Pazopanib

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votrient 200 mg tabletki powlekane Votrient 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votrient 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Votrient 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Votrient 200 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS JT. Votrient 400 mg tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS UHL.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Votrient może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywnościaminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątrobyw surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należyzaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniemstężenia bilirubiny > 2 x GGN	Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększeniaaktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipot e nsyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votrient należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci podlegający ryzyku powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowanie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/ml), AUC (0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/ml), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59.2 µg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 µg*h/ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu .

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Votrient nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia(z neutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenie okrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzeniasmakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atak niedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zdarzenianaczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Zawał mózgu	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Rzadko	Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przedarciesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Odbarwienie rzęs	4 (< 1%)	0	0
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia	6 (< 1%)	0	0
Zawał mięśnia sercowego	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Często	Niedokrwienie mięśnia sercowego	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	473 (41%)	115 (10%)	1 (< 1%)
Często	Uderzenia gorąca	16 (1%)	0	0
Żylne powikłaniazakrzepowo- zatoroweg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Rumieniec	12 (1%)	0	0
Niezbyt często	Przełom nadciśnieniowy	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Krwotok	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Tętniaki rozwarstwienie tętnicy†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie znosa	50 (4%)	1 (< 1%)	0
Chrypka	48 (4%)	0	0
Duszność	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Krwioplucie	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Wyciek wodnisty z nosa	8 (< 1%)	0	0
Krwotok z płuc	2 (< 1%)	0	0
Odma opłucnowa	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
Nudności	386 (34%)	14 (1%)	0
Wymioty	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)
Ból brzuchaa	139 (12%)	15 (1%)	0
Często	Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	96 (8%)	4 (< 1%)	0
Objawy dyspepsji	83 (7%)	2 (< 1%)	0
Wiatry	43 (4%)	0	0
Wzdęcie brzucha	36 (3%)	2 (< 1%)	0
Owrzodzenie jamy ustnej	28 (2%)	3 (< 1%)	0
Suchość w jamie ustnej	27 (2%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	8 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Krwotok z odbytnicy	8 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Obecność świeżej krwi w kale	6 (< 1%)	0	0
Krwotok z przewodu pokarmowego	4 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Smoliste stolce	4 (< 1%)	1(< 1%)	0
Przyspieszona perystaltyka	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytu	2 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita grubego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z jamy ustnej	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przetoka jelitowo-skórna	1 (< 1%)	0	0
Krwawe wymioty	1 (< 1%)	0	0
Krwawienie zguzków krwawniczych	1 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemi a	38 (3%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby	29 (3%)	13 (1%)	2 (< 1%)
Hepatotoksycznoś ć	18 (2%)	11 (< 1%)	2 (< 1%)
Niezbyt często	Żółtaczka	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Polekowe uszkodzenie wątroby	2 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Niewydolność wątroby†	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	404 (35%)	1 (< 1%)	0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej	206 (18%)	39 (3%)	0
Łysienie	130 (11%)	0	0
Wysypka	129 (11%)	7 (< 1%)	0
Często	Hipopigmentacja skóry	52 (5%)	0	0
Suchość skóry	50 (4%)	0	0
Świąd	29 (3%)	0	0
Rumień	25 (2%)	0	0
Depigmentacja skóry	20 (2%)	0	0
Nadmierna potliwość	17 (1%)	0	0
Zaburzenia paznokci	11 (< 1%)	0	0
Złuszczanie skóry	10 (< 1%)	0	0
Reakcjenadwrażliwości na światło	7 (< 1%)	0	0
Wysypka rumieniowa	6 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia skóry	5 (< 1%)	0	0
Wysypka plamkowa	4 (< 1%)	0	0
Wysypka z towarzyszącymświądem	3 (< 1%)	0	0
Wysypka pęcherzykowa	3 (< 1%)	0	0
Świąd uogólniony	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka uogólniona	2 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	2 (< 1%)	0	0
Rumień podeszwowy	1 (< 1%)	0	0
Owrzodzenie skóry†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle stawów	48 (4%)	8 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	35 (3%)	2 (< 1%)	0
Kurcze mięśniowe	25 (2%)	0	0
Niezbyt często	Ból mięśniowo- szkieletowy	9 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Białkomocz	135 (12%)	32 (3%)	0
Niezbyt często	Krwawienie z dróg moczowych	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Obfitekrwawienia miesięczne	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Krwotok maciczny	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczuciezmęczenia	415 (36%)	65 (6%)	1 (< 1%)
Często	Zapalenie błon śluzowych	86 (7%)	5 (< 1%)	0
Osłabienie	82 (7%)	20 (2%)	1 (< 1%)
Obrzękib	72 (6%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	18 (2%)	2 (< 1%)	0
Dreszcze	4 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia błon śluzowych	1 (< 1%)	0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej	211 (18%)	51 (4%)	10 (< 1%)
Często	Zmniejszenie masy ciała	96 (8%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi	61 (5%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	55 (5%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności lipazy	51 (4%)	21 (2%)	7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid	51 (4%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniatyreotropiny we krwi	36 (3%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

		Zwiększenie aktywnościamylazy we krwi	35 (3%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy	31 (3%)	9 (< 1%)	4 (< 1%)
Zwiększenieciśnienia tętniczego	15 (1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	12 (1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościwątroby	12 (1%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	11 (< 1%)	4 (< 1%)	3 (< 1%)
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	7 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	7 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz	7 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy	3 (< 1%)	0	0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego	2 (< 1%)	0	0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania(wszystkie stopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia dziąseł	4 (1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Bardzo często	Ból nowotworowy	121 (32%)	32 (8%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
Małopłytkowość	86 (36%)	7 (3%)	2 (< 1%)
Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespółhemolityczno- mocznicowy) †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy	18 (5%)	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia	108 (28%)	12 (3%)	0
Hipoalbuminemiaf	81 (34%)	2 (< 1%)	0
Często	Odwodnienie	4 (1%)	2 (1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	1 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	5 (1%)	1 (< 1%)	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku	79 (21%)	0	0
Bóle głowy	54 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Obwodowa neuropatiaczuciowa	30 (8%)	1 (< 1%)	0
Zawroty głowy	15 (4%)	0	0
Niezbyt często	Senność	3 (< 1%)	0	0
Parestezje	1 (< 1%)	0	0
Zawał mózgu	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	15 (4%)	0	0
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności sercag	21 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory	13 (3%)	3 (< 1%)	0
Bradykardia	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	152 (40%)	26 (7%)	0
Często	Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
Uderzenia gorąca	12 (3%)	0	0
Rumieniec	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Rzadko	Tetniaki rozwarstwienie tętnicy	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa	22 (6%)	0	0
Chrypka	20 (5%)	0	0
Duszność	14 (4%)	3 (< 1%)	0
Kaszel	12 (3%)	0	0
Odma opłucnowa	7 (2%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Czkawka	4 (1%)	0	0
Krwotok z płuc	4 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Ból części ustnej gardła	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z oskrzeli	2 (< 1%)	0	0
Wyciek wodnisty z nosa	1 (< 1%)	0	0
Krwioplucie	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowachoroba płuc / zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	174 (46%)	17 (4%)	0
Nudności	167 (44%)	8 (2%)	0
Wymioty	96 (25%)	7 (2%)	0
Ból brzuchaa	55 (14%)	4 (1%)	0
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	41 (11%)	1 (< 1%)	0
Często	Wzdęcie brzucha	16 (4%)	2 (1%)	0
Suchość w jamie ustnej	14 (4%)	0	0
Objawy dyspepsji	12 (3%)	0	0
Krwotok z jamy ustnej	5 (1%)	0	0
Wiatry	5 (1%)	0	0
Krwotok z odbytu	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok zprzewodu pokarmowego	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytnicy	2 (< 1%)	0	0
Przetoka jelitowo- skórna	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z żołądka	1 (< 1%)	0	0
Smoliste stolce	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zaburzenia czynności wątroby	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	93 (24%)	0	0
Hipopigmentacja skóry	80 (21%)	0	0
Złuszczająca wysypka	52 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Łysienie	30 (8%)	0	0
Zaburzenia skóryc	26 (7%)	4 (1%)	0
Suchość skóry	21 (5%)	0	0
Nadmierna potliwość	18 (5%)	0	0
Zaburzeniapaznokci	13 (3%)	0	0
Świąd	11 (3%)	0	0
Rumień	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Owrzodzenie skóry	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka	1 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	1 (< 1%)	0	0
Reakcjenadwrażliwości na światło	1 (< 1%)	0	0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśniowo- szkieletowy	35 (9%)	2 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	28 (7%)	2 (< 1%)	0
Kurcze mięśniowe	8 (2%)	0	0
Niezbyt często	Bóle stawów	2 (< 1%)	0	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Często	Białkomocz	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi	Niezbyt często	Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Obfite krwawienia miesięczne	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia	178 (47%)	34 (9%)	1 (< 1%)
Często	Obrzękib	18 (5%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	12 (3%)	4 (1%)	0
Dreszcze	10 (3%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie błon śluzowyche	1 (<1%)	0	0
Osłabienie	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczneh	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	86 (23%)	5 (1%)	0
Często	Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae	29 (8%)	4 (1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
Nieprawidłowe stężenie cholesterolu wekrwi	6 (2%)	0	0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferaz y	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	2 (< 1%)	0	0
Aminotransferaza asparaginianowa	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Aminotransferaza alaninowa	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzonew badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-  w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF  . Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat na bazie interferonu. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (jednostronna)
PFS
Ogólna* ITT	N = 290	N = 145
Mediana (miesiące)	9,2	4,2	0,46 (0,34, 0,62)	<0,0000001
Wskaźnik odpowiedzi	N = 290	N = 145
% (95% CI)	30 (25,1; 35,6)	3 (0,5; 6,4)	–	<0,001
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby. * - populacja osób wcześniej nieleczonych i poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami) (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. W chwili przeprowadzenia analizy pierwszorzędowego punktu końcowego dane dotyczące przeżycia ogólnego były niewystarczające. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20, 5 miesięcy [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do ramion z pazopanibem i z placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki OS podlegały potencjalnym zakłóceniom, ponieważ 54% pacjentów z ramienia placebo otrzymywało pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844). W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z lokalnie zaawansowanym i (lub) rozsianym RCC, którzy wcześnie nie otrzymali leczenia systemowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu ramionach badania.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu ramionach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania. W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności współczynnika ryzyka była poniżej określonego w protokole badania marginesu non-inferiority wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Pazopanib N = 557	Sunitynib N = 553	HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące)	8,4	9,5	1,047
(95% CI)	(8,3; 10,9)	(8,3; 11,0)	(0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	28,3	29,1	0,915a
(95% CI)	(26,0; 35,5)	(25,4; 33,1)	(0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka przekroczyła 1,25, tj. u pacjentów nie poddanych nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę albo do grupy placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za dowiedzione tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma), włókniakomięsak śluzowaty ang. myxofibrosarcoma), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

malignant glomus tumours), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cell sarcoma), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cell tumor), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma)), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

malignant peripheral nerve sheath tumours), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang not otherwise specified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań. Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% dla ramion placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej uprzednio terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% dla ramion placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu ramionach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi na i czas trwania odpowiedzi.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe / populacja badana	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (dwustronna)
PFS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (tygodnie)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy
Mediana (tygodnie)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych
Mediana (tygodnie)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (tygodnie)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
OS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (miesiące)	12,6	10,7	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy*
Mediana (miesiące)	16,7	14,1	0,84 (0,56, 1,26	0,363
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych*
Mediana (miesiące)	8,7	21,6	1,62 (0,79, 3,33)	0,115
*Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (miesiące)	10,3	9,5	0,84 (0,59, 1,21)	0,325
Wskaźnik odpowiedzi
(CR+PR)
% (95% CI)	4 (2,3, 7,9)	0 (0,0, 3,0)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95%	38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w ramieniu pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia HR: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma ramionami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votrient we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z jasnych komórek, mezoblastyczny nerczak wrodzony, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 µg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC 0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC 0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100  g/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika , że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CL CR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów	Badana dawka	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24)(µg x h/ml)	Zalecana dawka
Prawidłowa czynność wątroby	800 mg raz na dobę	52,0(17,1-85,7)	888,2(345,5-1482)	800 mg raz na dobę
Łagodne zaburzeniaczynności wątroby	800 mg raz na dobę	33,5(11,3-104,2)	774,2(214,7-2034,4)	800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	22,2(4,2-32,9)	256,8(65,7-487,7)	200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	9,4(2,4-24,3)	130,6(46,9-473,2)	Nie zalecana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek produktu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/dzień (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Votrient 200 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) Votrient 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Votrient 200 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Votrient 400 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votrient 200 mg tabletki powlekane Votrient 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votrient 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Votrient 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Votrient 200 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS JT. Votrient 400 mg tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS UHL.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Votrient może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywnościaminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątrobyw surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należyzaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniemstężenia bilirubiny > 2 x GGN	Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększeniaaktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipot e nsyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votrient należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci podlegający ryzyku powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowanie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/ml), AUC (0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/ml), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59.2 µg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 µg*h/ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu .

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Votrient nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia(z neutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenie okrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzeniasmakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atak niedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zdarzenianaczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Zawał mózgu	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Rzadko	Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przedarciesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Odbarwienie rzęs	4 (< 1%)	0	0
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia	6 (< 1%)	0	0
Zawał mięśnia sercowego	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Często	Niedokrwienie mięśnia sercowego	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	473 (41%)	115 (10%)	1 (< 1%)
Często	Uderzenia gorąca	16 (1%)	0	0
Żylne powikłaniazakrzepowo- zatoroweg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Rumieniec	12 (1%)	0	0
Niezbyt często	Przełom nadciśnieniowy	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Krwotok	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Tętniaki rozwarstwienie tętnicy†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie znosa	50 (4%)	1 (< 1%)	0
Chrypka	48 (4%)	0	0
Duszność	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Krwioplucie	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Wyciek wodnisty z nosa	8 (< 1%)	0	0
Krwotok z płuc	2 (< 1%)	0	0
Odma opłucnowa	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
Nudności	386 (34%)	14 (1%)	0
Wymioty	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)
Ból brzuchaa	139 (12%)	15 (1%)	0
Często	Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	96 (8%)	4 (< 1%)	0
Objawy dyspepsji	83 (7%)	2 (< 1%)	0
Wiatry	43 (4%)	0	0
Wzdęcie brzucha	36 (3%)	2 (< 1%)	0
Owrzodzenie jamy ustnej	28 (2%)	3 (< 1%)	0
Suchość w jamie ustnej	27 (2%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	8 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Krwotok z odbytnicy	8 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Obecność świeżej krwi w kale	6 (< 1%)	0	0
Krwotok z przewodu pokarmowego	4 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Smoliste stolce	4 (< 1%)	1(< 1%)	0
Przyspieszona perystaltyka	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytu	2 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita grubego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z jamy ustnej	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przetoka jelitowo-skórna	1 (< 1%)	0	0
Krwawe wymioty	1 (< 1%)	0	0
Krwawienie zguzków krwawniczych	1 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemi a	38 (3%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby	29 (3%)	13 (1%)	2 (< 1%)
Hepatotoksycznoś ć	18 (2%)	11 (< 1%)	2 (< 1%)
Niezbyt często	Żółtaczka	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Polekowe uszkodzenie wątroby	2 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Niewydolność wątroby†	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	404 (35%)	1 (< 1%)	0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej	206 (18%)	39 (3%)	0
Łysienie	130 (11%)	0	0
Wysypka	129 (11%)	7 (< 1%)	0
Często	Hipopigmentacja skóry	52 (5%)	0	0
Suchość skóry	50 (4%)	0	0
Świąd	29 (3%)	0	0
Rumień	25 (2%)	0	0
Depigmentacja skóry	20 (2%)	0	0
Nadmierna potliwość	17 (1%)	0	0
Zaburzenia paznokci	11 (< 1%)	0	0
Złuszczanie skóry	10 (< 1%)	0	0
Reakcjenadwrażliwości na światło	7 (< 1%)	0	0
Wysypka rumieniowa	6 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia skóry	5 (< 1%)	0	0
Wysypka plamkowa	4 (< 1%)	0	0
Wysypka z towarzyszącymświądem	3 (< 1%)	0	0
Wysypka pęcherzykowa	3 (< 1%)	0	0
Świąd uogólniony	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka uogólniona	2 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	2 (< 1%)	0	0
Rumień podeszwowy	1 (< 1%)	0	0
Owrzodzenie skóry†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle stawów	48 (4%)	8 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	35 (3%)	2 (< 1%)	0
Kurcze mięśniowe	25 (2%)	0	0
Niezbyt często	Ból mięśniowo- szkieletowy	9 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Białkomocz	135 (12%)	32 (3%)	0
Niezbyt często	Krwawienie z dróg moczowych	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Obfitekrwawienia miesięczne	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Krwotok maciczny	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczuciezmęczenia	415 (36%)	65 (6%)	1 (< 1%)
Często	Zapalenie błon śluzowych	86 (7%)	5 (< 1%)	0
Osłabienie	82 (7%)	20 (2%)	1 (< 1%)
Obrzękib	72 (6%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	18 (2%)	2 (< 1%)	0
Dreszcze	4 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia błon śluzowych	1 (< 1%)	0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej	211 (18%)	51 (4%)	10 (< 1%)
Często	Zmniejszenie masy ciała	96 (8%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi	61 (5%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	55 (5%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności lipazy	51 (4%)	21 (2%)	7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid	51 (4%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniatyreotropiny we krwi	36 (3%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

		Zwiększenie aktywnościamylazy we krwi	35 (3%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy	31 (3%)	9 (< 1%)	4 (< 1%)
Zwiększenieciśnienia tętniczego	15 (1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	12 (1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościwątroby	12 (1%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	11 (< 1%)	4 (< 1%)	3 (< 1%)
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	7 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	7 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz	7 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy	3 (< 1%)	0	0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego	2 (< 1%)	0	0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania(wszystkie stopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia dziąseł	4 (1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Bardzo często	Ból nowotworowy	121 (32%)	32 (8%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
Małopłytkowość	86 (36%)	7 (3%)	2 (< 1%)
Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespółhemolityczno- mocznicowy) †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy	18 (5%)	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia	108 (28%)	12 (3%)	0
Hipoalbuminemiaf	81 (34%)	2 (< 1%)	0
Często	Odwodnienie	4 (1%)	2 (1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	1 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	5 (1%)	1 (< 1%)	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku	79 (21%)	0	0
Bóle głowy	54 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Obwodowa neuropatiaczuciowa	30 (8%)	1 (< 1%)	0
Zawroty głowy	15 (4%)	0	0
Niezbyt często	Senność	3 (< 1%)	0	0
Parestezje	1 (< 1%)	0	0
Zawał mózgu	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	15 (4%)	0	0
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności sercag	21 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory	13 (3%)	3 (< 1%)	0
Bradykardia	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	152 (40%)	26 (7%)	0
Często	Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
Uderzenia gorąca	12 (3%)	0	0
Rumieniec	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Rzadko	Tetniaki rozwarstwienie tętnicy	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa	22 (6%)	0	0
Chrypka	20 (5%)	0	0
Duszność	14 (4%)	3 (< 1%)	0
Kaszel	12 (3%)	0	0
Odma opłucnowa	7 (2%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Czkawka	4 (1%)	0	0
Krwotok z płuc	4 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Ból części ustnej gardła	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z oskrzeli	2 (< 1%)	0	0
Wyciek wodnisty z nosa	1 (< 1%)	0	0
Krwioplucie	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowachoroba płuc / zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	174 (46%)	17 (4%)	0
Nudności	167 (44%)	8 (2%)	0
Wymioty	96 (25%)	7 (2%)	0
Ból brzuchaa	55 (14%)	4 (1%)	0
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	41 (11%)	1 (< 1%)	0
Często	Wzdęcie brzucha	16 (4%)	2 (1%)	0
Suchość w jamie ustnej	14 (4%)	0	0
Objawy dyspepsji	12 (3%)	0	0
Krwotok z jamy ustnej	5 (1%)	0	0
Wiatry	5 (1%)	0	0
Krwotok z odbytu	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok zprzewodu pokarmowego	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytnicy	2 (< 1%)	0	0
Przetoka jelitowo- skórna	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z żołądka	1 (< 1%)	0	0
Smoliste stolce	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zaburzenia czynności wątroby	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*	nieznana	nieznana	nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	93 (24%)	0	0
Hipopigmentacja skóry	80 (21%)	0	0
Złuszczająca wysypka	52 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Łysienie	30 (8%)	0	0
Zaburzenia skóryc	26 (7%)	4 (1%)	0
Suchość skóry	21 (5%)	0	0
Nadmierna potliwość	18 (5%)	0	0
Zaburzeniapaznokci	13 (3%)	0	0
Świąd	11 (3%)	0	0
Rumień	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Owrzodzenie skóry	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka	1 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	1 (< 1%)	0	0
Reakcjenadwrażliwości na światło	1 (< 1%)	0	0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśniowo- szkieletowy	35 (9%)	2 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	28 (7%)	2 (< 1%)	0
Kurcze mięśniowe	8 (2%)	0	0
Niezbyt często	Bóle stawów	2 (< 1%)	0	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Często	Białkomocz	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi	Niezbyt często	Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Obfite krwawienia miesięczne	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia	178 (47%)	34 (9%)	1 (< 1%)
Często	Obrzękib	18 (5%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	12 (3%)	4 (1%)	0
Dreszcze	10 (3%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie błon śluzowyche	1 (<1%)	0	0
Osłabienie	1 (< 1%)	0	0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczneh	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	86 (23%)	5 (1%)	0
Często	Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae	29 (8%)	4 (1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
Nieprawidłowe stężenie cholesterolu wekrwi	6 (2%)	0	0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferaz y	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	2 (< 1%)	0	0
Aminotransferaza asparaginianowa	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Aminotransferaza alaninowa	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzonew badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-  w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF  . Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat na bazie interferonu. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (jednostronna)
PFS
Ogólna* ITT	N = 290	N = 145
Mediana (miesiące)	9,2	4,2	0,46 (0,34, 0,62)	<0,0000001
Wskaźnik odpowiedzi	N = 290	N = 145
% (95% CI)	30 (25,1; 35,6)	3 (0,5; 6,4)	–	<0,001
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby. * - populacja osób wcześniej nieleczonych i poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami) (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. W chwili przeprowadzenia analizy pierwszorzędowego punktu końcowego dane dotyczące przeżycia ogólnego były niewystarczające. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20, 5 miesięcy [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do ramion z pazopanibem i z placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki OS podlegały potencjalnym zakłóceniom, ponieważ 54% pacjentów z ramienia placebo otrzymywało pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844). W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z lokalnie zaawansowanym i (lub) rozsianym RCC, którzy wcześnie nie otrzymali leczenia systemowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu ramionach badania.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu ramionach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania. W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności współczynnika ryzyka była poniżej określonego w protokole badania marginesu non-inferiority wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Pazopanib N = 557	Sunitynib N = 553	HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące)	8,4	9,5	1,047
(95% CI)	(8,3; 10,9)	(8,3; 11,0)	(0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	28,3	29,1	0,915a
(95% CI)	(26,0; 35,5)	(25,4; 33,1)	(0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka przekroczyła 1,25, tj. u pacjentów nie poddanych nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę albo do grupy placebo.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za dowiedzione tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma), włókniakomięsak śluzowaty ang. myxofibrosarcoma), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

malignant glomus tumours), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cell sarcoma), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cell tumor), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma)), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

malignant peripheral nerve sheath tumours), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang not otherwise specified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań. Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% dla ramion placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej uprzednio terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% dla ramion placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu ramionach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi na i czas trwania odpowiedzi.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe / populacja badana	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (dwustronna)
PFS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (tygodnie)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy
Mediana (tygodnie)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych
Mediana (tygodnie)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (tygodnie)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
OS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (miesiące)	12,6	10,7	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy*
Mediana (miesiące)	16,7	14,1	0,84 (0,56, 1,26	0,363
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych*
Mediana (miesiące)	8,7	21,6	1,62 (0,79, 3,33)	0,115
*Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (miesiące)	10,3	9,5	0,84 (0,59, 1,21)	0,325
Wskaźnik odpowiedzi
(CR+PR)
% (95% CI)	4 (2,3, 7,9)	0 (0,0, 3,0)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95%	38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w ramieniu pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia HR: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma ramionami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votrient we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z jasnych komórek, mezoblastyczny nerczak wrodzony, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 µg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC 0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC 0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100  g/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika , że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CL CR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów	Badana dawka	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24)(µg x h/ml)	Zalecana dawka
Prawidłowa czynność wątroby	800 mg raz na dobę	52,0(17,1-85,7)	888,2(345,5-1482)	800 mg raz na dobę
Łagodne zaburzeniaczynności wątroby	800 mg raz na dobę	33,5(11,3-104,2)	774,2(214,7-2034,4)	800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	22,2(4,2-32,9)	256,8(65,7-487,7)	200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	9,4(2,4-24,3)	130,6(46,9-473,2)	Nie zalecana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek produktu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/dzień (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Votrient 200 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) Votrient 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Votrient 200 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Votrient 400 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki (około 14,3 x 5,7 mm), z wytłoczonym na jednej stronie napisem „200”. Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki (około 18 x 7,1 mm), z wytłoczonym na jednej stronie napisem „400”.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Pazopanib Viatris jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Pazopanib Viatris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Pazopanib Viatris może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. 1. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest uważne monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. 2. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest uważne monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynności wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x Dostosowanie dawki Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18 tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznawanych za prawidłowe. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo. Czynniki ryzyka: Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat: U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie: U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznawanych za prawidłowe (normy). Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. 5. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowozatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać uważnej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. 6. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Pazopanib Viatris należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6). Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC(0-24) i Cmax pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/mL), AUC(0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/mL), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średnie Cmax 59,2 µg/mL, średnie AUC(0-24)1300 µg*h/mL) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane produktu leczniczego i dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych działań niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego enzymy lub przenośniki, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami. Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m² p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m² i irynotekanem w dawce 150 mg/m² spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersi? Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pazopanib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Zostały poddane ocenie dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INFα. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące około 19 ± 13 µg/mL uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/mL. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC(0-72) o 46% i Cmax około dwukrotnie, a także skrócenie tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 μg/mL. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 mL/min do 150 mL/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Grupa pacjentów Prawidłowa czynność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Badana dawka 800 mg raz na dobę 800 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Cmax (µg/mL) 52,0 (17,1-85,7) 33,5 (11,3-104,2) 22,2 (4,2-32,9) 9,4 (2,4-24,3) AUC (0-24) (µg x h/mL) 888,2 (345,5-1482) 774,2 (214,7-2034,4) 256,8 (65,7-487,7) 130,6 (46,9-473,2) Zalecana dawka 800 mg raz na dobę 800 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Nie zalecana Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek pazopanibu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dobę (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Pazopoanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Polisorbat 80 Pazopoanib Viatris 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pazopoanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych Opakowania zawierające pojedynczą dawkę: 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 60 (2 opakowania po 30 sztuk lub 2 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) lub 90 (3 opakowania po 30 sztuk lub 3 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) tabletek powlekanych. Butelki z HDPE z zakrętkami z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30 lub 90 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 90 (3 butelki po 30 sztuk) tabletek powlekanych Pazopoanib Viatris 400 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych Opakowania zawierające pojedynczą dawkę: 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 60 (2 opakowania po 30 sztuk lub 2 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) lub 90 (3 opakowania po 30 sztuk lub 3 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) tabletek powlekanych.

CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki z HDPE z zakrętkami z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30 lub 60 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 200 mg pazopanibu. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 400 mg pazopanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „200” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 14 mm x 6 mm. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „400” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 18 mm x 7 mm.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma , RCC) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma , STS) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby z przerzutami lub, u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pazopanib Glenmark może być rozpoczynane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS to 800 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat i młodszych pacjentów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynikają z badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby, aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynności wątroby (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących monitorowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do przyjmowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się stosowanie dawki pazopanibu mniejszej o 200 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy są nosicielami allelu HLA-B*57:01 również są w grupie ryzyka zwiększonej aktywności AlAT po stosowaniu pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności spowodowanego lekiem

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynnościwątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN

Przerwać stosowanie pazopanibu do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN,należy zaprzestać stosowania pazopanibu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN

Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie zwytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko stosując jednocześnie leczenie obniżające ciśnienie krwi i dostosowując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy przerwać stosowanie pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES) /zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang . Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome , RPLS) Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano PRES/RPLS. PRES/RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD)/zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu grupach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) w grupie pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w grupie placebo.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z grupie pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, w tym 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, należy przerwać leczenie pazopanibem i (lub) zmniejszyć dawkę oraz jednocześnie zastosować leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniem klinicznym.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, oraz u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe monitorowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętnicze zdarzenia zakrzepowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor , VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy ściśle monitorować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz zaleca się monitorowanie pacjentów w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko TLS dotyczy pacjentów z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci, u których występuje ryzyko powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może znacząco wpływać na wzrost narządów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych przeciwnowotworowych leków o działaniu ogólnoustrojowym Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z wieloma innymi przeciwnowotworowymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone ze względu na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Nie należy stosować jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Nie należy stosować jednocześnie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 kolejnych dni, spowodowało wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres wartości średnich od 27,5 do 58,1 μg/ml), AUC (0-24) (zakres wartości średnich od 48,7 do 1040 μg*godz./ml), po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg i po podaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59,2 μg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 μg*godz./ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib porównywalną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii. Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem w dawce 800 mg prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, powoduje zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu podczas podawania skojarzonego należy zmniejszyć do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zaobserwowane zostaną możliwe działania niepożądane związane z tym lekiem. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie innych produktów leczniczych, które nie wykazują działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wykazują takie działanie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało, że pazopanib indukuje ludzki izoenzym CYP3A4.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę, wykazano że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworem. Podanie pazopanibu zwiększyło o około 30% średnie wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększyło o 33% do 64% współczynnik stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień zwiększyło AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego końcowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt poniżej „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 p. c. i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 p. c.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

spowodowało zwiększenie ekspozycji na SN-38 o około 20%. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Na podstawie wyników metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i innych statyn, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i nie należy stosować pazopanibu jednocześnie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor , PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H 2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H 2 . Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku Zobojętniającego kwas solny. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka u kobiet. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pazopanib Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W celu oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z RCC (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), z badania będącego przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), z uzupełniającego badania II fazy (VEG102616, n=225) oraz z randomizowanego, otwartego badania III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz z uzupełniającego badania II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS to przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odma opłucnowa. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane, wszystkie stopnie nasilenia, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z terminologią MedDRA według grup układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Oceniono również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia (zneutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenieokrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz- ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpaduguza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atakniedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zdarzenia naczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
		Udarniedokrwienny mózgu	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Rzadko	Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Odwarstwieniesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przedarciesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Odbarwienie rzęs	4 (< 1%)	0	0
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia	6 (< 1%)	0	0
Zawał mięśniasercowego	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Niedokrwienie mięśnia sercowego	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	473 (41%)	115 (10%)	(< 1%)
Często	Uderzenia gorąca	16 (1%)	0	0
Żylne powikłania zakrzepowo-zatoroweg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Rumieniec	12 (1%)	0	0
Niezbyt często	Przełomnadciśnieniowy	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Krwotok	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Tętniak irozwarstwienie tętnicy†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie znosa	50 (4%)	1 (< 1%)	0
Chrypka	48 (4%)	0	0
Duszność	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Krwioplucie	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Wyciek wodnisty z nosa	8 (< 1%)
Krwotok z płuc	2 (< 1%)	0	0
Odma opłucnowa	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
Nudności	386 (34%)	14 (1%)	0
Wymioty	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
		Ból brzuchaa	139 (12%)	15 (1%)	0
Często	Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej	96 (8%)	4 (< 1%)	0
Objawy dyspepsji	83 (7%)	2 (< 1%)	0
Gazy	43 (4%)	0	0
Wzdęcie brzucha	36 (3%)	2 (< 1%)	0
Owrzodzenie jamy ustnej	28 (2%)	3 (< 1%)	0
Suchość błony śluzowej jamyustnej	27 (2%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	8 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Krwotok z odbytnicy	8 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Obecność świeżej krwi w kale	6 (< 1%)	0	0
Krwotok z przewodupokarmowego	4 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Smoliste stolce	4 (< 1%)	1(< 1%)	0
Przyspieszona perystaltyka	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytu	2 (< 1%)	0	0
Perforacja jelitagrubego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z jamy ustnej	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przetokajelitowo-skórna	1 (< 1%)	0	0
Krwawe wymioty	1 (< 1%)	0	0
Krwawienie zguzków krwawniczych	1 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	0
Krwotokzaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubine-mia	38 (3%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby	29 (3%)	13 (1%)	2 (< 1%)
Hepatotoksycz-ność	18 (2%)	11 (< 1%)	2 (< 1%)
Niezbyt często	Żółtaczka	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
		Polekoweuszkodzenie wątroby	2 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Niewydolność wątroby†	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloruwłosów	404 (35%)	1 (< 1%)	0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej	206 (18%)	39 (3%)	0
Łysienie	130 (11%)	0	0
Wysypka	129 (11%)	7 (< 1%)	0
Często	Hipopigmentacjaskóry	52 (5%)	0	0
Suchość skóry	50 (4%)	0	0
Świąd	29 (3%)	0	0
Rumień	25 (2%)	0	0
Depigmentacjaskóry	20 (2%)	0	0
Nadmierna potliwość	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia paznokci	11 (< 1%)	0	0
Złuszczanie skóry	10 (< 1%)	0	0
Reakcje nadwrażliwości naświatło	7 (< 1%)	0	0
Wysypkarumieniowa	6 (< 1%)	0	0
Zaburzenia skóry	5 (< 1%)	0	0
Wysypkaplamkowa	4 (< 1%)	0	0
Wysypka z towarzyszącymświądem	3 (< 1%)	0	0
Wysypkapęcherzykowa	3 (< 1%)	0	0
Świąd uogólniony	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypkauogólniona	2 (< 1%)	0	0
Wysypkagrudkowa	2 (< 1%)	0	0
Rumień podeszwowy	1 (< 1%)	0	0
Owrzodzenieskóry†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle stawów	48 (4%)	8 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	35 (3%)	2 (< 1%)	0
Skurcze mięśni	25 (2%)	0	0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
	Niezbyt często	Ból mięśniowo-szkieletowy	9 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Białkomocz	135 (12%)	32 (3%)	0
Niezbyt często	Krwawienie z dróg moczowych	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Obfite krwawieniamiesięczne	3 (< 1%)	0	0
Krwotok zpochwy	3 (< 1%)	0	0
Krwotokmaciczny	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia	415 (36%)	65 (6%)	1 (< 1%)
Często	Zapalenie błon śluzowych	86 (7%)	5 (< 1%)	0
Osłabienie	82 (7%)	20 (2%)	1 (< 1%)
Obrzękib	72 (6%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	18 (2%)	2 (< 1%)	0
Niezbyt często	Dreszcze	4 (< 1%)	0	0
	Zaburzenia błonśluzowych	1 (< 1%)	0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	211 (18%)	51 (4%)	10 (< 1%)
Często	Zmniejszenie masy ciała	96 (8%)	7 (< 1%)	0
Zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi	61 (5%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	55 (5%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności lipazy	51 (4%)	21 (2%)	7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid	51 (4%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi Zwiększenieaktywności amylazy we krwi	36 (3%)	0	0
35 (3%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywnościgamma-	31 (3%)	9 (< 1%)	4 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
		glutamylotransfe- razy
Zwiększenie ciśnienia tętniczego	15 (1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie stężenia mocznikawe krwi	12 (1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby	12 (1%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	11 (< 1%)	4 (< 1%)	3 (< 1%)
Zmniejszeniestężenia glukozy we krwi	7 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogra-mie	7 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenieaktywności aminotransferaz	7 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy	3 (< 1%)	0	0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego	2 (< 1%)	0	0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego	1 (< 1%)	0	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).*Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzyc Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smakud Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytówe Zmniejszenie łaknienia i jadłowstrętf Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającag Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia dziąseł	4 (1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)	Bardzo często	Ból nowotworowy	121 (32%)	32 (8%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
Małopłytkowość	86 (36%)	7 (3%)	2 (< 1%)
Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno- mocznicowy)	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia endokrynologicz-ne	Często	Niedoczynność tarczycy	18 (5%)	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia	108 (28%)	12 (3%)	0
Hipoalbuminemiaf	81 (34%)	2 (< 1%)	0
Często	Odwodnienie	4 (1%)	2 (1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	1 (< 1%)	0	0
Częstośćnieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	5 (1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku	79 (21%)	0	0
Bóle głowy	54 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Obwodowa neuropatiaczuciowa	30 (8%)	1 (< 1%)	0
Zawroty głowy	15 (4%)	0	0
Niezbyt często	Senność	3 (< 1%)	0	0
Parestezje	1 (< 1%)	0	0
Zawał mózgu	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie	15 (4%)	0	0
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności sercag	21 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory	13 (3%)	3 (< 1%)	0
Bradykardia	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	152 (40%)	26 (7%)	0
Często	Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

		Uderzenia gorąca	12 (3%)	0	0
Rumieniec	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
	Rzadko	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa	22 (6%)	0	0
Chrypka	20 (5%)	0	0
Duszność	14 (4%)	3 (< 1%)	0
Kaszel	12 (3%)	0	0
Odma opłucnowa	7 (2%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Czkawka	4 (1%)	0	0
Krwotok z płuc	4 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Ból części ustnejgardła	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z oskrzeli	2 (< 1%)	0	0
Wyciek wodnisty znosa	1 (< 1%)	0	0
Krwioplucie	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	174 (46%)	17 (4%)	0
Nudności	167 (44%)	8 (2%)	0
Wymioty	96 (25%)	7 (2%)	0
Ból brzuchaa	55 (14%)	4 (1%)	0
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej	41 (11%)	1 (< 1%)	0
Często	Wzdęcie brzucha	16 (4%)	2 (1%)	0
Suchość błony śluzowej jamy ustnej	14 (4%)	0	0
Objawy dyspepsji	12 (3%)	0	0
Krwotok z jamy ustnej	5 (1%)	0	0
Gazy	5 (1%)	0	0
Krwotok z odbytu	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok z przewodupokarmowego	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytnicy	2 (< 1%)	0	0
Przetoka jelitowo-skórna	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z żołądka	1 (< 1%)	0	0
Smoliste stolce	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnegoodcinka przewodu pokarmowego	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Perforacja jelitakrętego	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zaburzenia czynności wątroby	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	93 (24%)	0	0
Hipopigmentacja skóry	80 (21%)	0	0
Złuszczająca wysypka	52 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Łysienie	30 (8%)	0	0
Zaburzenia skóryc	26 (7%)	4 (1%)	0
Suchość skóry	21 (5%)	0	0
Nadmierna potliwość	18 (5%)	0	0
Zaburzenia paznokci	13 (3%)	0	0
Świąd	11 (3%)	0	0
Rumień	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Owrzodzenie skóry	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka	1 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	1 (< 1%)	0	0
Reakcje nadwrażliwości naświatło	1 (< 1%)	0	0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśniowo- szkieletowy	5 (9%)	2 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	28 (7%)	2 (< 1%)	0
Skurcze mięśni	8 (2%)	0	0
Niezbyt często	Bóle stawów	2 (< 1%)	0	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz	2 (<1%)	0	0
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt często	Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Obfite krwawienia miesięczne	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1%)
Często	Obrzękib	18 (5%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatcepiersiowej	12 (3%)	4 (1%)	0
Dreszcze	10 (3%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie błon śluzowyche	1 (<1%)	0	0
Osłabienie	1 (< 1%)	0	0
Badania diagnostyczneh	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	86 (23%)	5 (1%)	0
Często	Nieprawidłowewyniki badania ucha, oka, gardłae	29 (8%)	4 (1%)	0
Zwiększenieaktywności	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

		aminotransferazy alaninowej
Nieprawidłowe stężenie cholesteroluwe krwi	6 (2%)	0	0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi	2 (< 1%)	0	0
Aminotransferazaasparaginianowa	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Aminotransferazaalaninowa	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zmniejszenie liczbypłytek krwi	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowił zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowościstwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. Stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W badaniach przedklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym celem badania była ocena i porównanie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych, a głównym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po wcześniej zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF-α. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% w porównaniu do 41%, ECOG 1: 58% w porównaniu do 59%). U większości pacjentów istniały korzystne (39%) albo pośrednie (54%) czynniki prognostyczne wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy wszystkich pacjentów choroba obejmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobny był odsetek pacjentów nie otrzymujących wcześniej leczenia i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano leczenie interferonem. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby wcześniej leczone cytokinami).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (jednostronna)
PFS			0,46 (0,34, 0,62)	<0,0000001
Ogólna* ITT	N = 290	N = 145
Mediana (miesiące)	9,2	4,2
Wskaźnik odpowiedzi	N = 290	N = 145	–	<0,001
% (95% CI)	30 (25,1; 35,6)	3 (0,5; 6,4)
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bezprogresji. *populacje nieleczone i wcześniej leczone cytokinami

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób wcześniej leczonych cytokinami) (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20,5 miesięcy [Współczynnik ryzyka = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej pazopanib i placebo. Wyniki OS mogły być potencjalnie błędne, ponieważ 54% pacjentów z grupy placebo otrzymywało także pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy. Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z miejscowo zaawansowanym RCC i (lub) RCC z przerzutami, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia ogólnoustrojowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu grupach badania. Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu grupach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano, że pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla współczynnika ryzyka była mniejsza niż określony w protokole badania marginesu równoważności wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Pazopanib N = 557	Sunitynib N = 553	HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące)	8,4	9,5	1,047
(95% CI)	(8,3; 10,9)	(8,3; 11,0)	(0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	28,3	29,1	0,915a
(95% CI)	(26,0; 35,5)	(25,4; 33,1)	(0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka była większa niż 1,25, tj. u pacjentów bez wcześniejszej nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę albo do grupy placebo.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za potwierdzone tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma ), włókniakomięsak śluzowaty (ang. myxofibrosarcoma ), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma ), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours ), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

malignant glomus tumours ), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma ), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma ), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma ), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma ), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cel sarcoma ), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cel tumor ), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor ), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma ), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma )), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumours ), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

not otherwisespecified , NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans ), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma ), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma ), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus ). Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang. WHO performance status , WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% w grupie placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej wcześniej terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% w grupie placebo i pazopanibu).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu grupach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi. Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe /populacja badana	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P(dwustronna)
PFS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (tygodnie)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy	N = 109	N = 49
Mediana (tygodnie)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Podgrupa mięsaków maziówkowych	N = 25	N = 13
Mediana (tygodnie)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (tygodnie)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
OS	N = 246	N = 123
Ogólna ITT

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące)	12,6	10,7	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy*	N = 109	N = 49
Mediana (miesiące)	16,7	14,1	0,84 (0,56, 1,26	0,363
Podgrupa mięsaków maziówkowych*	N = 25	N = 13
Mediana (miesiące)	8,7	21,6	1,62 (0,79, 3,33)	0,115
*Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (miesiące)	10,3	9,5	0,84 (0,59, 1,21)	0,325
Wskaźnik odpowiedzi		0 (0,0, 3,0)
(CR+PR)
% (95% CI)	4 (2,3, 7,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95%	38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsakgładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokie przedziały ufności

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w grupie pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia współczynnik ryzyka wynosił: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma grupami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego pazopanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z komórek jasnych, mezoblastycznego nerczaka wrodzonego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 μg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartość AUC 0-∞ wynosiła około 650 ± 500 μg.godz./ml. Codzienne stosowanie powoduje zwiększenie AUC 0-T od 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na pazopanib zwiększa się po podaniu z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pazopanibu w dawce 400 mg w postaci rozkruszonej tabletki spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym zwiększają się po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie pazopanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vivo było większe niż 99%, nie stwierdzono zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity pazopanibu odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest wydalany powoli. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do mediany u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (ang. maximally tolerated dose, MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W związku ze zmniejszoną ekspozycją oraz ograniczoną rezerwą czynnościową wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów	Badana dawka	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24)(µg x godz./ml)	Zalecana dawka
Prawidłowa	800 mg	52,0	888,2	800 mg
czynność wątroby	raz na dobę	(17,1-85,7)	(345,5-1482)	raz na dobę
Łagodnezaburzenia czynności wątroby	800 mg raz na dobę	33,5(11,3-104,2)	774,2(214,7-2034,4)	800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	22,2(4,2-32,9)	256,8(65,7-487,7)	200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	9,4(2,4-24,3)	130,6(46,9-473,2)	Niezalecana

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych pazopanibem w dawce 800 mg. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu powierzchni ciała pacjentów.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Inne zaobserwowane działania to: zmniejszenie masy ciała, biegunka i (lub) objawy chorobowe, które były albo wtórne w stosunku do miejscowych zaburzeń układu przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu dawek powodujących 2,5 razy większą ekspozycję niż ekspozycja u ludzi, ocenianą na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, karmionych mlekiem matki szczurom, którym podawano lek od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, dawki wynosiły 0,1 krotności ekspozycji klinicznej u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom niekarmionym mlekiem matki podawano lek od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji. U ludzi, w porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i wpływ na przebudowę zębów, zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/mc.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na dobę (co odpowiada około 0,1-0,2-krotności klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na rozrodczość i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (na podstawie wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia. U gryzoni zaobserwowano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura, nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka na podstawie o wartości AUC.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w badaniach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w końcowej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Rakotwórczość W dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczego wpływu pazopanibu zaobserwowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Ze względu na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie powodują one zwiększonego ryzyka rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Polisorbat 80 Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 90 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletek).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30x1, 90x1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 90x1 tabletka powlekana (3 opakowania po 30x1 tabletka). Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 60 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 60 tabletek powlekanych (2 opakowania po 30 tabletek). Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30x1, 60x1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 60x1 tabletka powlekana (2 opakowania po 30x1 tabletka). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 200 mg pazopanibu. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 400 mg pazopanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „200” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 14 mm x 6 mm. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „400” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 18 mm x 7 mm.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma , RCC) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma , STS) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby z przerzutami lub, u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pazopanib Glenmark może być rozpoczynane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS to 800 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat i młodszych pacjentów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynikają z badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby, aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynności wątroby (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących monitorowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do przyjmowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się stosowanie dawki pazopanibu mniejszej o 200 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy są nosicielami allelu HLA-B*57:01 również są w grupie ryzyka zwiększonej aktywności AlAT po stosowaniu pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności spowodowanego lekiem

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynnościwątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN

Przerwać stosowanie pazopanibu do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN,należy zaprzestać stosowania pazopanibu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN

Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie zwytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko stosując jednocześnie leczenie obniżające ciśnienie krwi i dostosowując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy przerwać stosowanie pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES) /zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang . Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome , RPLS) Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano PRES/RPLS. PRES/RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD)/zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu grupach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) w grupie pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w grupie placebo.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z grupie pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, w tym 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, należy przerwać leczenie pazopanibem i (lub) zmniejszyć dawkę oraz jednocześnie zastosować leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniem klinicznym.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, oraz u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe monitorowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętnicze zdarzenia zakrzepowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor , VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy ściśle monitorować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz zaleca się monitorowanie pacjentów w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko TLS dotyczy pacjentów z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci, u których występuje ryzyko powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może znacząco wpływać na wzrost narządów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych przeciwnowotworowych leków o działaniu ogólnoustrojowym Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z wieloma innymi przeciwnowotworowymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone ze względu na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Nie należy stosować jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Nie należy stosować jednocześnie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 kolejnych dni, spowodowało wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres wartości średnich od 27,5 do 58,1 μg/ml), AUC (0-24) (zakres wartości średnich od 48,7 do 1040 μg*godz./ml), po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg i po podaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59,2 μg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 μg*godz./ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib porównywalną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii. Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem w dawce 800 mg prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, powoduje zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu podczas podawania skojarzonego należy zmniejszyć do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zaobserwowane zostaną możliwe działania niepożądane związane z tym lekiem. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie innych produktów leczniczych, które nie wykazują działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wykazują takie działanie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało, że pazopanib indukuje ludzki izoenzym CYP3A4.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę, wykazano że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworem. Podanie pazopanibu zwiększyło o około 30% średnie wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększyło o 33% do 64% współczynnik stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień zwiększyło AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego końcowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt poniżej „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 p. c. i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 p. c.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

spowodowało zwiększenie ekspozycji na SN-38 o około 20%. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Na podstawie wyników metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i innych statyn, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i nie należy stosować pazopanibu jednocześnie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor , PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H 2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H 2 . Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku Zobojętniającego kwas solny. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka u kobiet. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pazopanib Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W celu oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z RCC (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), z badania będącego przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), z uzupełniającego badania II fazy (VEG102616, n=225) oraz z randomizowanego, otwartego badania III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz z uzupełniającego badania II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS to przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odma opłucnowa. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane, wszystkie stopnie nasilenia, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z terminologią MedDRA według grup układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Oceniono również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia (zneutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenieokrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz- ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpaduguza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atakniedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zdarzenia naczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
		Udarniedokrwienny mózgu	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Rzadko	Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Odwarstwieniesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przedarciesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Odbarwienie rzęs	4 (< 1%)	0	0
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia	6 (< 1%)	0	0
Zawał mięśniasercowego	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Niedokrwienie mięśnia sercowego	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	473 (41%)	115 (10%)	(< 1%)
Często	Uderzenia gorąca	16 (1%)	0	0
Żylne powikłania zakrzepowo-zatoroweg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Rumieniec	12 (1%)	0	0
Niezbyt często	Przełomnadciśnieniowy	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Krwotok	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Tętniak irozwarstwienie tętnicy†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie znosa	50 (4%)	1 (< 1%)	0
Chrypka	48 (4%)	0	0
Duszność	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Krwioplucie	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Wyciek wodnisty z nosa	8 (< 1%)
Krwotok z płuc	2 (< 1%)	0	0
Odma opłucnowa	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
Nudności	386 (34%)	14 (1%)	0
Wymioty	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)