bupiwakainy, które wynosiły 1,9- do 2,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Zynrelef u ludzi (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie bupiwakainy przeprowadzane na małpach z gatunku Rhesus sugerowało zmianę zachowania pourodzeniowego po narażeniu na bupiwakainę podczas porodu. Badania dotyczące wpływu doustnego meloksykamu na rozrodczość, przeprowadzane na szczurach, wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji zarodka w jamie macicy oraz działanie toksyczne na zarodek (zwiększenie resorpcji) na poziomie dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg i więcej. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały teratogenności dla dawek doustnych wynoszących do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Te poziomy bez obserwowanego wpływu przekraczały maksymalne dobowe narażenie na meloksykam w produkcie leczniczym Zynrelef o współczynnik 7,4- i 295-krotności (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisano działania toksyczne dla płodu pod koniec ciąży, które są wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych DETOSU/glikol trietylenowy/kopolimer poliglikolidu glikolu trietylenowego Triacetyna Dimetylosulfotlenek Kwas maleinowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z wodą, roztworem chlorku sodu ani z innymi produktami leczniczymi, ponieważ produkt stanie się bardziej lepki i trudny do podania. Produkt leczniczy Zynrelef nie powinien mieć styczności z roztworem jodopowidonu. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Ten produkt leczniczy należy przygotowywać tylko bezpośrednio przed użyciem.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 mg bupiwakainy/1,8 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 3 ml i 1 aplikator luer lock. 200 mg bupiwakainy/6 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 12 ml i 1 aplikator luer lock. 400 mg bupiwakainy/12 mg meloksykamu Jedna fiolka 20 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, dwie strzykawki luer lock 12 ml i 2 aplikatory luer lock. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko przejrzysty roztwór bez wytrąconych cząstek nadaje się do użytku. Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Zewnętrzna część fiolki Zynrelef nie jest sterylna.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu. W przypadku przygotowania w sali operacyjnej zaleca się, aby ten produkt przygotowywał zespół 2-osobowy. Zynrelef jest lepkim roztworem, który należy przygotowywać i podawać tylko przy użyciu narzędzi dostarczonych w zestawie zabiegowym Zynrelef. Należy zapoznać się z instrukcją użycia przeznaczoną dla personelu medycznego, przedstawioną w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).