Estriol

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów w obrębie pochwy: Leczenie objawów podmiotowych zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ovestin jest produktem leczniczym zawierającym tylko estrogen, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. Dawkowanie W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu). Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej, chyba że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy Ovestin, globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogeny do stosowania dopochwowego, ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu (patrz jednak punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dostosować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Ovestin oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym, jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi miejscowo dopochwowo produktami leczniczymi. Następujące interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne na płód. Karmienie piersi?

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Produkt leczniczy Ovestin nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność Produkt leczniczy Ovestin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego Ovestin na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla zakresu pomenopauzalnego. Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59: 7, 1,2 (0,6–2,4), 1 (-3-10) * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie produktu leczniczego Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne na płód. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Ovestin nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność Produkt leczniczy Ovestin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego Ovestin na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla zakresu pomenopauzalnego. Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59: 7, 1,2 (0,6–2,4), 1 (-3-10) * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie produktu leczniczego Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla zakresu pomenopauzalnego.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59: 7, 1,2 (0,6–2,4), 1 (-3-10) * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie produktu leczniczego Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie produktu leczniczego Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny, kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Produkt leczniczy Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale. Estriol może być stosowany jako substytut podawany w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. Leczenie objawów niedoboru estrogenów ze strony pochwy: Estrogeny stosowane dopochwowo łagodzą objawy zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Informacje z badań klinicznych Złagodzenie objawów ze strony pochwy nastąpiło w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem leczniczym Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Dystrybucja Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, Cmax wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, Cmin wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz Cśrednie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, Cśrednie zmniejszyło się do 40 pg/ml. W badaniu klinicznym, średnie stężenie w osoczu po 12 tygodniach stosowania estriolu w postaci kremu wynosiło 8,5 pg/ml [przedział międzykwartylowy (ang. interquartile range, IQR), 3,3-24,3]. Po średnim okresie stosowania wynoszącym 21 miesięcy (IQR, 9,2-38,4) trzy razy na tydzień, średnie stężenie estriolu w surowicy w grupie pacjentów przewlekle chorych wynosiło 5,5 pg/ml (IQR,1,9-10,2).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Eliminacja Estriol jako końcowy produkt metabolizmu jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 g kremu zawiera 36,7 mg alkoholu cetylowego 88,4 mg alkoholu stearylowego Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Biała do prawie białej, jednorodna, gładka masa o kremowej konsystencji i słabym, charakterystycznym zapachu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów w obrębie pochwy: Leczenie objawów podmiotowych zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ovestin jest produktem leczniczym zawierającym tylko estrogen, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. Dawkowanie W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu). Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej, chyba że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. Jedna aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 g kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. Wkręcić aplikator na tubę. Upewnić się, że tłoczek jest w całości wsunięty do aplikatora. Powoli wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka (tłoczek zatrzyma się w miejscu oznaczonym czerwoną obwódką wskazanym przez strzałki na rysunku poniżej).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Odkręcić aplikator z tuby i z powrotem nałożyć kapturek na tubę. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka. Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora pokonując punkt oporu i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. Urządzenie można złożyć ponownie wkładając tłoczek do aplikatora tak, by pokonać punkt oporu. Po opróżnieniu tuby aplikator należy wyrzucić. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogeny do stosowania dopochwowego, ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu (patrz jednak punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły o wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia nadciśnienie tętnicze choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych kamica żółciowa migrena lub (silny) ból głowy toczeń rumieniowaty układowy hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) padaczka astma otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym ciąża Hiperplazja i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu. Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego w przypadku ponownego zastosowania produktu leczniczego, leczenie należy weryfikować co najmniej raz w roku. Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Hormonalna terapia zastępcza, a zwłaszcza terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w obrazie radiologicznym. W badaniach klinicznych wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W kilku badaniach typu case-control opartych na badaniach populacyjnych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje większe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duży zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang, systemic lupus eythematosus, SLE) i rak. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Ovestin jest „leczenie przed- i pooperacyjne....”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Leczenie wyłącznie estrogenami. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami związane jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem, od wystąpienia menopauzy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Jednak w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek należy uważnie obserwować. Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Produkt leczniczy Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych na wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze z zawierające etynyloestradiol.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Ovestin oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym, jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi dopochwowo produktami leczniczymi. Następujące interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne na płód. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Ovestin jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność Produkt leczniczy Ovestin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego Ovestin na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ 50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10) Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie produktu leczniczego Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny, kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Produkt leczniczy Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale. Estriol może być stosowany jako substytut podawany w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. Leczenie objawów niedoboru estrogenów ze strony pochwy: Estrogeny stosowane dopochwowo łagodzą objawy zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Informacje z badań klinicznych Złagodzenie objawów ze strony pochwy nastąpiło w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem leczniczym Ovestin.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Dystrybucja Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzinach po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, Cmax wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, Cmin wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz Cśrednie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, Cśrednie zmniejszyło się do 40 pg/ml. W badaniu klinicznym, średnie stężenie w osoczu po 12 tygodniach stosowania estriolu w postaci kremu wynosiło 8,5 pg/ml [przedział międzykwartylowy (ang. interquartile range, IQR), 3,3-24,3]. Po średnim okresie stosowania wynoszącym 21 miesięcy (IQR, 9,2-38,4) trzy razy na tydzień, średnie stężenie estriolu w surowicy w grupie pacjentów przewlekle chorych wynosiło 5,5 pg/ml (IQR,1,9-10,2).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, w odróżnieniu od innych estrogenów. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Eliminacja Estriol jako końcowy produkt metabolizmu jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Oktylododekanol Cetylu palmitynian Glicerol (E 422) Alkohol cetylowy Alkohol stearylowy Polisorbat 60 Stearynian sorbitanu Kwas mlekowy Chloroheksydyny dichlorowodorek Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 g kremu, w tubie aluminiowej z plastikową zakrętką i aplikatorem, w tekturowym pudełku. Aplikator oznakowany symbolem zgodności CE składa się ze zbiornika wykonanego z polimeru styrenu i akrylonitrylu oraz tłoczka z polietylenu. Tuba wraz z aplikatorem pakowana jest do tekturowego pudełka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady oraz aplikator należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg estriolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera ok. 88,25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe, płaskie ze skośnie ściętym brzegiem, posiadające nacięcie. Każda tabletka ma wytłoczone z jednej strony oznaczenie DG nad nacięciem i cyfrę 8 pod nacięciem. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (HRT – Hormone Replacement Therapy) w wyniku niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie. Niepłodność w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet po menopauzie, poddawanych operacjom pochwy. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ovestin jest produktem leczniczym zawierającym tylko estrogen, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. Dawkowanie Leczenie objawów niedoboru estrogenów: Zwykle 4-8 mg na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę należy stopniowo zmniejszyć. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. W przypadku długoterminowego leczenia u kobiet z zachowaną macicą zaleca się obserwację endometrium lub alternatywnie równoczesne stosowanie progestagenu (patrz również punkt 4.4). Zazwyczaj, progestagen należy podawać przez co najmniej 12–14 dni w każdym miesiącu w 28-dniowym cyklu miesiączkowym. O ile nie rozpoznano wcześniej endometriozy, nie zaleca się dodawania progestagenu u kobiet po histerektomii. Niepłodność w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego: Zwykle 1-2 mg na dobę, od 6 do 15 dnia cyklu miesiączkowego.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

Niemniej jednak, u niektórych pacjentek wystarczające jest zastosowanie dawki 1 mg na dobę, podczas gdy u innych potrzebne są dawki do 8 mg na dobę. Dlatego też, dawkę należy zwiększać co miesiąc, aż do osiągnięcia optymalnego stanu śluzu szyjkowego. Przygotowanie przed- i pooperacyjne do zabiegu pochwowego u kobiet w okresie po menopauzie: Zwykle 4-8 mg na dobę 2 tygodnie przed zabiegiem; 1-2 mg na dobę przez 2 tygodnie po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: Zwykle 2-4 mg na dobę przez 7 dni przed pobraniem wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy przyjąć jak najszybciej, jeżeli przerwa w przyjmowaniu tabletek nie jest dłuższa niż 12 godzin. Jeżeli przerwa jest dłuższa niż 12 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę produktu leczniczego i przyjmować następne tabletki według wcześniej ustalonego schematu.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy połykać, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Należy przestrzegać, aby całkowita dawka dobowa produktu leczniczego była przyjmowana jednorazowo (patrz punkt 4.4). Przy rozpoczęciu oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejsze, skuteczne dawki przez jak najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). U kobiety niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zmienić ciągłą złożoną HTZ, mogą rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Ovestin w każdej chwili. U kobiety, które dokonują zmiany z sekwencyjnych produktów HTZ, leczenie produktem leczniczym Ovestin należy rozpocząć tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria. Rzadkie dziedziczne schorzenia typu nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy (patrz punkt 6.1).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia nadciśnienie tętnicze choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych kamica żółciowa migrena lub (silny) ból głowy toczeń rumieniowaty układowy hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) padaczka astma otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby znaczący wzrostu ciśnienia tętniczego krwi wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym ciąża

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym Ovestin, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Ovestin, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina i efawirenz).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy. Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów drgawkowych. Mimo że nie badano potencjalnych interakcji pomiędzy hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, należy brać pod uwagę wystąpienie podobnych interakcji, prowadzących do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogennego ani toksyczne na płód. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Ovestin nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność Produkt leczniczy Ovestin może być stosowany w leczeniu kobiet z niepłodnością w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego. Przewiduje się, że leczenie estriolem nie spowoduje żadnych następstw po urodzeniu dziecka, ponieważ zakończy się zanim dojdzie do potencjalnej implantacji zarodka.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego Ovestin na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort i ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze od niż w przypadku kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE+MPA)‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ‡W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie przyjmowały HTZ przed badaniem, nie obserwowano zwiększonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macic? U kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych, zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenami przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec wzrostowi tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium [RR 1,0 (0,8 do 1,2)]. Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10) Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową, ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej i złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego po przyjęciu kilku tabletek jednocześnie, nie należy spodziewać się wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku ostrego przedawkowania, mogą wystąpić nudności, wymioty i u kobiet krwawienie. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogennego ani toksyczne na płód. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Ovestin nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność Produkt leczniczy Ovestin może być stosowany w leczeniu kobiet z niepłodnością w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego. Przewiduje się, że leczenie estriolem nie spowoduje żadnych następstw po urodzeniu dziecka, ponieważ zakończy się zanim dojdzie do potencjalnej implantacji zarodka.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego Ovestin na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort i ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze od niż w przypadku kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE+MPA)‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ‡W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie przyjmowały HTZ przed badaniem, nie obserwowano zwiększonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macic? U kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych, zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenami przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec wzrostowi tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium [RR 1,0 (0,8 do 1,2)]. Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10) Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową, ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej i złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego po przyjęciu kilku tabletek jednocześnie, nie należy spodziewać się wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku ostrego przedawkowania, mogą wystąpić nudności, wymioty i u kobiet krwawienie. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort i ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze od niż w przypadku kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE+MPA)‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ‡W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie przyjmowały HTZ przed badaniem, nie obserwowano zwiększonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macic? U kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych, zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenami przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec wzrostowi tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium [RR 1,0 (0,8 do 1,2)]. Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10) Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową, ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej i złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego po przyjęciu kilku tabletek jednocześnie, nie należy spodziewać się wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku ostrego przedawkowania, mogą wystąpić nudności, wymioty i u kobiet krwawienie. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Toksyczność ostra estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego po przyjęciu kilku tabletek jednocześnie, nie należy spodziewać się wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku ostrego przedawkowania, mogą wystąpić nudności, wymioty i u kobiet krwawienie. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny, kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Produkt leczniczy Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut podawany w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo – płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo–płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu. Informacje z badań klinicznych Złagodzenie objawów związanych z menopauzą osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas leczenia produktem leczniczym Ovestin.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, estriol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Dystrybucja Maksymalne stężenie w surowicy krwi nieskoniugowanego estriolu występuje w ciągu 1 godziny po podaniu. Po podaniu doustnym estriolu w dawce 8 mg, Cmax wynosi w przybliżeniu 200 ng/ml, Cmin 20 ng/ml oraz Cśrednie 40 ng/ml. Metabolizm Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami surowicy krwi, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Eliminacja Estriol jako końcowy produkt metabolizmu jest wydalany z moczem głównie w formie skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w formie nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, tabletki, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Skrobia ziemniaczana Powidon Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy Jednorodny, biały krem.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów w obrębie pochwy: Leczenie objawów podmiotowych zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania OEKOLP jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogeny, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. Dawkowanie Należy stosować 0,5 g kremu (½ objętości aplikatora odpowiadająca 0,5 mg estriolu) na dobę lub w pojedynczych przypadkach, o ile to konieczne, maksymalnie 1 g kremu (= 1 objętość aplikatora odpowiadająca 1 mg estriolu) na dobę, dopochwowo. Alternatywnie, odpowiednia ilość kremu dopochwowego stosowana jest na zewnętrzne narządy płciowe. Podana dawka maksymalna 1 g kremu na dobę nie powinna być przekraczana. W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych: Zwykle stosuje się 0,5 g kremu na dobę (½ objętości aplikatora) przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 0,5 g kremu (½ objętości aplikatora) dwa razy w tygodniu).

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 0,5 g kremu na dobę (½ objętości aplikatora) przez 2 tygodnie przed zabiegiem. 0,5 g kremu na dobę (½ objętości aplikatora) dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 0,5 g kremu (½ objętości aplikatora), co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia jednej dawki produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej, chyba że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Krem stosuje się dopochwowo za pomocą załączonego aplikatora wielokrotnego użytku, przed udaniem się na spoczynek nocny.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Alternatywnie stosując na zewnętrzne narządy płciowe należy nałożyć cienką warstwę kremu na miejsca wymagające leczenia i wetrzeć palcami. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). W przypadku produktu leczniczego OEKOLP ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogeny pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, w przypadku stosowania produktu dwa razy w tygodniu, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu (patrz jednak punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy HTZ powinna być stosowana wyłącznie wówczas, gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi"). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno się wykonywać w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia Nadciśnienie Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych Kamica żółciowa Migrena lub (ciężki) ból głowy Toczeń rumieniowaty układowy Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) Padaczka Astma Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby znaczącego wzrostu ciśnienia krwi wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu leczniczego OEKOLP ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego w przypadku stosowania produktu dwa razy w tygodniu, dlatego dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku. Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności jeśli wiadomo, że przetrwały u nich ogniska endometriozy.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę, co może obejmować wykonanie biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 0,5 mg estriolu; dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko odnosi się głównie do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produkt leczniczego OEKOLP, krem dopochwowy, w którego wypadku ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, gdy produkt ten jest stosowany dwa razy w tygodniu.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Ogólnoustrojowa HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP jest „terapia przed- i pooperacyjna...”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kobiet, które stosują już przewlekle leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca HTZ estrogenowa Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ ogólnoustrojową. Udar niedokrwienny HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowa związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod uważną kontrolą. Pacjentki z występującą wcześniej hipertriglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. Produkt leczniczy OEKOLP nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Jednoczesne stosowanie leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących leki zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania prezerwatyw z lateksu w trakcie leczenia za pomocą kremu OEKOLP może wystąpić zmniejszenie ich wytrzymałości, a co za tym idzie - zmniejszenie skuteczności ochrony. Krem OEKOLP zawiera glikol propylenowy, który może powodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W związku z dopochwową drogą podania oraz minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje produktu leczniczego OEKOLP z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi miejscowo dopochwowo produktami leczniczymi. Następujące interakcje, opisane jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir znane są również jako silne inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersi? Produkt leczniczy OEKOLP jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego OEKOLP na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Efekt klasy związany z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojową HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktu OEKOLP, w przypadku którego ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, gdy produkt ten jest stosowany dwa razy w tygodniu.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % CI 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii Zakres wieku (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95 % CI Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat Wyłącznie estrogeny doustne* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) * Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Połączone badania WHI - Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95 % CI Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * Nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji - patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste, kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego indukuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, podawany dopochwowo estriol w dawkach terapeutycznych nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w większych dawkach nie powoduje on lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20% dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dystrybucja Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenia we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8% wchłoniętego estriolu jest dostępne w formie niezwiązanej, a około 91% jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit z żółcią bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek dekwaliniowy olejek zapachowy (Sport PH-Y) dokuzynian sodowy glikol propylenowy dimetikon 350 monostearynian glycerydu samoemulgujący triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych średniej długości łańcuchowej Softisan 601 składający się z 80-90% estrów mono-, di-, triglicerydu z nasyconymi kwasami tłuszczowymi (C8-C18) i 10-20% eteru cetostearylowego makrogolu woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa. Opakowanie zawiera 25 g kremu dopochwowego i aplikator. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe Jednorodne, białe globulki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów w obrębie pochwy: Leczenie objawów podmiotowych zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania OEKOLP forte jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogeny, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. Dawkowanie W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu). Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej, chyba że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo, przed udaniem się na spoczynek nocny. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). W przypadku produktu leczniczego OEKOLP forte ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogeny pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, w przypadku stosowania produktu dwa razy w tygodniu, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu (patrz jednak punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu. W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do mementu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy HTZ powinna być stosowana wyłącznie wówczas, gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno się wykonywać w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia Nadciśnienie Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych Kamica żółciowa Migrena lub (ciężki) ból głowy Toczeń rumieniowaty układowy Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) Padaczka Astma Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby znaczącego wzrostu ciśnienia krwi wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego w przypadku stosowania produktu dwa razy w tygodniu, dlatego dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku. Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności jeśli wiadomo, że przetrwały u nich ogniska endometriozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę, co może obejmować wykonanie biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu); dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko odnosi się głównie do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktu leczniczego OEKOLP forte, w którego wypadku ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, gdy produkt ten jest stosowany dwa razy w tygodniu. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Ogólnoustrojowa HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna...”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). 5. INNE STANY Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod uważną kontrolą. Pacjentki z występującą wcześniej hipertriglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. 6. JEDNOCZESNE STOSOWANIE LEKÓW NA WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących leki zawierające etynyloestradiol.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną. 7. INNE INFORMACJE OEKOLP forte zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W związku z dopochwową drogą podania oraz minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje produktu leczniczego OEKOLP forte z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi miejscowo dopochwowo produktami leczniczymi. Następujące interakcje, opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi, mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersi? Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego OEKOLP forte na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Dyskomfort oraz ból piersi, Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Efekt klasy związany z ogólnoustrojową HTZ: Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojową HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktu OEKOLP forte, w przypadku którego ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego, gdy produkt ten jest stosowany dwa razy w tygodniu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% CI 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii Zakres wieku (lata): 50 - 59 Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat: 7 Współczynnik ryzyka i 95% CI: 1,2 (0,6 - 2,4) Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat: 1 (-3 - 10) Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Połączone badania WHI - Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii Zakres wieku (lata): 50 - 59 Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat: 8 Współczynnik ryzyka i 95% CI: 1,3 (1,1 - 1,6) Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat: 3 (1 - 5) * Nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. Zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste, kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20% dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dystrybucja Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8% wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91% jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tłuszcz twardy cetomakrogol 1000 monorycynoleinian glicerolu butylohydroksytoluen 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych lub 24 globulki dopochwowe. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gynoflor 50 mg + 0,03 mg, tabletki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dopochwowa 50 miligramów liofilizatu bakterii kwasu mlekowego (Lactobacillus acidophilus) i 30 mikrogramów estriolu (Estriolum). Wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki dopochwowe Tabletki dopochwowe barwy białej do beżowej, kropkowane, o owalnym, dwuwypukłym kształcie.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przywrócenie flory Lactobacillus acidophilus po miejscowym i (lub) ogólnoustrojowym leczeniu środkami przeciwinfekcyjnymi lub chemioterapeutykami; Zanikowe zapalenie pochwy z powodu niedoboru estrogenów podczas menopauzy i po menopauzie lub jako leczenie wspomagające w ogólnoustrojowej hormonalnej terapii zastępczej; Leczenie wydzieliny z pochwy nieznanego pochodzenia (upławy) lub łagodnych do umiarkowanych przypadków bakteryjnego zapalenia i kandydozy pochwy, w których stosowanie terapii przeciwinfekcyjnej nie jest konieczne.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W przypadku produktów estrogenowych przeznaczonych do stosowania dopochwowego, których ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, nie zaleca się dołączania progestagenu (ale patrz punkt 4.4). Przywracanie flory pochwy, wydzielina z pochwy: 1-2 tabletki dopochwowe na dobę przez 6-12 dni Zanikowe zapalenie pochwy: W przypadku zanikowego zapalenia pochwy zalecana dawka to 1 tabletka dopochwowa na dobę przez 6-12 dni a następnie 1 tabletka dopochwowa 1-2 razy w tygodniu jako dawka podtrzymująca. W celu rozpoczęcia i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz również pkt 4.4). Sposób podawania Tabletki dopochwowe należy wprowadzać głęboko do pochwy wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Najlepiej zrobić to w pozycji leżącej z lekko ugiętymi nogami.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Dawkowanie

W czasie menstruacji leczenie należy przerwać i włączyć je ponownie po zakończeniu krwawienia menstruacyjnego.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Rozpoznany, przebyty lub podejrzewany rak piersi; Rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od estrogenów (np. rak endometrium); Niezdiagnozowane krwawienie z narządów płciowych; Nieleczona hiperplazja endometrium; Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); Znana skłonność do zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż badania czynności wątroby powrócą do prawidłowych wartości; Zapalenie żył lub zapalenie żył w wywiadzie; Żółtaczka lub żółtaczka w okresie ciąży w wywiadzie; Porfiria; Zespół Rotora, zespół Dubin-Johnsona; Choroby naczyń mózgowych lub naczyń wieńcowych; Otoskleroza; Endometrioza (podejrzewana lub zdiagnozowana); Stosowanie u młodych dziewcząt przed osiągnięciem dojrzałości płciowej; Nadwrażliwość na substancje czynne lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści z terapii przeważają nad ryzykiem związanym z jej stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Bolesność piersi lub zwiększenie ilości wydzieliny pochwowej mogą wskazywać na to, że dawka estrogenu jest zbyt duża. Badanie lekarskie i obserwacja: Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie lekarskie (także miednicy i piersi) należy przeprowadzić uwzględniając dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze ustalonymi indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy przeprowadzać według aktualnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do potrzeb klinicznych pacjentki.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lactobacillus acidophilus jest wrażliwy na różne środki przeciwinfekcyjne (stosowane miejscowo lub układowo). Jednoczesne leczenie takimi lekami może prowadzić do osłabienia skuteczności produktu Gynoflor. W związku z dopochwową drogą podania oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, że produkt leczniczy Gynoflor spowoduje wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi miejscowymi metodami leczenia stosowanymi dopochwowo. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Gynoflor nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Gynoflor okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego narażenia płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne dla płodu.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

Dane pochodzące z ograniczonej liczby ciąż, w których doszło do ekspozycji na estradiol i Lactobacillus acidophilus wskazują na brak niepożądanego działania tych substancji na ciążę lub stan płodu/noworodka. Poza tym Gynoflor był stosowany od ponad 15 lat i nie powodował działań niepożądanych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ estriolu na płody męskie (patrz punkt 5.3). Estriol jest jednak hormonem płciowym specyficznym dla człowieka i nie występuje u innych gatunków ssaków. W związku z tym toksykologiczne wyniki badań na zwierzętach mają ograniczone zastosowanie i nie można ich ekstrapolować na człowieka. Gynoflor zawiera estriol jedynie w niewielkiej dawce. U kobiet niebędących w ciąży wykazano, że po pierwszym zastosowaniu produktu Gynoflor stężenie estriolu w osoczu przemijająco zwiększa się, natomiast po dwunastej aplikacji produktu żadnego zwiększenia nie obserwowano.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

W czasie dłuższego stosowania produktu stężenia estriolu w osoczu mieszczą się w zakresie normy dla kobiet po menopauzie. Poza tym stężenie estriolu w osoczu u kobiet w ciąży jest około 1000 razy większe niż u kobiet niebędących w ciąży. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Gynoflor nie jest wskazane w czasie laktacji. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Gynoflor nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bezpośrednio po zaaplikowaniu produktu Gynoflor może być odczuwalne niewielkie pieczenie lub palenie (1%). W rzadkich przypadkach opisywano reakcje nietolerancji, takie jak zaczerwienienie i swędzenie. W jednym przypadku stwierdzono alergię na liofilizat Lactobacillus zawarty w produkcie Gynoflor. W razie przypadkowego przyjęcia produktu Gynoflor doustnie nie powinny wystąpić żadne działania niepożądane.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

Działania związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Gynoflor nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Gynoflor okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego narażenia płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne dla płodu. Dane pochodzące z ograniczonej liczby ciąż, w których doszło do ekspozycji na estradiol i Lactobacillus acidophilus wskazują na brak niepożądanego działania tych substancji na ciążę lub stan płodu/noworodka. Poza tym Gynoflor był stosowany od ponad 15 lat i nie powodował działań niepożądanych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ estriolu na płody męskie (patrz punkt 5.3). Estriol jest jednak hormonem płciowym specyficznym dla człowieka i nie występuje u innych gatunków ssaków.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym toksykologiczne wyniki badań na zwierzętach mają ograniczone zastosowanie i nie można ich ekstrapolować na człowieka. Gynoflor zawiera estriol jedynie w niewielkiej dawce. U kobiet niebędących w ciąży wykazano, że po pierwszym zastosowaniu produktu Gynoflor stężenie estriolu w osoczu przemijająco zwiększa się, natomiast po dwunastej aplikacji produktu żadnego zwiększenia nie obserwowano. W czasie dłuższego stosowania produktu stężenia estriolu w osoczu mieszczą się w zakresie normy dla kobiet po menopauzie. Poza tym stężenie estriolu w osoczu u kobiet w ciąży jest około 1000 razy większe niż u kobiet niebędących w ciąży. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Gynoflor nie jest wskazane w czasie laktacji.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Gynoflor nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bezpośrednio po zaaplikowaniu produktu Gynoflor może być odczuwalne niewielkie pieczenie lub palenie (1%). W rzadkich przypadkach opisywano reakcje nietolerancji, takie jak zaczerwienienie i swędzenie. W jednym przypadku stwierdzono alergię na liofilizat Lactobacillus zawarty w produkcie Gynoflor. W razie przypadkowego przyjęcia produktu Gynoflor doustnie nie powinny wystąpić żadne działania niepożądane. Działania związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bezpośrednio po zaaplikowaniu produktu Gynoflor może być odczuwalne niewielkie pieczenie lub palenie (1%). W rzadkich przypadkach opisywano reakcje nietolerancji, takie jak zaczerwienienie i swędzenie. W jednym przypadku stwierdzono alergię na liofilizat Lactobacillus zawarty w produkcie Gynoflor. W razie przypadkowego przyjęcia produktu Gynoflor doustnie nie powinny wystąpić żadne działania niepożądane. Działania związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Działania niepożądane

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Działania niepożądane

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Działania niepożądane

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Współczynnik ryzyka 95% PU Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, estrogeny w skojarzeniu z innymi lekami. Kod ATC: G 03 CC 06 Lactobacillus acidophilus jest jednym z głównych mikroorganizmów tworzących florę pochwową u zdrowych kobiet. Pałeczki mlekowe (Lactobacilli) są to niepatogenne bakterie, które pełnią funkcje ochronne w pochwie. Powodują fermentację glikogenu znajdującego się w nabłonku pochwy do kwasu mlekowego. Powstałe w ten sposób kwaśne środowisko (pH 3,8-4,5) tworzy warunki niekorzystne dla kolonizacji i rozwoju mikroorganizmów chorobotwórczych, natomiast są to warunki optymalne dla proliferacji pałeczek mlekowych. Oprócz kwasu mlekowego pałeczki mlekowe produkują nadtlenek wodoru i bakteriocyny, które również hamują wzrost patogennych mikroorganizmów. Estriol jest to endogenny estrogen oddziałujący w sposób specyficzny na pochwę i niedziałający na endometrium.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Estriol zawarty w produkcie Gynoflor ma na celu zapewnienie proliferacji i dojrzewania nabłonka pochwowego, który pełni funkcję bariery fizycznej oraz magazynuje glikogen, substancję odżywczą dla pałeczek kwasu mlekowego. W przypadku zaburzeń hormonalnych obserwowanych częściej w starszym wieku nabłonek pochwowy jest nieprawidłowy, a ilość zawartego w nim glikogenu zmniejszona. Infekcje pochwy również mogą powodować uszkodzenie nabłonka pochwowego. Egzogenny estriol, nawet w bardzo małych ilościach, jakie są obecne w preparacie Gynoflor, poprawia proliferację i dojrzewanie nabłonka, a tym samym stwarza optymalne warunki dla przywrócenia flory pochwowej zawierającej pałeczki kwasu mlekowego. Do zaburzeń lub eliminacji fizjologicznej flory pochwowej może dojść w wyniku miejscowego lub układowego leczenia lekami przeciwinfekcyjnymi, ciężkiej choroby ogólnej, niewłaściwej higieny lub zakażeń pochwy.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W niefizjologicznym środowisku pochwy pałeczki kwasu mlekowego są obecne w mniejszej ilości lub w ogóle nieobecne i nie są w stanie pełnić swojej funkcji ochronnej. Terapeutyczne działanie produktu Gynoflor polega na przywracaniu flory pochwowej poprzez dostarczenie egzogennych pałeczek mlekowych i poprawie proliferacji i dojrzewania nabłonka pochwowego dzięki egzogennemu estriolowi, co prowadzi do przywrócenia fizjologicznej równowagi flory pochwowej i nabłonka pochwowego. Lactobacillus acidophilus i estriol wywierają swoje działanie miejscowo, w pochwie. Laktoza, wykorzystana przy produkcji tabletek dopochwowych, również może ulegać fermentacji do kwasu mlekowego pod wpływem pałeczek mlekowych. Reprodukcja pałeczek mlekowych i ponowna kolonizacja pochwy tymi bakteriami rozpoczyna się już po pierwszej aplikacji produktu.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Natychmiast po zetknięciu się tabletek dopochwowych z wydzieliną pochwy tabletki zaczynają się rozpadać i uwalniają się z nich pałeczki mlekowe i estriol. Doświadczenia in vitro wykazały, że pałeczki kwasu mlekowego wznawiają swój metabolizm i powodują obniżenie pH w ciągu kilku godzin. Szybko rozpoczyna się również działanie estrogenne indukowane przez estriol, a proliferacja i dojrzewanie nabłonka pochwy poprawia się coraz wyraźniej w czasie leczenia (6-12 dni). Wchłanianie estriolu z produktu Gynoflor badano u zdrowych kobiet po menopauzie z atrofią nabłonka. Po jednorazowym dopochwowym podaniu produktu Gynoflor stwierdzono zwiększenie stężenia nieskonjugowanego estriolu w osoczu (postać aktywna biologicznie) powyżej wartości podstawowych, a maksymalne stężenie estriolu uzyskiwano po 3 godzinach. Po 8 godzinach zwiększone stężenie nieskonjugowanego estriolu w osoczu nie było już stwierdzane.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu produktu po raz dwunasty na koniec terapii produktem Gynoflor (raz na dobę) maksymalne stężenie nieskonjugowanego estriolu nie było zwiększone w porównaniu ze stężeniem podstawowym. W czasie 12 dni leczenia nie obserwowano kumulacji estriolu. Stężenia w osoczu obserwowane po wielokrotnym podawaniu produktu Gynoflor mieściły się w zakresie wartości odpowiadających prawidłowym stężeniom endogennego, nieskonjugowanego estriolu w osoczu u kobiet po menopauzie. Terapia estriolem nie ma wpływu na stężenia estronu i estradiolu w osoczu, gdyż estriol jest metabolitem tych hormonów. Estriol jest szybko wydalany z moczem, głównie w postaci nieaktywnej biologicznie (glukuronidy, siarczany). Dzięki małej dawce estriolu (0,03 mg), miejscowemu podawaniu produktu i ograniczonej długości leczenia (6-12 dni) nie dochodzi do akumulacji estriolu, a układowe działanie estrogenne jest bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku leków podawanych dopochwowo należy uwzględniać dwa aspekty toksykologiczne: tolerancję miejscową i możliwość toksyczności układowej spowodowanej wchłanianiem się składników produktu. Pałeczki kwasu mlekowego są głównymi mikroorganizmami w pochwie zdrowych kobiet i są uważane za niepatogenne. Z tego powodu wprowadzenie tych bakterii do pochwy nie powinno powodować żadnego miejscowego podrażnienia ani uszkodzenia nabłonka. Wyniki doświadczeń na zwierzętach (szczury Wistar) wykazały, że tylko duże dawki estriolu mogą spowodować feminizację męskich płodów. Należy zauważyć, że wyniki badań toksykologicznych u gryzoni mają ograniczoną wartość i nie można ich ekstrapolować na człowieka, gdyż estriol jest hormonem specyficznym dla ludzi i nie występuje u innych gatunków ssaków. Zważywszy na małą dawkę estriolu w produkcie Gynoflor nie należy oczekiwać ostrej ani przewlekłej toksyczności.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Disodu fosforan bezwodny Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2° C do 8° C. Tabletki dopochwowe mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej podczas zaleconego leczenia, przez okres od 6 do 12 dni. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 6 szt. – 1 blister po 6 szt. 12 szt. – 2 blistry po 6 szt. Blister PVC/PE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Gynoflor zawiera substancje pomocnicze, które nie ulegają całkowitemu rozpuszczeniu. W związku z tym resztki tabletki można czasami zauważyć na bieliźnie. Nie ma to znaczenia dla skuteczności produktu Gynoflor.

CHPL leku Gynoflor, tabletki dopochwowe, 50 mg + 0,03 mg

Dane farmaceutyczne

W rzadkich przypadkach bardzo nasilonej suchości pochwy może się zdarzyć, że tabletka dopochwowa w ogóle się nie rozpuści i zostanie wydalona z pochwy w postaci nienaruszonej. Wówczas leczenie nie jest optymalne. Nie jest to jednak szkodliwe dla pochwy. Aby uniknąć takiej sytuacji, przed wprowadzeniem tabletki do bardzo suchej pochwy można ją zwilżyć niewielką ilością wody. Pacjentki powinny używać podpasek.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin globulki.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż ukobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy,toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03C A04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin globulki.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż ukobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy,toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03C A04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin globulki.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż ukobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy,toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03C A04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin globulki.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż ukobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy,toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03C A04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OEKOLP forte, 0,5 mg, globulki dopochwowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu ( Estriolum ) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: butylohydroksytoluen. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki dopochwowe

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania • Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. • Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. • Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej powinno się przekraczać. Dawkowanie • W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: Jedna globulkę produktu OEKOLP forte stosuje się 1 raz na dobę przez okres około 3 tygodni. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki na tydzień. • Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. • Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Sposób podawania Produkt leczniczy OEKOLP forte należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dawkowanie

W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskaznia – Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. – Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). – Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. – Porfiria.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: – Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) – Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

rak piersi u krewnych pierwszego stopnia – Nadciśnienie – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych – Kamica żółciowa – Migrena lub (ciężki) ból głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: – żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby – znaczącego wzrostu ciśnienia krwi – wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym – ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo- progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI, Women’s Health Initiative study) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8). Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego OEKOLP forte niesie takie samo ryzyko.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego OEKOLP forte) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy OEKOLP forte niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte jest „terapia przed- i pooperacyjna. ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wzrasta z wiekiem. Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar niedokrwienny Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki • Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy OEKOLP forte nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

OEKOLP forte globulki zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym OEKOLP forte, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego OEKOLP forte. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Produkt leczniczy OEKOLP forte przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Ciąża Produkt leczniczy OEKOLP forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego OEKOLP forte, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy OEKOLP forte jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie dotyczy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zawał serca i udar mózgu. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi – Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. – Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. – Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

– Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZw okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
Estrogenowa HTZ
50 – 65	9 – 12	1,2	1,2 (0 – 3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. *Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych. Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95 % CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE + MPA)‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43 %, 95 % PU 1,31 -1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet po histerektomii. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Wspólczynnik ryzyka i 95 % CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZ w okresie 5 lat
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego OEKOLP forte przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste. Kod ATC: G03CA04 Mechanizm działania Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek. Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalnego) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Döderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu. Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometrium. Nawet w wyższych dawkach nie powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dopochwowym około 20 % dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dawka 0,5 mg estriolu zapewnia stężenie we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml (maksymalne stężenie po podaniu dawki pojedynczej po około 2 godzinach, spadek po około 10 - 12 godzinach). Są one porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. W przypadku powtarzającego się podawania, osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, będące wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Metabolizm 8 % wchłoniętego estriolu jest dostępne w osoczu w formie niezwiązanej, a około 91 % jest związane z albuminami. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane poprzez nerki. Pozostałe formy związane docierają do jelit poprzez żółć bez istotnej reabsorbcji wolnego estriolu do krwi.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań toksycznych po podaniu miejscowym i doustnym. Po implantacji podskórnej dużych dawek estriolu, zwiększa się częstość występowania nowotworów nerek u chomików i nowotworów gruczołów sutkowych u myszy. Nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Oekolp forte, globulki dopochwowe, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz subszancji pomocniczych Tłuszcz twardy, cetomakrogol 1000, monorycynolenian glicerolu, butylohydroksytoluen. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Folia aluminiowa laminowana filmem polietylenowym. Opakowanie zawiera 10 globulek dopochwowych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 0,5 mg, globulki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna globulka zawiera 0,5 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Globulki. Białe, owalne globulki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( HRT – Hormone Replacement Therapy) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołane niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 globulka na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin globulki należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin globulki.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż ukobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy,toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt leczniczy Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zaraportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne oraz stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zawał serca i udar mózgu.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi  Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie.  Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

 Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowaniana 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny preparat estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupieplacebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzykai 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03C A04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, globulki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Witepsol S 58 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 blistry PVC/PE zawierające po 5 globulek w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Homogeniczny, jednorodny, w kolorze białym do prawie białego i kremowej konsystencji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( ang. HRT – Hormone Replacement Therapy ) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 mg kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta 1.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. 2. Wkręcić aplikator na tubę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

3. Wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4. Odkręcić aplikator z tuby i nałożyć kapturek na tubę 5. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. 6. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin krem.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynowy.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.  Produkt Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03 CA 04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty produkcji estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, w odróżnieniu od innych estrogenów. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Oktylododekanol Cetylu palmitynian Glicerol Cetylowy alkohol Stearylowy alkohol Polisorbat 60 Stearynian sorbitanu Kwas mlekowy Chloroheksydyny dichlorowodorek Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 g kremu, w tubie aluminiowej z plastikową zakrętką i z aplikatorem, w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Homogeniczny, jednorodny, w kolorze białym do prawie białego i kremowej konsystencji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( ang. HRT – Hormone Replacement Therapy ) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 mg kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta 1.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. 2. Wkręcić aplikator na tubę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

3. Wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4. Odkręcić aplikator z tuby i nałożyć kapturek na tubę 5. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. 6. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin krem.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynowy.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.  Produkt Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03 CA 04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty produkcji estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, w odróżnieniu od innych estrogenów. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Oktylododekanol Cetylu palmitynian Glicerol Cetylowy alkohol Stearylowy alkohol Polisorbat 60 Stearynian sorbitanu Kwas mlekowy Chloroheksydyny dichlorowodorek Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 g kremu, w tubie aluminiowej z plastikową zakrętką i z aplikatorem, w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Homogeniczny, jednorodny, w kolorze białym do prawie białego i kremowej konsystencji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( ang. HRT – Hormone Replacement Therapy ) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 mg kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta 1.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. 2. Wkręcić aplikator na tubę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

3. Wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4. Odkręcić aplikator z tuby i nałożyć kapturek na tubę 5. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. 6. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin krem.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynowy.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.  Produkt Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03 CA 04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty produkcji estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, w odróżnieniu od innych estrogenów. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Oktylododekanol Cetylu palmitynian Glicerol Cetylowy alkohol Stearylowy alkohol Polisorbat 60 Stearynian sorbitanu Kwas mlekowy Chloroheksydyny dichlorowodorek Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 g kremu, w tubie aluminiowej z plastikową zakrętką i z aplikatorem, w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Homogeniczny, jednorodny, w kolorze białym do prawie białego i kremowej konsystencji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( ang. HRT – Hormone Replacement Therapy ) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 mg kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta 1.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. 2. Wkręcić aplikator na tubę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

3. Wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4. Odkręcić aplikator z tuby i nałożyć kapturek na tubę 5. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. 6. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin krem.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynowy.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.  Produkt Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. 4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

#Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz ulega zwiększeniu wraz z czasem trwania terapii. * Zaczerpnięto z podstawowych wskaźników częstości występowania w krajach rozwiniętych . Amerykańskie badania WHI – ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 osób przyjmujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6-0) *
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa (CEE+MPA)‡
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

‡Gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed badaniem nie przyjmowały HTZ, nie obserwowano podwyższonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat terapii: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nieleczonych. *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi.  Rak jajnika Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet.  Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Częstość występowania na 1000 kobietw grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
Wyłącznie estrogeny doustne*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3-10)
Doustny produkt estrogenowo-progestagenowy
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet po histerektomii  Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo- progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).  Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – Ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95%CI	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZw okresie 5 lat
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Działania niepożądane

*nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu Ovestin przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny Kod ATC: G03 CA 04 Produkt Ovestin zawiera naturalny żeński hormon płciowy – estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut dla utraty produkcji estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje z badań klinicznych  Złagodzenie objawów związanych z menopauzą po pierwszych tygodniach leczenia.  Krwawienie z pochwy występuje bardzo rzadko podczas terapii produktem Ovestin.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dopochwowe podanie estriolu zapewnia optymalne działanie w miejscu podania. Estriol wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzin po podaniu. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu, C max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C min wynosi w przybliżeniu 25 pg/ml oraz C średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu, C średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml. Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, w odróżnieniu od innych estrogenów. Metabolizm estriolu polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Estriol jako końcowy produkt metaboliczny jest wydalany z moczem głównie w postaci skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak szczegółowych danych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Oktylododekanol Cetylu palmitynian Glicerol Cetylowy alkohol Stearylowy alkohol Polisorbat 60 Stearynian sorbitanu Kwas mlekowy Chloroheksydyny dichlorowodorek Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 g kremu, w tubie aluminiowej z plastikową zakrętką i z aplikatorem, w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ovestin, 1 mg/g, krem dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 gram kremu zawiera 1 mg estriolu (Estriolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem dopochwowy. Homogeniczny, jednorodny, w kolorze białym do prawie białego i kremowej konsystencji.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) ( ang. HRT – Hormone Replacement Therapy ) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów.  Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym.  Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo–płciowych: 1 aplikacja na dobę przez pierwsze tygodnie, następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 aplikacja dwa razy w tygodniu).  Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 aplikacja na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem; 1 aplikacja dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu.  Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 aplikacja, co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie następnego wymazu. Produkt leczniczy Ovestin krem należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 mg kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Instrukcja użycia dla pacjenta 1.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. 2. Wkręcić aplikator na tubę.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

3. Wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

4. Odkręcić aplikator z tuby i nałożyć kapturek na tubę 5. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. 6. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Dawkowanie

Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. NIE WKŁADAĆ APLIKATORA DO GORĄCEJ LUB WRZĄCEJ WODY. W przypadku pominięcia jednej dawki, produkt należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu (patrz punkt 4.4). U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu Ovestin tydzień po zakończeniu cyklu.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Ovestin krem.  Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie.  Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium).  Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu.  Nieleczona hiperplazja endometrium.  Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4)  Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.  Porfiria.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.  Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne  Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami skriningu, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: 1. Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza 2. Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) 3.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia 4. Nadciśnienie 5. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) 6. Cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych 7. Kamica żółciowa 8. Migrena lub (ciężki) ból głowy 9. Toczeń rumieniowaty układowy 10. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) 11. Padaczka 12. Astma 13. Otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia:  żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby  znaczącego wzrostu ciśnienia krwi  wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym  ciąży Hiperplazja endometrium i rak endometrium Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Rak piersi  HTZ może powodować zwiększenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 1. Randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo (Women’s Health Initiative study (WHI)) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa: 2. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maksymalnie 5) lat od zakończenia terapii.  Nie wiadomo czy stosowanie produktu Ovestin niesie takie samo ryzyko. W ostatnim badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niektóre badania, w tym badanie Women's Health Initiative (WHI), wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt Ovestin niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC>30 kg/m 2 ), ciążę/okres poporodowy oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

 Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Ovestin jest „terapia przed- i pooperacyjna ”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.  Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać skriningowi po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas skriningu wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).  W przypadku kobiet, które stosują już leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ.  Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt powinien być odstawiony.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca  Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Estrogenowa HTZ Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny  Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne warunki  Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą.  Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynowy.  HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia.  Produkt Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem Ovestin a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem Ovestin a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu Ovestin. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm leku, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. pochodne hydantoiny, barbiturany, karbamazepina), leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. gryzeofulwina, ryfamycyna, leki przeciwretrowirusowe newirapina i efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) .

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Rytonawir i nelfinawir, znane również jako silne inhibitory kontrastowo wykazujące indukujące właściwości przy równoczesnym stosowaniu ze sterydami. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować zmniejszenie skuteczności działania produktu Ovestin oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego. Estriol może nasilać farmakologiczne działanie kortykosteroidów, sukcynylocholiny, teofiliny i troleandomycyny. 4.6 Ciąża i laktacja Ovestin jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Ovestin, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Ovestin nie jest wskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Jak wiadomo, produkt Ovestin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane Z literatury oraz z monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, raportowano poniższe działania niepożądane:

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane¹
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Dyskomfort oraz ból piersi

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

¹ MedDRA wersja 9.1 Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane raportowano przy zastosowaniu terapii estrogenowej i złożonej terapii estrogenowo-pregestagenowej.  Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4.  Zapalenie pęcherzyka żółciowego.  Podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie. - Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. - Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii

CHPL leku Ovestin, krem dopochwowy, 1 mg/g

Interakcje

Zakres wieku (lata)	Liczba przypadków na 1000 kobiet, które nigdy nie przyjmowały HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Liczba przypadków na 1000 kobiet przyjmujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI)
Estrogenowa HTZ
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa