Ustekinumab -przedawkowanie substancji

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

35% 57% c 48% d Remisja objawów ‡ 45% 68% c 62% d Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie ⸸ 28% 48% c 41% d * Po odpowiedzi na ustekinumab podany dożylnie. ** Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali > 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. £ Utrzymanie remisji klinicznej do tygodnia 44. zdefiniowano jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej do tygodnia 44. wśród pacjentów z remisją kliniczną na początku terapii podtrzymującej.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

€ Remisję kliniczną bez kortykosteroidów definiuje się jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej i nie otrzymujących kortykosteroidów w tygodniu 44.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała remisja jest definiowana jako częściowa remisja wg skali Mayo podczas ≥ 80% wszystkich wizyt przed 44. tygodniem i częściowa remisja wg skali Mayo podczas ostatniej wizyty (tydzień 44.). ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominalnie istotne (p < 0,001) d Nominalnie istotne (p < 0,05) e Nieistotne statystycznie Korzystny wpływ ustekinumabu na odpowiedź kliniczną, gojenie błony śluzowej i remisję kliniczną zaobserwowano w fazie indukcji i podczas leczenia podtrzymującego zarówno u pacjentów, u których konwencjonalna terapia okazała się nieskuteczna, ale nie u pacjentów leczonych biologicznie, jak również u tych, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα okazała się nieskuteczna, w tym u pacjentów z pierwotnym brakiem odpowiedzi na leczenie antagonistą TNFα.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny efekt zaobserwowano również w fazie indukcji u pacjentów, u których była nieskuteczna co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα i wedolizumabem, jednak liczba pacjentów w tej podgrupie była za mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat korzystnego działania w tej grupie podczas leczenia podtrzymującego. Odpowiedź na indukcję ustekinumabem w tygodniu 16. Pacjenci leczeni ustekinumabem, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w 8. tygodniu badania UNIFI-I, otrzymywali 90 mg ustekinumabu podskórnie w 8. tygodniu (36% pacjentów). Spośród tych pacjentów, u 9% pacjentów, którzy na początku byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zalecaną dawkę indukującą, uzyskano remisję kliniczną, natomiast u 58% wystąpiła odpowiedź kliniczna w 16. tygodniu. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej na indukcję ustekinumabem w 8. tygodniu badania UNFI-I, ale wystąpiła odpowiedź w 16.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (157 pacjentów) weszli do nierandomizowanej części badania UNIFI-M i nadal otrzymywali dawkę podtrzymującą co 8 tygodni; spośród tych pacjentów u większości (62%) utrzymała się odpowiedź, natomiast u 30% uzyskano remisję w 44. tygodniu. Rozszerzona faza badania W badaniu UNIFI, pacjenci, którzy ukończyli badanie w 44. tygodniu, mogli kontynuować leczenie w rozszerzonej fazie badania. Spośród 400 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem co 12 lub 8 tygodni w fazie rozszerzonej badania, objawowa remisja utrzymywała się na ogół do tygodnia 200. u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnej (lecz nie biologicznej), a także u pacjentów z niepowodzeniem terapii biologicznej, w tym z niepowodzeniem zarówno terapii anty-TNF, jak i wedolizumabem. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali przez 4 lata terapię ustekinumabem i zostali poddani ocenie za pomocą pełnej skali Mayo w 200.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu leczenia podtrzymującego, odpowiednio u 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) pacjentów utrzymało się wygojenie błony śluzowej i remisja kliniczna. Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w tej fazie rozszerzonej badania podczas trwającego do 4 lat leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Normalizacja endoskopowa Normalizację endoskopową zdefiniowano jako wynik w podskali endoskopowej Mayo wynoszący 0 i stwierdzono ją już w 8. tygodniu badania UNIFI-I. W 44. tygodniu badania UNIFI-M osiągnęło ją 24% i 29% pacjentów leczonych ustekinumabem, odpowiednio co 12 lub 8 tygodni, w porównaniu z 18% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Histologiczne i histologiczno-endoskopowe gojenie błony śluzowej Gojenie histologiczne (zdefiniowane jako nacieki neutrofilowe w < 5% krypt, brak uszkodzeń krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub ziarninowanie tkanki) oceniono w 8. tygodniu badania UNIFI-I i w 44. tygodniu badania UNIFI-M. W 8.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, u istotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę wystąpiło gojenie histologiczne (36%) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (22%). W 44. tygodniu obserwowano utrzymanie tego efektu gojenia histologicznego u istotnie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (54%) i co 8 tygodni (59%) w porównaniu z placebo (33%). Połączony punkt końcowy histologiczno-endoskopowego gojenia błony śluzowej zdefiniowany jako odsetek osób, u których wystąpiło zarówno gojenie błony śluzowej, jak i gojenie histologiczne oceniano w 8. tygodniu badania UNIFI-I i 44. tygodniu badania UNIFI-M. U pacjentów otrzymujących ustekinumab w zalecanej dawce wykazano znaczącą poprawę w punkcie końcowym gojenia się histologiczno-endoskopowego błony śluzowej w 8. tygodniu w grupie otrzymującej ustekinumab (18%) w porównaniu z grupą placebo (9%). W 44.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu utrzymanie tego efektu gojenia histologiczno-endoskopowego błony śluzowej stwierdzono u znacznie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (39%) i co 8 tygodni (46%) w porównaniu z placebo (24%). Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), SF-36 i EuroQoL-5D (EQ-5D). W 8. tygodniu badania UNIFI-I pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazywali istotnie większą i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ, EQ-5D i EQ-5D VAS oraz sumarycznej punktacji składnika psychicznego SF-36 i sumarycznej punktacji składnika fizycznego SF-36 w porównaniu do placebo. Poprawy te utrzymywały się u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu UNIFI-M do 44. tygodnia. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem, wg IBDQ i SF-36, utrzymywała się zasadniczo w fazie rozszerzonej do tygodnia 200.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów otrzymujących ustekinumab wystąpiła znacznie większa poprawa wydajności pracy, wyrażona jako większa redukcja ogólnych zakłóceń w pracy i zaburzeń aktywności zgodnie z oceną za pomocą kwestionariusza WPAI-GH niż u pacjentów otrzymujących placebo. Hospitalizacje i zabiegi chirurgiczne związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego W 8. tygodniu badania UNIFI-I odsetek pacjentów, którzy byli hospitalizowani w związku z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był istotnie niższy w grupie pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę ustekinumabu (1,6%, 5/322) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (4,4%, 14/319) i żaden pacjent z grupy otrzymującej ustekinumab w zalecanej dawce indukującej nie miał operacji związanej z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z 0,6% (2/319) pacjentów w grupie placebo. W 44.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania UNIFI-M zaobserwowano znacznie mniejszą liczbę hospitalizacji związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u pacjentów w połączonej grupie otrzymującej ustekinumab (2,0%, 7/348) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (5,7%, 10/175). Liczebnie mniejsza liczba pacjentów w grupie ustekinumabu (0,6%, 2/348) przeszła operacje związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (1,7%, 3/175) do 44. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml i od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego, odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego symulacje oparte na farmakokinetycznych modelach populacyjnych wykazały, że zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na co 8 tygodni powinna spowodować 3- krotne zwiększenie minimalnych stężeń ustekinumabu w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo, na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, ustalono dodatnią zależność ekspozycja-odpowiedź pomiędzy stężeniem minimalnym, a remisją kliniczną i gojeniem błony śluzowej. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę i wrzodziejące zapalenie jelita grubego rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Biodostępność ustekinumabu po podaniu za pomocą strzykawki lub wstrzykiwacza była porównywalna. Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności STELARA 45 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata STELARA 90 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Poszczególne wstrzykiwacze można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 30 dni. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia wstrzykiwacza z lodówki i datę usunięcia. Data usunięcia nie może przekraczać terminu ważności wydrukowanego na opakowaniu zewnętrznym. Gdy wstrzykiwacz był przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C), nie należy go ponownie umieszczać w lodówce.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wyrzucić wstrzykiwacz, jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 30 dni przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze wstrzykiwacze można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,5 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu I o pojemności 1 ml, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej umieszczoną we wstrzykiwaczu z pasywną osłoną igły. Osłona igły wewnątrz dolnej nasadki wstrzykiwacza zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu I o pojemności 1 ml, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej umieszczoną we wstrzykiwaczu z pasywną osłoną igły. Osłona igły wewnątrz dolnej nasadki wstrzykiwacza zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu). Produkt leczniczy STELARA jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 wstrzykiwacz. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz z roztworem produktu leczniczego STELARA nie powinien być wstrząsany. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 45 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy STELARA powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy STELARA nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztek niewykorzystanego produktu leczniczego znajdujących się we wstrzykiwaczu. Produkt leczniczy STELARA występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonym do jednorazowego użycia wstrzykiwaczu. Nie wolno ponownie używać wstrzykiwacza. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej mysiego szpiczaka z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań Roztwór do wstrzykiwań. STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic arthritis , PsA) Produkt leczniczy STELARA w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wskazania do stosowania

disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanego lub ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii biologicznych, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy STELARA jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego STELARA. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego STELARA jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego STELARA jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego STELARA w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego STELARA u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego STELARA zależy od masy ciała, co przedstawiono poniżej (Tabela 1 i 2). Produkt leczniczy STELARA należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka produktu leczniczego STELARA u dzieci i młodzieży

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Masa ciała w czasie podawania	Zalecana dawka
< 60 kg	0,75 mg/kg
≥ 60-≤ 100 kg	45 mg
> 100 kg	90 mg

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Aby wyliczyć objętość do wstrzyknięcia (ml) dla pacjentów o masie ciała < 60 kg, należy użyć następującego wzoru: masa ciała (kg) x 0,0083 (ml/kg) lub patrz Tabela 2. Wyliczoną objętość należy zaokrąglić do najbliższej wartości 0,01 ml i podać za pomocą strzykawki z podziałką co 1 ml. Dostępna jest fiolka zawierająca 45 mg dla dzieci i młodzieży, u których konieczne jest podanie dawki mniejszej niż 45 mg. Tabela 2 Objętości produktu leczniczego STELARA do wstrzyknięcia u dzieci i młodzieży z łuszczycą o masie ciała < 60 kg

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Masa ciała w czasie podawania (kg)	Dawka (mg)	Objętość do wstrzyknięcia (ml)
15	11,3	0,12
16	12,0	0,13
17	12,8	0,14
18	13,5	0,15
19	14,3	0,16
20	15,0	0,17
21	15,8	0,17
22	16,5	0,18
23	17,3	0,19
24	18,0	0,20
25	18,8	0,21
26	19,5	0,22
27	20,3	0,22
28	21,0	0,23
29	21,8	0,24
30	22,5	0,25
31	23,3	0,26
32	24,0	0,27
33	24,8	0,27
34	25,5	0,28
35	26,3	0,29
36	27,0	0,30
37	27,8	0,31
38	28,5	0,32
39	29,3	0,32
40	30,0	0,33
41	30,8	0,34
42	31,5	0,35
43	32,3	0,36
44	33,0	0,37
45	33,8	0,37
46	34,5	0,38
47	35,3	0,39
48	36,0	0,40

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

49	36,8	0,41
50	37,5	0,42
51	38,3	0,42
52	39,0	0,43
53	39,8	0,44
54	40,5	0,45
55	41,3	0,46
56	42,0	0,46
57	42,8	0,47
58	43,5	0,48
59	44,3	0,49

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego STELARA podaje się dożylnie. Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego STELARA 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego STELARA 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. Podczas leczenia produktem leczniczym STELARA można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym STELARA, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna lub wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego STELARA w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego STELARA w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy STELARA 45 mg fiolki lub 45 mg i 90 mg ampułkostrzykawki podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy STELARA. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego STELARA, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji produktu W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy STELARA (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania produktu leczniczego STELARA u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym STELARA należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Produktu leczniczego STELARA nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem produktu leczniczego STELARA należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem produktu leczniczego STELARA u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują produkt leczniczy STELARA, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a produktu leczniczego STELARA nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy STELARA w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania produktu leczniczego STELARA. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie produktu leczniczego STELARA u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wrażliwość na lateks Osłona na igłę strzykawki w ampułkostrzykawce produktu leczniczego STELARA jest produkowana z suchego kauczuku naturalnego (pochodna lateksu), który może powodować reakcje alergiczne u osób z wrażliwością na lateks. Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie produktu leczniczego STELARA obserwowano zdarzenia sercowo- naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia produktem leczniczym STELARA należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy STELARA. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia produktem leczniczym STELARA powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. Długotrwałe leczenie produktem leczniczym STELARA nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia produktu leczniczego STELARA oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i produktu leczniczego STELARA oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Produkt leczniczy STELARA nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy STELARA wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali produkt leczniczy STELARA, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Interakcje

Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Interakcje

W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego STELARA w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Dane zebrane prospektywnie z umiarkowanej liczby ciąż po ekspozycji na produkt STELARA, ze znanymi wynikami, w tym ponad 450 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych u noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest jednak ograniczone. Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego STELARA w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie produktem leczniczym STELARA należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania produktu leczniczego STELARA dla matki. Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn STELARA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu produktu leczniczego STELARA, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

i 3. przeprowadzonych z udziałem 6709 pacjentów (4135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie produktu leczniczego STELARA w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4577 i 3253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3 Lista działań niepożądanych

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania: działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy)
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: biegunka, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

* patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11561 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Działania niepożądane

Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, zdarzenia niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej leczenia i fazie rozszerzonej badania do tygodnia 200. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom, jak i szczepionki przeciwtężcowe, podobnie jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym STELARA i w grupie kontrolnej. Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo randomizowane badanie z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównało ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 4 i 5). Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień)	28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień)
	Placebo	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Badanie 1 nad łuszczycą
Liczba pacjentów przydzielonych losowo	255	255	256	250	243
PASI 50 odpowiedź N (%)	26 (10%)	213 (84%)a	220 (86%)a	228 (91%)	234 (96%)
PASI 75odpowiedź N (%)	8 (3%)	171 (67%)a	170 (66%)a	178 (71%)	191 (79%)
PASI 90odpowiedź N (%)	5 (2%)	106 (42%)a	94 (37%)a	123 (49%)	135 (56%)
PGAb brak lub minimalne objawy N (%)	10 (4%)	151 (59%)a	156 (61%)a	146 (58%)	160 (66%)
Liczba pacjentów ≤ 100 kg	166	168	164	164	153
PASI 75 odpowiedź N (%)	6 (4%)	124 (74%)	107 (65%)	130 (79%)	124 (81%)
Liczba pacjentów > 100 kg	89	87	92	86	90
PASI 75 odpowiedź N (%)	2 (2%)	47 (54%)	63 (68%)	48 (56%)	67 (74%)
Badanie 2 nad łuszczycą
Liczba pacjentów przydzielonych losowo	410	409	411	397	400
PASI 50 odpowiedź N (%)	41 (10%)	342 (84%)a	367 (89%)a	369 (93%)	380 (95%)
PASI 75 odpowiedź N (%)	15 (4%)	273 (67%)a	311 (76%)a	276 (70%)	314 (79%)
PASI 90 odpowiedź N (%)	3 (1%)	173 (42%)a	209 (51%)a	178 (45%)	217 (54%)
PGAb brak lub minimalne objawy N (%)	18 (4%)	277 (68%)a	300 (73%)a	241 (61%)	279 (70%)
Liczba pacjentów ≤ 100 kg	290	297	289	287	280
PASI 75 odpowiedź N (%)	12 (4%)	218 (73%)	225 (78%)	217 (76%)	226 (81%)
Liczba pacjentów > 100 kg	120	112	121	110	119
PASI 75 odpowiedź N (%)	3 (3%)	55 (49%)	86 (71%)	59 (54%)	88 (74%)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 5 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 3 nad łuszczycą
Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu)	Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień)
45 mg	90 mg
Liczba pacjentów przydzielonych losowo	347	209	347
PASI 50 odpowiedź N (%)	286 (82%)	181 (87%)	320 (92%)a
PASI 75 odpowiedź N (%)	197 (57%)	141 (67%)b	256 (74%)a
PASI 90 odpowiedź N (%)	80 (23%)	76 (36%)a	155 (45%)a
PGA brak lub minimalne objawy N (%)	170 (49%)	136 (65%)a	245 (71%)a
Liczba pacjentów ≤ 100 kg	251	151	244
PASI 75 odpowiedź N (%)	154 (61%)	109 (72%)	189 (77%)
Liczba pacjentów > 100 kg	96	58	103
PASI 75 odpowiedź N (%)	43 (45%)	32 (55%)	67 (65%)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 6. Tabela 6 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów	Badanie 2 nad łuszczycowym zapaleniemstawów
	PBO	45 mg	90 mg	PBO	45 mg	90 mg
Liczba randomizowanych pacjentów	206	205	204	104	103	105
Odpowiedź ACR 20, N (%)	47 (23%)	87 (42%)a	101 (50%)a	21 (20%)	45 (44%)a	46 (44%)a
Odpowiedź ACR 50, N (%)	18 (9%)	51 (25%)a	57 (28%)a	7 (7%)	18 (17%)b	24 (23%)a
Odpowiedź ACR 70, N (%)	5 (2%)	25 (12%)a	29 (14%)a	3 (3%)	7 (7%)c	9 (9%)c
Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd	146	145	149	80	80	81
Odpowiedź PASI 75, N (%)	16 (11%)	83 (57%)a	93 (62%)a	4 (5%)	41 (51%)a	45 (56%)a
Odpowiedź PASI 90, N (%)	4 (3%)	60 (41%)a	65 (44%)a	3 (4%)	24 (30%)a	36 (44%)a
Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%)	8 (5%)	40 (28%)a	62 (42%)a	2 (3%)	24 (30%)a	31 (38%)a
Liczba pacjentów ≤ 100 kg	154	153	154	74	74	73
Odpowiedź ACR 20, N (%)	39 (25%)	67 (44%)	78 (51%)	17 (23%)	32 (43%)	34 (47%)
Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd	105	105	111	54	58	57
Odpowiedź PASI 75, N (%)	14 (13%)	64 (61%)	73 (66%)	4 (7%)	31 (53%)	32 (56%)
Liczba pacjentów > 100 kg	52	52	50	30	29	31
Odpowiedź ACR 20, N (%)	8 (15%)	20 (38%)	23 (46%)	4 (13%)	13 (45%)	12 (39%)
Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd	41	40	38	26	22	24
Odpowiedź PASI 75, N (%)	2 (5%)	19 (48%)	20 (53%)	0	10 (45%)	13 (54%)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u pacjentów otrzymujących i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uznano za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat)
	12. tydzień	52. tydzień
Placebo	Zalecana dawka ustekinumabu	Zalecana dawka ustekinumabu
N (%)	N (%)	N (%)
Pacjenci randomizowani	37	36	35
PGA
PGA: czysto (0) lub minimalne (1)	2 (5,4%)	25 (69,4%)a	20 (57,1%)
PGA: czysto (0)	1 (2,7%)	17 (47,2%)a	13 (37,1%)
PASI
odpowiedzi PASI 75	4 (10,8%)	29 (80,6%)a	28 (80,0%)
odpowiedzi PASI 90	2 (5,4%)	22 (61,1%)a	23 (65,7%)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

odpowiedzi PASI 100	1 (2,7%)	14 (38,9%)a	13 (37,1%)
CDLQI
CDLQI: 0 lub 1b	6 (16,2%)	18 (50,0%)c	20 (57,1%)
PedsQL
Zmiana od początku badania średnia (SD) d	3,35 (10,04)	8,03 (10,44)e	7,26 (10,92)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA : czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 8). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 8). Tabela 8 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat)
	Tydzień 12.	Tydzień 52.
Zalecana dawka ustekinumabu	Zalecana dawka ustekinumabu
N (%)	N (%)
Włączeni pacjenci	44	41

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

PGA
PGA czysto (0) lub minimalne (1)	34 (77,3%)	31 (75,6%)
PGA czysto (0)	17 (38,6%)	23 (56,1%)
PASI
odpowiedzi PASI 75	37 (84,1%)	36 (87,8%)
odpowiedzi PASI 90	28 (63,6%)	29 (70,7%)
odpowiedzi PASI 100	15 (34,1%)	22 (53,7%)
CDLQIa
Pacjenci z CDLQI > 1 na początku badania	(N=39)	(N=36)
CDLQI 0 lub 1	24 (61,5%)	21 (58,3%)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego STELARA, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 9). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 9 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	UNITI-1*	UNITI-2**
	Placebo N = 247	Zalecana dawka ustekinumabuN = 249	Placebo N = 209	Zalecana dawka ustekinumabuN = 209
Remisja kliniczna, 8. tydzień	18 (7,3%)	52 (20,9%)a	41 (19,6%)	84 (40,2%)a
Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień	53 (21,5%)	84 (33,7%)b	60 (28,7%)	116 (55,5%)a
Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień	50 (20,2%)	94 (37,8%)a	67 (32,1%)	121 (57,9%)a
Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień	67 (27,1%)	101 (40,6%)b	66 (31,6%)	106 (50,7%)a
Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień	75 (30,4%)	109 (43,8%)b	81 (38,8%)	135 (64,6%)a

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (patrz Tabela 10). Tabela 10 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo*N = 131†	90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128†	90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129†
Remisja kliniczna	36%	53%a	49%b
Odpowiedź kliniczna	44%	59%b	58%b
Remisja kliniczna bez stosowaniakortykosteroidów	30%	47%a	43%c
Remisja kliniczna u pacjentów:
w remisji na początku terapiipodtrzymującej	46% (36/79)	67% (52/78)a	56% (44/78)
którzy zostali włączeni z badaniaCRD3002‡	44% (31/70)	63% (45/72)c	57% (41/72)
którzy nie otrzymywali wcześniej anty-TNFα	49% (25/51)	65% (34/52)c	57% (30/53)
którzy zostali włączeni z badaniaCRD3001§	26% (16/61)	41% (23/56)	39% (22/57)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) pacjentów otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wynik w skali Mayo 6 do 12; wynik endoskopii ≥ 2). Program badań klinicznych składał się z jednego badania oceniającego dożylną indukcję leczenia (określanego jako UNIFI-I) z leczeniem trwającym do 16 tygodni, po którym nastąpiło 44-tygodniowe, randomizowane badanie podtrzymujące z zastosowaniem dawek podskórnych (określane jako UNIFI-M), co odpowiadało co najmniej 52 tygodniom terapii. Wyniki skuteczności przedstawione dla badań UNIFI-I i UNIFI-M zostały oparte na centralnym przeglądzie endoskopii.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie UNIFI-I obejmowało 961 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania indukcji był odsetek pacjentów w remisji klinicznej w tygodniu 8. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie pojedynczą zalecaną, dostosowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz Tabela 1, punkt 4.2), stałą dawkę 130 mg ustekinumabu lub placebo w tygodniu 0. Dozwolone było jednoczesne przyjmowanie doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących i aminosalicylanów, a 90% pacjentów nadal otrzymywało co najmniej jeden z tych leków. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których nie powiodła się terapia konwencjonalna (kortykosteroidy lub leki immunomodulujące) lub co najmniej jedna terapia biologiczna (antagonista TNFα i (lub) wedolizumab). U 49% pacjentów nieskuteczna była terapia konwencjonalna, ale nie biologiczna (z czego 94% nie miało wcześniej terapii biologicznej). U 51% pacjentów terapia biologiczna była nieskuteczna lub nietolerowana.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U około 50% pacjentów nie powiodła się co najmniej 1. wcześniejsza terapia anty-TNFα (z czego 48% pacjentów pierwotnie nie reagowało na leczenie), a u 17% co najmniej 1. terapia anty-TNFα i wedolizumabem. W badaniu UNIFI-I u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu z placebo w 8. tygodniu (tabela 11). Już w 2. tygodniu, na najwcześniej zaplanowanej wizycie i przy każdej następnej wizycie, u większego odsetka pacjentów otrzymujących ustekinumab nie występowało krwawienie z odbytu lub częstość stolców była normalna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Istotne różnice w częściowej ocenie w skali Mayo i remisji objawów zaobserwowano między ustekinumabem, a placebo już w 2. tygodniu. Skuteczność była większa w grupie, gdzie dostosowywano dawkę (6 mg/kg) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 130 mg w wybranych punktach końcowych, dlatego zaleca się dostosować dożylną dawką indukującą.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 11: Podsumowanie najważniejszych wyników skuteczności w badaniu UNIFI-I (tydzień 8.)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo N = 319	Zalecana dawkaustekinumabu£ N = 322
Remisja kliniczna*	5%	16%a

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną	9% (15/158)	19% (29/156)c
U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥	1% (2/161)	13% (21/166)b
U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem	0% (0/47)	10% (6/58)c
Odpowiedź kliniczna§	31%	62%a
U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną	35% (56/158)	67% (104/156)b
U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥	27% (44/161)	57% (95/166)b
U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem	28% (13/47)	52% (30/58)c
Gojenie błony śluzowej†	14%	27%a
U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną	21% (33/158)	33% (52/156)c
U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną	7% (11/161)	21% (35/166)b
Remisja objawów‡	23%	45%b
Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie⸸	8%	21%b

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

£ Podawana w infuzji dawka ustekinumabu z zastosowaniem schematu dawkowania w zależności od masy ciała, określonego w Tabeli 1. * Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali> 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0.

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej 0 lub 1. a p < 0,001 b Nominalnie istotne (p < 0,001) c Nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu UNIFI-M ocenie podlegało 523 pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po pojedynczym podaniu dożylnym ustekinumabu w badaniu UNIFI-I. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podskórnie dawkę podtrzymującą 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (zalecane dawkowanie podtrzymujące, patrz punkt 4.2 ChPL STELARA roztwór do wstrzykiwań (fiolka) i roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce lub we wstrzykiwaczu). U znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w obu grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 44. tygodniu (patrz Tabela 12).

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12: Podsumowanie najważniejszych miar skuteczności w badaniu UNIFI-M (tydzień 44.; 52 tygodnie od rozpoczęcia stosowania dawki indukującej)

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo* N = 175	90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 176	90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 172
Remisja kliniczna**	24%	44% a	38% b
U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną	31% (27/87)	48% (41/85)d	49% (50/102) d
U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥	17% (15/88)	40% (36/91) c	23% (16/70) d
U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem	15% (4/27)	33% (7/21)e	23% (5/22)e

CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymanie odpowiedzi klinicznej do tygodnia 44.§	45%	71% a	68% a
U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną	51% (44/87)	78% (66/85) c	77% (78/102) c
U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥	39% (34/88)	65% (59/91)c	56% (39/70)d
U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem	41% (11/27)	67% (14/21)e	50% (11/22)e
Gojenie błony śluzowej †	29%	51% a	44% b
Utrzymanie odpowiedzi klinicznej do tygodnia 44.£	38% (17/45)	58% (22/38)	65% (26/40) c
Remisja kliniczna bez kortykosteroidów€	23%	42% a	38% b
Trwała remisja CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 35% 57% c 48% d Remisja objawów ‡ 45% 68% c 62% d Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie ⸸ 28% 48% c 41% d * Po odpowiedzi na ustekinumab podany dożylnie. ** Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali > 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. £ Utrzymanie remisji klinicznej do tygodnia 44. zdefiniowano jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej do tygodnia 44. wśród pacjentów z remisją kliniczną na początku terapii podtrzymującej. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne € Remisję kliniczną bez kortykosteroidów definiuje się jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej i nie otrzymujących kortykosteroidów w tygodniu 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Trwała remisja jest definiowana jako częściowa remisja wg skali Mayo podczas ≥ 80% wszystkich wizyt przed 44. tygodniem i częściowa remisja wg skali Mayo podczas ostatniej wizyty (tydzień 44.). ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominalnie istotne (p < 0,001) d Nominalnie istotne (p < 0,05) e Nieistotne statystycznie Korzystny wpływ ustekinumabu na odpowiedź kliniczną, gojenie błony śluzowej i remisję kliniczną zaobserwowano w fazie indukcji i podczas leczenia podtrzymującego zarówno u pacjentów, u których konwencjonalna terapia okazała się nieskuteczna, ale nie u pacjentów leczonych biologicznie, jak również u tych, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα okazała się nieskuteczna, w tym u pacjentów z pierwotnym brakiem odpowiedzi na leczenie antagonistą TNFα. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Korzystny efekt zaobserwowano również w fazie indukcji u pacjentów, u których była nieskuteczna co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα i wedolizumabem, jednak liczba pacjentów w tej podgrupie była za mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat korzystnego działania w tej grupie podczas leczenia podtrzymującego. Odpowiedź na indukcję ustekinumabem w tygodniu 16. Pacjenci leczeni ustekinumabem, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w 8. tygodniu badania UNIFI-I, otrzymywali 90 mg ustekinumabu podskórnie w 8. tygodniu (36% pacjentów). Spośród tych pacjentów, u 9% pacjentów, którzy na początku byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zalecaną dawkę indukującą, uzyskano remisję kliniczną, natomiast u 58% wystąpiła odpowiedź kliniczna w 16. tygodniu. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej na indukcję ustekinumabem w 8. tygodniu badania UNFI-I, ale wystąpiła odpowiedź w 16. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (157 pacjentów) weszli do nierandomizowanej części badania UNIFI-M i nadal otrzymywali dawkę podtrzymującą co 8 tygodni; spośród tych pacjentów u większości (62%) utrzymała się odpowiedź, natomiast u 30% uzyskano remisję w 44. tygodniu. Rozszerzona faza badania W badaniu UNIFI, pacjenci, którzy ukończyli badanie w 44. tygodniu, mogli kontynuować leczenie w rozszerzonej fazie badania. Spośród 400 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem co 12 lub 8 tygodni w fazie rozszerzonej badania, objawowa remisja utrzymywała się na ogół do tygodnia 200. u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnej (lecz nie biologicznej), a także u pacjentów z niepowodzeniem terapii biologicznej, w tym z niepowodzeniem zarówno terapii anty-TNF, jak i wedolizumabem. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali przez 4 lata terapię ustekinumabem i zostali poddani ocenie za pomocą pełnej skali Mayo w 200. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu leczenia podtrzymującego, odpowiednio u 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) pacjentów utrzymało się wygojenie błony śluzowej i remisja kliniczna. Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w tej fazie rozszerzonej badania podczas trwającego do 4 lat leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Normalizacja endoskopowa Normalizację endoskopową zdefiniowano jako wynik w podskali endoskopowej Mayo wynoszący 0 i stwierdzono ją już w 8. tygodniu badania UNIFI-I. W 44. tygodniu badania UNIFI-M osiągnęło ją 24% i 29% pacjentów leczonych ustekinumabem, odpowiednio co 12 lub 8 tygodni, w porównaniu z 18% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Histologiczne i histologiczno-endoskopowe gojenie błony śluzowej Gojenie histologiczne (zdefiniowane jako nacieki neutrofilowe w < 5% krypt, brak uszkodzeń krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub ziarninowanie tkanki) oceniono w 8. tygodniu badania UNIFI-I i w 44. tygodniu badania UNIFI-M. W 8. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, u istotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę wystąpiło gojenie histologiczne (36%) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (22%). W 44. tygodniu obserwowano utrzymanie tego efektu gojenia histologicznego u istotnie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (54%) i co 8 tygodni (59%) w porównaniu z placebo (33%). Połączony punkt końcowy histologiczno-endoskopowego gojenia błony śluzowej zdefiniowany jako odsetek osób, u których wystąpiło zarówno gojenie błony śluzowej, jak i gojenie histologiczne oceniano w 8. tygodniu badania UNIFI-I i 44. tygodniu badania UNIFI-M. U pacjentów otrzymujących ustekinumab w zalecanej dawce wykazano znaczącą poprawę w punkcie końcowym gojenia się histologiczno-endoskopowego błony śluzowej w 8. tygodniu w grupie otrzymującej ustekinumab (18%) w porównaniu z grupą placebo (9%). W 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu utrzymanie tego efektu gojenia histologiczno-endoskopowego błony śluzowej stwierdzono u znacznie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (39%) i co 8 tygodni (46%) w porównaniu z placebo (24%). Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), SF-36 i EuroQoL-5D (EQ-5D). W 8. tygodniu badania UNIFI-I pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazywali istotnie większą i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ, EQ-5D i EQ-5D VAS oraz sumarycznej punktacji składnika psychicznego SF-36 i sumarycznej punktacji składnika fizycznego SF-36 w porównaniu do placebo. Poprawy te utrzymywały się u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu UNIFI-M do 44. tygodnia. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem, wg IBDQ i SF-36, utrzymywała się zasadniczo w fazie rozszerzonej do tygodnia 200. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów otrzymujących ustekinumab wystąpiła znacznie większa poprawa wydajności pracy, wyrażona jako większa redukcja ogólnych zakłóceń w pracy i zaburzeń aktywności zgodnie z oceną za pomocą kwestionariusza WPAI-GH niż u pacjentów otrzymujących placebo. Hospitalizacje i zabiegi chirurgiczne związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego W 8. tygodniu badania UNIFI-I odsetek pacjentów, którzy byli hospitalizowani w związku z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był istotnie niższy w grupie pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę ustekinumabu (1,6%, 5/322) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (4,4%, 14/319) i żaden pacjent z grupy otrzymującej ustekinumab w zalecanej dawce indukującej nie miał operacji związanej z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z 0,6% (2/319) pacjentów w grupie placebo. W 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu badania UNIFI-M zaobserwowano znacznie mniejszą liczbę hospitalizacji związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u pacjentów w połączonej grupie otrzymującej ustekinumab (2,0%, 7/348) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (5,7%, 10/175). Liczebnie mniejsza liczba pacjentów w grupie ustekinumabu (0,6%, 2/348) przeszła operacje związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (1,7%, 3/175) do 44. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml i od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego, odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego symulacje oparte na farmakokinetycznych modelach populacyjnych wykazały, że zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na co 8 tygodni powinna spowodować 3- krotne zwiększenie minimalnych stężeń ustekinumabu w stanie stacjonarnym. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo, na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, ustalono dodatnią zależność ekspozycja-odpowiedź pomiędzy stężeniem minimalnym, a remisją kliniczną i gojeniem błony śluzowej. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę i wrzodziejące zapalenie jelita grubego rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Biodostępność ustekinumabu po podaniu za pomocą strzykawki lub wstrzykiwacza była porównywalna. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności STELARA 45 mg roztwór do wstrzykiwań 2 lata STELARA 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 3 lata STELARA 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 3 lata Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 30 dni. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia ampułkostrzykawki z lodówki i datę usunięcia. Data usunięcia nie może przekraczać terminu ważności wydrukowanego na opakowaniu zewnętrznym. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Dane farmaceutyczne Gdy strzykawka była przechowywana w temperaturze pokojowej (do 30°C), nie należy jej ponownie umieszczać w lodówce. Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 30 dni przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę lub ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań 0,5 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 2 ml, zamkniętej gumową zatyczką. STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą suchy naturalny kauczuk (pochodną lateksu). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Dane farmaceutyczne Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą suchy naturalny kauczuk (pochodną lateksu). Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. Produkt leczniczy STELARA jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę leku lub w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka lub ampułkostrzykawka z roztworem produktu leczniczego STELARA nie powinna być wstrząsana. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg / 0,5 ml Dane farmaceutyczne Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy STELARA powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy STELARA nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w fiolce lub strzykawce. Produkt leczniczy STELARA występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia fiolce lub do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki, igły ani fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Podczas korzystania z fiolki jednodawkowej zaleca się stosowanie strzykawki 1 ml z igłą 27 Gauge (13 mm). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej mysiego szpiczaka z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań. STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Produkt leczniczy STELARA w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanego lub ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii biologicznych, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii (patrz punkt 5.1). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy STELARA jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego STELARA. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego STELARA jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego STELARA jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego STELARA w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego STELARA u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży i nie jest on zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Dawkowanie i sposób podawania u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą, patrz punkt 4.2 ChPL produktu leczniczego STELARA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. Choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego STELARA podaje się dożylnie. Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego STELARA 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego STELARA 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. Podczas leczenia produktem leczniczym STELARA można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym STELARA, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna lub wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego STELARA w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego STELARA w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy STELARA 45 mg i 90 mg we wstrzykiwaczu podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy STELARA. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dawkowanie Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego STELARA, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji produktu W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy STELARA (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania produktu leczniczego STELARA u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym STELARA należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Produktu leczniczego STELARA nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem produktu leczniczego STELARA należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem produktu leczniczego STELARA u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują produkt leczniczy STELARA, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a produktu leczniczego STELARA nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy STELARA w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania produktu leczniczego STELARA. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie produktu leczniczego STELARA u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie produktu leczniczego STELARA obserwowano zdarzenia sercowo- naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia produktem leczniczym STELARA należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. Wrażliwość na lateks Osłona igły wewnątrz dolnej nasadki wstrzykiwacza jest wykonana z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu), która może powodować reakcje alergiczne u osób z wrażliwością na lateks. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy STELARA. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia produktem leczniczym STELARA powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. Długotrwałe leczenie produktem leczniczym STELARA nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia produktu leczniczego STELARA oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i produktu leczniczego STELARA oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Produkt leczniczy STELARA nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy STELARA wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali produkt leczniczy STELARA, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego STELARA w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Dane zebrane prospektywnie z umiarkowanej liczby ciąż po ekspozycji na produkt STELARA, ze znanymi wynikami, w tym ponad 450 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych u noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest jednak ograniczone. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego STELARA w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie produktem leczniczym STELARA należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania produktu leczniczego STELARA dla matki. Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn STELARA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu produktu leczniczego STELARA, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane i 3. przeprowadzonych z udziałem 6709 pacjentów (4135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie produktu leczniczego STELARA w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4577 i 3253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 1 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Lista działań niepożądanych Częstość występowania: działanie niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatok Niezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11561 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów wysypkę i pokrzywkę obserwowano u <1% pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, zdarzenia niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej leczenia i fazie rozszerzonej badania do tygodnia 200. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom, jak i szczepionki przeciwtężcowe, podobnie jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym STELARA i w grupie kontrolnej. Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo randomizowane badanie z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównało ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz tabele 2 i 3). Tabela 2 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w tabeli 4. Tabela 4 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów Badanie 2 nadłuszczycowym zapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u pacjentów otrzymujących i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uznano za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży z łuszczycą i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego STELARA, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (tabela 5). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 5 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawka ustekinumabuN = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawka ustekinumabuN = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz tabela 6). Tabela 6 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowaniakortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapiipodtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) pacjentów otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wynik w skali Mayo 6 do 12; wynik endoskopii ≥ 2). Program badań klinicznych składał się z jednego badania oceniającego dożylną indukcję leczenia (określanego jako UNIFI-I) z leczeniem trwającym do 16 tygodni, po którym nastąpiło 44-tygodniowe, randomizowane badanie podtrzymujące z zastosowaniem dawek podskórnych (określane jako UNIFI-M), co odpowiadało co najmniej 52 tygodniom terapii. Wyniki skuteczności przedstawione dla badań UNIFI-I i UNIFI-M zostały oparte na centralnym przeglądzie endoskopii. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie UNIFI-I obejmowało 961 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania indukcji był odsetek pacjentów w remisji klinicznej w tygodniu 8. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie pojedynczą zalecaną, dostosowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz tabela 1, punkt 4.2), stałą dawkę 130 mg ustekinumabu lub placebo w tygodniu 0. Dozwolone było jednoczesne przyjmowanie doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących i aminosalicylanów, a 90% pacjentów nadal otrzymywało co najmniej jeden z tych leków. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których nie powiodła się terapia konwencjonalna (kortykosteroidy lub leki immunomodulujące) lub co najmniej jedna terapia biologiczna (antagonista TNFα i (lub) wedolizumab). U 49% pacjentów nieskuteczna była terapia konwencjonalna, ale nie biologiczna (z czego 94% nie miało wcześniej terapii biologicznej). U 51% pacjentów terapia biologiczna była nieskuteczna lub nietolerowana. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U około 50% pacjentów nie powiodła się co najmniej 1. wcześniejsza terapia anty-TNFα (z czego 48% pacjentów pierwotnie nie reagowało na leczenie), a u 17% co najmniej 1. terapia anty-TNFα i wedolizumabem. W badaniu UNIFI-I u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu z placebo w 8. tygodniu (tabela 7). Już w 2. tygodniu, na najwcześniej zaplanowanej wizycie i przy każdej następnej wizycie, u większego odsetka pacjentów otrzymujących ustekinumab nie występowało krwawienie z odbytu lub częstość stolców była normalna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Istotne różnice w częściowej ocenie w skali Mayo i remisji objawów zaobserwowano między ustekinumabem, a placebo już w 2. tygodniu. Skuteczność była większa w grupie, gdzie dostosowywano dawkę (6 mg/kg) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 130 mg w wybranych punktach końcowych, dlatego zaleca się dostosować dożylną dawką indukującą. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 7: Podsumowanie najważniejszych wyników skuteczności w badaniu UNIFI-I (tydzień 8.) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N = 319 Zalecana dawka ustekinumabu£N = 322 Remisja kliniczna* 5% 16%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 9% (15/158) 19% (29/156)c U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 0% (0/47) 10% (6/58)c Odpowiedź kliniczna§ 31% 62%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 35% (56/158) 67% (104/156)b U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 28% (13/47) 52% (30/58)c Gojenie błony śluzowej† 14% 27%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 21% (33/158) 33% (52/156)c U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną 7% (11/161) 21% (35/166)b Remisja objawów‡ 23% 45%b Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie⸸ 8% 21%b CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne £ Podawana w infuzji dawka ustekinumabu z zastosowaniem schematu dawkowania w zależności od masy ciała, określonego w Tabeli 1. * Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali> 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej 0 lub 1. a p < 0,001 b Nominalnie istotne (p < 0,001) c Nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu UNIFI-M ocenie podlegało 523 pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po pojedynczym podaniu dożylnym ustekinumabu w badaniu UNIFI-I. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podskórnie dawkę podtrzymującą 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (zalecane dawkowanie podtrzymujące, patrz punkt 4.2 ChPL STELARA roztwór do wstrzykiwań (fiolka) i roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce lub we wstrzykiwaczu). U znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w obu grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 44. tygodniu (patrz tabela 8). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 8: Podsumowanie najważniejszych miar skuteczności w badaniu UNIFI-M (tydzień 44.; 52 tygodnie od rozpoczęcia stosowania dawki indukującej) CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo* N = 175 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 176 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 172 Remisja kliniczna** 24% 44% a 38% b U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d U pacjentów z nieskuteczną terapiąbiologiczną ¥ 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e Utrzymanie odpowiedzi klinicznej dotygodnia 44.§ 45% 71% a 68% a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c U pacjentów z nieskuteczną terapiąbiologiczną ¥ 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e Gojenie błony śluzowej † 29% 51% a 44% b Utrzymanie odpowiedzi klinicznej do tygodnia 44.£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Remisja kliniczna bez kortykosteroidów€ 23% 42% a 38% b Trwała remisja CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 35% 57% c 48% d Remisja objawów ‡ 45% 68% c 62% d Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie ⸸ 28% 48% c 41% d * Po odpowiedzi na ustekinumab podany dożylnie. ** Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali > 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. £ Utrzymanie remisji klinicznej do tygodnia 44. zdefiniowano jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej do tygodnia 44. wśród pacjentów z remisją kliniczną na początku terapii podtrzymującej. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne € Remisję kliniczną bez kortykosteroidów definiuje się jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej i nie otrzymujących kortykosteroidów w tygodniu 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Trwała remisja jest definiowana jako częściowa remisja wg skali Mayo podczas ≥ 80% wszystkich wizyt przed 44. tygodniem i częściowa remisja wg skali Mayo podczas ostatniej wizyty (tydzień 44.). ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominalnie istotne (p < 0,001) d Nominalnie istotne (p < 0,05) e Nieistotne statystycznie Korzystny wpływ ustekinumabu na odpowiedź kliniczną, gojenie błony śluzowej i remisję kliniczną zaobserwowano w fazie indukcji i podczas leczenia podtrzymującego zarówno u pacjentów, u których konwencjonalna terapia okazała się nieskuteczna, ale nie u pacjentów leczonych biologicznie, jak również u tych, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα okazała się nieskuteczna, w tym u pacjentów z pierwotnym brakiem odpowiedzi na leczenie antagonistą TNFα. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzystny efekt zaobserwowano również w fazie indukcji u pacjentów, u których była nieskuteczna co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα i wedolizumabem, jednak liczba pacjentów w tej podgrupie była za mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat korzystnego działania w tej grupie podczas leczenia podtrzymującego. Odpowiedź na indukcję ustekinumabem w tygodniu 16. Pacjenci leczeni ustekinumabem, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w 8. tygodniu badania UNIFI-I, otrzymywali 90 mg ustekinumabu podskórnie w 8. tygodniu (36% pacjentów). Spośród tych pacjentów, u 9% pacjentów, którzy na początku byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zalecaną dawkę indukującą, uzyskano remisję kliniczną, natomiast u 58% wystąpiła odpowiedź kliniczna w 16. tygodniu. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej na indukcję ustekinumabem w 8. tygodniu badania UNFI-I, ale wystąpiła odpowiedź w 16. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (157 pacjentów) weszli do nierandomizowanej części badania UNIFI-M i nadal otrzymywali dawkę podtrzymującą co 8 tygodni; spośród tych pacjentów u większości (62%) utrzymała się odpowiedź, natomiast u 30% uzyskano remisję w 44. tygodniu. Rozszerzona faza badania W badaniu UNIFI, pacjenci, którzy ukończyli badanie w 44. tygodniu, mogli kontynuować leczenie w rozszerzonej fazie badania. Spośród 400 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem co 12 lub 8 tygodni w fazie rozszerzonej badania, objawowa remisja utrzymywała się na ogół do tygodnia 200. u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnej (lecz nie biologicznej), a także u pacjentów z niepowodzeniem terapii biologicznej, w tym z niepowodzeniem zarówno terapii anty-TNF, jak i wedolizumabem. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali przez 4 lata terapię ustekinumabem i zostali poddani ocenie za pomocą pełnej skali Mayo w 200. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu leczenia podtrzymującego, odpowiednio u 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) pacjentów utrzymało się wygojenie błony śluzowej i remisja kliniczna. Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w tej fazie rozszerzonej badania podczas trwającego do 4 lat leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Normalizacja endoskopowa Normalizację endoskopową zdefiniowano jako wynik w podskali endoskopowej Mayo wynoszący 0 i stwierdzono ją już w 8. tygodniu badania UNIFI-I. W 44. tygodniu badania UNIFI-M osiągnęło ją 24% i 29% pacjentów leczonych ustekinumabem, odpowiednio co 12 lub 8 tygodni, w porównaniu z 18% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Histologiczne i histologiczno-endoskopowe gojenie błony śluzowej Gojenie histologiczne (zdefiniowane jako nacieki neutrofilowe w < 5% krypt, brak uszkodzeń krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub ziarninowanie tkanki) oceniono w 8. tygodniu badania UNIFI-I i w 44. tygodniu badania UNIFI-M. W 8. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, u istotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę wystąpiło gojenie histologiczne (36%) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (22%). W 44. tygodniu obserwowano utrzymanie tego efektu gojenia histologicznego u istotnie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (54%) i co 8 tygodni (59%) w porównaniu z placebo (33%). Połączony punkt końcowy histologiczno-endoskopowego gojenia błony śluzowej zdefiniowany jako odsetek osób, u których wystąpiło zarówno gojenie błony śluzowej, jak i gojenie histologiczne oceniano w 8. tygodniu badania UNIFI-I i 44. tygodniu badania UNIFI-M. U pacjentów otrzymujących ustekinumab w zalecanej dawce wykazano znaczącą poprawę w punkcie końcowym gojenia się histologiczno-endoskopowego błony śluzowej w 8. tygodniu w grupie otrzymującej ustekinumab (18%) w porównaniu z grupą placebo (9%). W 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu utrzymanie tego efektu gojenia histologiczno-endoskopowego błony śluzowej stwierdzono u znacznie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (39%) i co 8 tygodni (46%) w porównaniu z placebo (24%). Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), SF-36 i EuroQoL-5D (EQ-5D). W 8. tygodniu badania UNIFI-I pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazywali istotnie większą i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ, EQ-5D i EQ-5D VAS oraz sumarycznej punktacji składnika psychicznego SF-36 i sumarycznej punktacji składnika fizycznego SF-36 w porównaniu do placebo. Poprawy te utrzymywały się u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu UNIFI-M do 44. tygodnia. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem, wg IBDQ i SF-36, utrzymywała się zasadniczo w fazie rozszerzonej do tygodnia 200. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów otrzymujących ustekinumab wystąpiła znacznie większa poprawa wydajności pracy, wyrażona jako większa redukcja ogólnych zakłóceń w pracy i zaburzeń aktywności zgodnie z oceną za pomocą kwestionariusza WPAI-GH niż u pacjentów otrzymujących placebo. Hospitalizacje i zabiegi chirurgiczne związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego W 8. tygodniu badania UNIFI-I odsetek pacjentów, którzy byli hospitalizowani w związku z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był istotnie niższy w grupie pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę ustekinumabu (1,6%, 5/322) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (4,4%, 14/319) i żaden pacjent z grupy otrzymującej ustekinumab w zalecanej dawce indukującej nie miał operacji związanej z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z 0,6% (2/319) pacjentów w grupie placebo. W 44. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu badania UNIFI-M zaobserwowano znacznie mniejszą liczbę hospitalizacji związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u pacjentów w połączonej grupie otrzymującej ustekinumab (2,0%, 7/348) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (5,7%, 10/175). Liczebnie mniejsza liczba pacjentów w grupie ustekinumabu (0,6%, 2/348) przeszła operacje związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (1,7%, 3/175) do 44. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml i od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego, odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego symulacje oparte na farmakokinetycznych modelach populacyjnych wykazały, że zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na co 8 tygodni powinna spowodować 3- krotne zwiększenie minimalnych stężeń ustekinumabu w stanie stacjonarnym. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo, na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, ustalono dodatnią zależność ekspozycja-odpowiedź pomiędzy stężeniem minimalnym, a remisją kliniczną i gojeniem błony śluzowej. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę i wrzodziejące zapalenie jelita grubego rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Biodostępność ustekinumabu po podaniu za pomocą strzykawki lub wstrzykiwacza była porównywalna. Nie badano stosowania wstrzykiwacza w populacji dzieci i młodzieży i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności STELARA 45 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata STELARA 90 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Poszczególne wstrzykiwacze można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 30 dni. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia wstrzykiwacza z lodówki i datę usunięcia. Data usunięcia nie może przekraczać terminu ważności wydrukowanego na opakowaniu zewnętrznym. Gdy wstrzykiwacz był przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C), nie należy go ponownie umieszczać w lodówce. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dane farmaceutyczne Wyrzucić wstrzykiwacz, jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 30 dni przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze wstrzykiwacze można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania STELARA, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,5 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu I o pojemności 1 ml, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej umieszczoną we wstrzykiwaczu z pasywną osłoną igły. Osłona igły wewnątrz dolnej nasadki wstrzykiwacza zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu). CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dane farmaceutyczne STELARA, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu I o pojemności 1 ml, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej umieszczoną we wstrzykiwaczu z pasywną osłoną igły. Osłona igły wewnątrz dolnej nasadki wstrzykiwacza zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu). Produkt leczniczy STELARA jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 wstrzykiwacz. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz z roztworem produktu leczniczego STELARA nie powinien być wstrząsany. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. CHPL leku Stelara, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy STELARA powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy STELARA nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztek niewykorzystanego produktu leczniczego znajdujących się we wstrzykiwaczu. Produkt leczniczy STELARA występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonym do jednorazowego użycia wstrzykiwaczu. Nie wolno ponownie używać wstrzykiwacza. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO STELARA, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 130 mg ustekinumabu w 26 ml roztworu (5 mg/ml). Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej mysiego szpiczaka z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Choroba Crohna Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy STELARA jest wskazany w leczeniu umiarkowanego lub ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii biologicznych, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii (patrz punkt 5.1). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy STELARA, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Produkt leczniczy STELARA, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy stosować wyłącznie w celu podania dożylnej dawki rozpoczynającej leczenie. Dawkowanie Choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie produktem leczniczym STELARA rozpoczyna się podaniem pojedynczej dożylnej dawki wyliczonej na podstawie masy ciała. Roztwór do infuzji należy przygotować wykorzystując odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego STELARA 130 mg zgodnie z Tabelą 1 (przygotowanie roztworu - patrz punkt 6.6). Tabela 1 Początkowe dożylne dawkowanie produktu leczniczego STELARA CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta w czasie podania Zalecana dawkaa Liczba fiolek produktu leczniczego STELARA130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2 390 mg 3 520 mg 4 CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie > 55 kg do ≤ 85 kg > 85 kg a około 6 mg/kg Pierwszą dawkę podskórną należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Informacje na temat dalszego schematu dawkowania podskórnego znajdują się w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego STELARA roztwór do wstrzykiwań (fiolka) i roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce lub we wstrzykiwaczu. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego STELARA w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego STELARA w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy STELARA 130 mg jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie Należy go podawać przez co najmniej godzinę. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji produktu W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę handlową or az numer serii podanego produktu leczniczego. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy STELARA (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania produktu leczniczego STELARA u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym STELARA należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Produktu leczniczego STELARA nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem produktu leczniczego STELARA należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem produktu leczniczego STELARA u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują produkt leczniczy STELARA, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy, w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a produktu leczniczego STELARA nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy STELARA w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania produktu leczniczego STELARA. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie produktu leczniczego STELARA u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych stwierdzano reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym reakcje anafilaktyczne na infuzję. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji, należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu. Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie produktu leczniczego STELARA obserwowano zdarzenia sercowo- naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia produktem leczniczym STELARA należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy STELARA. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia produktem leczniczym STELARA powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. Długotrwałe leczenie produktem leczniczym STELARA nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia produktu leczniczego STELARA oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i produktu leczniczego STELARA oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Produkt leczniczy STELARA nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy STELARA wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego STELARA, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali produkt leczniczy STELARA, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Zawartość sodu Produkt leczniczy STELARA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak produkt leczniczy STELARA jest rozcieńczany w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do infuzji. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z produktem leczniczym STELARA. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6- merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego STELARA w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Dane zebrane prospektywnie z umiarkowanej liczby ciąż po ekspozycji na produkt STELARA, ze znanymi wynikami, w tym ponad 450 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych u noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest jednak ograniczone. Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego STELARA w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez dwanaście miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie produktem leczniczym STELARA należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania produktu leczniczego STELARA dla matki. Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn STELARA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu produktu leczniczego STELARA, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane i 3. przeprowadzonych z udziałem 6709 pacjentów (4135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie produktu leczniczego STELARA w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4577 i 3253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane * Patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości i reakcje związane z infuzją W badaniach dożylnej indukcji leczenia choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie stwierdzono przypadków anafilaksji ani innych ciężkich reakcji związanych z infuzją po podaniu pojedynczej dawki dożylnej. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W tych badaniach 2,2% z 785 pacjentów otrzymujących placebo i 1,9% z 790 pacjentów leczonych zalecaną dawką ustekinumabu zgłaszało zdarzenia niepożądane występujące podczas lub w ciągu godziny od infuzji. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym reakcje anafilaktyczne na infuzję (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3. u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, zdarzenia niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężeń stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej leczenia i fazie rozszerzonej badania do tygodnia 200. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni produktem leczniczym STELARA przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom, jak i szczepionki przeciwtężcowe, podobnie jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym STELARA i w grupie kontrolnej. Skuteczność kliniczna Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz Tabela 1, punkt 4.2), lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1 wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2 lub 3 wcześniejszych terapii anty-TNFα. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 3). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Dlatego też zaleca się, by początkująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 3 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawka ustekinumabuN = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawka ustekinumabuN = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2 ChPL produktu leczniczego STELARA roztwór do wstrzykiwań (fiolka) i roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce lub we wstrzykiwaczu). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. tygodniu (patrz Tabela 4). Tabela 4 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapiipodtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U większości pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD ), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) pacjentów otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wynik w skali Mayo 6 do 12; wynik endoskopii ≥ 2). Program badań klinicznych składał się z jednego badania oceniającego dożylną indukcję leczenia (określanego jako UNIFI-I) z leczeniem trwającym do 16 tygodni, po którym nastąpiło 44-tygodniowe, randomizowane badanie podtrzymujące z zastosowaniem dawek podskórnych (określane jako UNIFI-M), co odpowiadało co najmniej 52 tygodniom terapii. Wyniki skuteczności przedstawione dla badań UNIFI-I i UNIFI-M zostały oparte na centralnym przeglądzie endoskopii. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie UNIFI-I obejmowało 961 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania indukcji był odsetek pacjentów w remisji klinicznej w tygodniu 8. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie pojedynczą zalecaną, dostosowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz Tabela 1, punkt 4.2), stałą dawkę 130 mg ustekinumabu lub placebo w tygodniu 0. Dozwolone było jednoczesne przyjmowanie doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących i aminosalicylanów, a 90% pacjentów nadal otrzymywało co najmniej jeden z tych leków. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których nie powiodła się terapia konwencjonalna (kortykosteroidy lub leki immunomodulujące) lub co najmniej jedna terapia biologiczna (antagonista TNFα i (lub) wedolizumab). U 49% pacjentów nieskuteczna była terapia konwencjonalna, ale nie biologiczna (z czego 94% nie miało wcześniej terapii biologicznej). U 51% pacjentów terapia biologiczna była nieskuteczna lub nietolerowana. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U około 50% pacjentów nie powiodła się co najmniej 1 wcześniejsza terapia anty-TNFα (z czego 48% pacjentów pierwotnie nie reagowało na leczenie), a u 17% co najmniej 1 terapia anty-TNFα i wedolizumabem. W badaniu UNIFI-I u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu z placebo w 8. tygodniu (tabela 5). Już w 2. tygodniu, na najwcześniej zaplanowanej wizycie i przy każdej następnej wizycie, u większego odsetka pacjentów otrzymujących ustekinumab nie występowało krwawienie z odbytu lub częstość stolców była normalna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Istotne różnice w częściowej ocenie w skali Mayo i remisji objawów zaobserwowano między ustekinumabem a placebo już w 2. tygodniu. Skuteczność była większa w grupie, gdzie dostosowywano dawkę (6 mg/kg) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 130 mg w wybranych punktach końcowych, dlatego zaleca się dostosować dożylną dawką indukującą. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 5: Podsumowanie najważniejszych wyników skuteczności w badaniu UNIFI-I (tydzień 8.) CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N = 319 Zalecana dawka ustekinumabu£N = 322 Remisja kliniczna* 5% 16%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 9% (15/158) 19% (29/156)c U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 0% (0/47) 10% (6/58)c Odpowiedź kliniczna§ 31% 62%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 35% (56/158) 67% (104/156)b U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 28% (13/47) 52% (30/58)c Gojenie błony śluzowej† 14% 27%a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 21% (33/158) 33% (52/156)c U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną 7% (11/161) 21% (35/166)b Remisja objawów‡ 23% 45%b Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie⸸ 8% 21%b CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne £ Podawana w infuzji dawka ustekinumabu z zastosowaniem schematu dawkowania w zależności od masy ciała, określonego w Tabeli 1. * Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali> 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej 0 lub 1. a p < 0,001 b Nominalnie istotne (p < 0,001) c Nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu UNIFI-M ocenie podlegało 523 pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po pojedynczym podaniu dożylnym ustekinumabu w badaniu UNIFI-I. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podskórnie dawkę podtrzymującą 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (zalecane dawkowanie podtrzymujące, patrz punkt 4.2 ChPL STELARA roztwór do wstrzykiwań (fiolka) i roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce lub we wstrzykiwaczu). U znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję kliniczną w obu grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 44. tygodniu (patrz Tabela 6). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 6: Podsumowanie najważniejszych miar skuteczności w badaniu UNIFI-M (tydzień 44.; 52 tygodnie od rozpoczęcia stosowania dawki indukującej) CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo* N = 175 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 176 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 172 Remisja kliniczna** 24% 44% a 38% b U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e Utrzymanie odpowiedzi klinicznej do tygodnia 44.§ 45% 71% a 68% a U pacjentów z nieskuteczną terapią konwencjonalną, lecz nie biologiczną 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c U pacjentów z nieskuteczną terapią biologiczną ¥ 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d U pacjentów z nieskuteczną terapią TNF i wedolizumabem 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e Gojenie błony śluzowej † 29% 51% a 44% b Utrzymanie odpowiedzi klinicznej do tygodnia 44.£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Remisja kliniczna bez kortykosteroidów€ 23% 42% a 38% b Trwała remisja CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne 35% 57% c 48% d Remisja objawów ‡ 45% 68% c 62% d Remisja objawów i gojenie błony śluzowej łącznie ⸸ 28% 48% c 41% d * Po odpowiedzi na ustekinumab podany dożylnie. ** Remisję kliniczną definiuje się jako wynik w skali Mayo ≤ 2 punkty, bez indywidualnego wyniku w podskali > 1. § Odpowiedź kliniczną definiuje się jako zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wyniku w skali Mayo o ≥ 30% i ≥ 3 punkty, przy czym albo ze zmniejszeniem w stosunku do wartości początkowej wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 albo z wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. ¥ Antagonista TNFα i (lub) wedolizumab. † Gojenie błony śluzowej jest zdefiniowane jako wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. £ Utrzymanie remisji klinicznej do tygodnia 44. zdefiniowano jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej do tygodnia 44. wśród pacjentów z remisją kliniczną na początku terapii podtrzymującej. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne € Remisję kliniczną bez kortykosteroidów definiuje się jako odsetek pacjentów w remisji klinicznej i nie otrzymujących kortykosteroidów w tygodniu 44. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Trwała remisja jest definiowana jako częściowa remisja wg skali Mayo podczas ≥ 80% wszystkich wizyt przed 44. tygodniem i częściowa remisja wg skali Mayo podczas ostatniej wizyty (tydzień 44.). ‡ Remisję objawów definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. ⸸ Remisję objawów i gojenie błony śluzowej łącznie definiuje się jako wynik w podskali Mayo częstości stolców równy 0 lub 1 oraz wynik w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0 i wynik w podskali endoskopowej Mayo 0 lub 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominalnie istotne (p < 0,001) d Nominalnie istotne (p < 0,05) e Nieistotne statystycznie Korzystny wpływ ustekinumabu na odpowiedź kliniczną, gojenie błony śluzowej i remisję kliniczną zaobserwowano w fazie indukcji i podczas leczenia podtrzymującego zarówno u pacjentów, u których konwencjonalna terapia okazała się nieskuteczna, ale nie u pacjentów leczonych biologicznie, jak również u tych, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα okazała się nieskuteczna, w tym u pacjentów z pierwotnym brakiem odpowiedzi na leczenie antagonistą TNFα. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzystny efekt zaobserwowano również w fazie indukcji u pacjentów, u których była nieskuteczna co najmniej jedna wcześniejsza terapia antagonistą TNFα i wedolizumabem, jednak liczba pacjentów w tej podgrupie była za mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat korzystnego działania w tej grupie podczas leczenia podtrzymującego. Odpowiedź na indukcję ustekinumabem w tygodniu 16. Pacjenci leczeni ustekinumabem, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w 8. tygodniu badania UNIFI-I, otrzymywali 90 mg ustekinumabu podskórnie w 8. tygodniu (36% pacjentów). Spośród tych pacjentów, u 9% pacjentów, którzy na początku byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zalecaną dawkę indukującą, uzyskano remisję kliniczną, natomiast u 58% wystąpiła odpowiedź kliniczna w 16. tygodniu. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej na indukcję ustekinumabem w 8. tygodniu badania UNFI-I, ale wystąpiła odpowiedź w 16. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (157 pacjentów) weszli do nierandomizowanej części badania UNIFI-M i nadal otrzymywali dawkę podtrzymującą co 8 tygodni; spośród tych pacjentów u większości (62%) utrzymała się odpowiedź, natomiast u 30% uzyskano remisję w 44. tygodniu. Rozszerzona faza badania W badaniu UNIFI, pacjenci, którzy ukończyli badanie w 44. tygodniu, mogli kontynuować leczenie w rozszerzonej fazie badania. Spośród 400 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem co 12 lub 8 tygodni w fazie rozszerzonej badania, objawowa remisja utrzymywała się na ogół do tygodnia 200. u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnej (lecz nie biologicznej), a także u pacjentów z niepowodzeniem terapii biologicznej, w tym z niepowodzeniem zarówno terapii anty-TNF, jak i wedolizumabem. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali przez 4 lata terapię ustekinumabem i zostali poddani ocenie za pomocą pełnej skali Mayo w 200. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu leczenia podtrzymującego, odpowiednio u 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) pacjentów utrzymało się wygojenie błony śluzowej i remisja kliniczna. Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w tej fazie rozszerzonej badania podczas trwającego do 4 lat leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Normalizacja endoskopowa Normalizację endoskopową zdefiniowano jako wynik w podskali endoskopowej Mayo wynoszący 0 i stwierdzono ją już w 8. tygodniu badania UNIFI-I. W 44. tygodniu badania UNIFI-M osiągnęło ją 24% i 29% pacjentów leczonych ustekinumabem, odpowiednio co 12 lub 8 tygodni, w porównaniu z 18% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Histologiczne i histologiczno-endoskopowe gojenie błony śluzowej Gojenie histologiczne (zdefiniowane jako nacieki neutrofilowe w < 5% krypt, brak uszkodzeń krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub ziarninowanie tkanki) oceniono w 8. tygodniu badania UNIFI-I i w 44. tygodniu badania UNIFI-M. W 8. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, u istotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę wystąpiło gojenie histologiczne (36%) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (22%). W 44. tygodniu obserwowano utrzymanie tego efektu gojenia histologicznego u istotnie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (54%) i co 8 tygodni (59%) w porównaniu z placebo (33%). Połączony punkt końcowy histologiczno-endoskopowego gojenia błony śluzowej zdefiniowany jako odsetek osób, u których wystąpiło zarówno gojenie błony śluzowej, jak i gojenie histologiczne oceniano w 8. tygodniu badania UNIFI-I i 44. tygodniu badania UNIFI-M. U pacjentów otrzymujących ustekinumab w zalecanej dawce wykazano znaczącą poprawę w punkcie końcowym gojenia się histologiczno-endoskopowego błony śluzowej w 8. tygodniu w grupie otrzymującej ustekinumab (18%) w porównaniu z grupą placebo (9%). W 44. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu utrzymanie tego efektu gojenia histologiczno-endoskopowego błony śluzowej stwierdzono u znacznie większej liczby pacjentów w grupach otrzymujących ustekinumab co 12 tygodni (39%) i co 8 tygodni (46%) w porównaniu z placebo (24%). Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), SF-36 i EuroQoL-5D (EQ-5D). W 8. tygodniu badania UNIFI-I pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazywali istotnie większą i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ, EQ-5D i EQ-5D VAS oraz sumarycznej punktacji składnika psychicznego SF-36 i sumarycznej punktacji składnika fizycznego SF-36 w porównaniu do placebo. Poprawy te utrzymywały się u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu UNIFI-M do 44. tygodnia. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem, wg IBDQ i SF-36, utrzymywała się zasadniczo w fazie rozszerzonej do tygodnia 200. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów otrzymujących ustekinumab wystąpiła znacznie większa poprawa wydajności pracy, wyrażona jako większa redukcja ogólnych zakłóceń w pracy i zaburzeń aktywności zgodnie z oceną za pomocą kwestionariusza WPAI-GH niż u pacjentów otrzymujących placebo. Hospitalizacje i zabiegi chirurgiczne związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego W 8. tygodniu badania UNIFI-I odsetek pacjentów, którzy byli hospitalizowani w związku z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był istotnie niższy w grupie pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę ustekinumabu (1,6%, 5/322) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (4,4%, 14/319) i żaden pacjent z grupy otrzymującej ustekinumab w zalecanej dawce indukującej nie miał operacji związanej z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z 0,6% (2/319) pacjentów w grupie placebo. W 44. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu badania UNIFI-M zaobserwowano znacznie mniejszą liczbę hospitalizacji związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u pacjentów w połączonej grupie otrzymującej ustekinumab (2,0%, 7/348) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (5,7%, 10/175). Liczebnie mniejsza liczba pacjentów w grupie ustekinumabu (0,6%, 2/348) przeszła operacje związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (1,7%, 3/175) do 44. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zalecanej dożylnej dawki indukującej leczenie, średnie maksymalne stężenie ustekinumabu w surowicy, badane w 1 godzinę po infuzji, wynosiło 126,1 μg/ml u pacjentów z chorobą Crohna i 127,0 μg/ml u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Crohna, łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość dawki Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań podawanego dożylnie ustekinumabu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku lub dzieci i młodzieży. U pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL-12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych EDTA disodowa sól dwuwodna (E385) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Polisorbat 80 (E433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produkt leczniczy STELARA należy rozcieńczać w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Produktu leczniczego STELARA nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w tym samym zestawie do infuzji dożylnych. 6.3 Okres ważności 3 lata. Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 8 godzin w temperaturze od 15 do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 26 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 30 ml, zamkniętej gumową zatyczką. Produkt leczniczy STELARA jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolki z roztworem produktu leczniczego STELARA nie należy wstrząsać. Roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli roztwór jest przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząstki. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne Rozcieńczanie Produkt leczniczy STELARA koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji musi być rozcieńczony i przygotowany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. 1. Obliczyć na podstawie masy ciała pacjenta dawkę i liczbę niezbędnych fiolek produktu leczniczego STELARA (patrz punkt 4.2, Tabela 1). Każda 26 ml fiolka produktu leczniczego STELARA zawiera 130 mg ustekinumabu. Należy stosować tylko pełne fiolki produktu leczniczego STELARA. 2. Pobrać i usunąć z 250 ml worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) odpowiadającą dodawanej objętości produktu leczniczego STELARA (usunąć 26 ml roztworu chlorku sodu na każdą fiolkę produktu leczniczego STELARA, dla 2 fiolek usunąć 52 ml, dla 3 fiolek usunąć 78 ml, dla 4 fiolek usunąć 104 ml). 3. Pobrać 26 ml produktu leczniczego STELARA z każdej potrzebnej fiolki i wprowadzić do 250 ml worka infuzyjnego. Końcowa objętość w worku infuzyjnym powinna wynosić 250 ml. Delikatnie wymieszać. 4. CHPL leku Stelara, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne Przed podaniem obejrzeć rozcieńczony roztwór. Nie stosować w razie stwierdzenia widocznych nieprzejrzystych cząstek, przebarwień lub obcych cząstek. 5. Podawać rozcieńczony roztwór przez co najmniej godzinę. Infuzja powinna zakończyć się w ciągu ośmiu godzin od rozcieńczenia w worku infuzyjnym. 6. Należy stosować wyłącznie zestaw infuzyjny posiadający jałowy, apirogenny filtr wiążący niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 mikrometra). 7. Każda fiolka jest tylko do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uzpruvo 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Uzpruvo 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uzpruvo 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. Uzpruvo 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej mysiego szpiczaka z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego i praktycznie wolny od widocznych cząstek. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy Uzpruvo jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych obejmujących leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Uzpruvo jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wskazania do stosowania psoriatic arthritis , PsA) Produkt leczniczy Uzpruvo, w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna (ang. Crohn’s Disease , CD) Produkt leczniczy Uzpruvo jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Uzpruvo jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, do leczenia których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Uzpruvo. Dawkowanie Produkt leczniczy Uzpruvo jest dostępny wyłącznie w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do podawania podskórnego, o mocy 45 mg i 90 mg. W przypadku podawania dożylnego, a także podskórnego w dawkach mniejszych niż 45 mg, należy stosować inne produkty zawierające ustekinumab. Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Uzpruvo jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa podawana podskórnie wynosi 90 mg, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów produkt leczniczy Uzpruvo podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Uzpruvo jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Uzpruvo w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Uzpruvo u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego Uzpruvo zależy od masy ciała, co przedstawiono poniżej (Tabela 1). Produkt leczniczy Uzpruvo należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka produktu leczniczego Uzpruvo u dzieci i młodzieży z łuszczycą CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Masa ciała w czasie podawania Zalecana dawka < 60 kg - ≥ 60-≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Nie istnieje dozownik produktu leczniczego Uzpruvo, umożliwiający dawkowanie na podstawie masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 60 kg. Produkt leczniczy Uzpruvo jest dostępny wyłącznie w postaci roztworu do wstrzykiwań o mocy 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawce. W związku z tym nie jest możliwe podanie produktu leczniczego Uzpruvo pacjentom, którzy wymagają dawki mniejszej niż pełna dawka 45 mg. Jeżeli wymagana jest inna dawka, należy zastosować alternatywny produkt zawierający ustekinumab o mocy 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w fiolkach, umożliwiający dawkowanie zależne od masy ciała. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna (CD)  Produkt leczniczy Uzpruvo jest dostępny wyłącznie w ampułkostrzykawkach do podawania podskórnego. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Ponieważ leczenie CD należy rozpoczynać od wlewu dożylnego, jako pierwszą dawkę dożylną należy zastosować inny produkt zawierający ustekinumab (130 mg w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji). Pierwsze podskórne podanie produktu leczniczego Uzpruvo w dawce 90 mg należy wykonać w 8. tygodniu po podaniu dawki dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od podania pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkty 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnego podania dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. Podczas leczenia produktem leczniczym Uzpruvo można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym Uzpruvo, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić, zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Uzpruvo 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy Uzpruvo. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego Uzpruvo, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z łuszczycą przyjmujących ustekinumab zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania produktu leczniczego Uzpruvo u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Uzpruvo należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Produktu leczniczego Uzpruvo nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem produktu leczniczego Uzpruvo należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem produktu leczniczego Uzpruvo u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują produkt leczniczy Uzpruvo, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a produktu leczniczego Uzpruvo nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie produktu leczniczego Uzpruvo u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego Uzpruvo (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z produktem leczniczym Uzpruvo. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapię produktem leczniczym Uzpruvo należy wstrzymać na co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i można ją wznowić po co najmniej 2 tygodniach od wykonania szczepienia. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Lekarz zlecający zastosowanie leku powinien zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Uzpruvo mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Uzpruvo nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i produktu leczniczego Uzpruvo oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Uzpruvo, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Z uwagi na to, że zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z produktem leczniczym Uzpruvo (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych III fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Uzpruvo w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Uzpruvo należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania produktu leczniczego Uzpruvo dla matki. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uzpruvo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6709 pacjentów (4135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4577 i 3253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Niezbyt często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapaleniejamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokzapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układuimmunologicznego Niezbyt często:Rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka) ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układunerwowego Często: Niezbyt często: zawroty głowy, bóle głowy porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Niezbyt często: Rzadko:Bardzo rzadko: ból jamy ustnej i gardłaprzekrwienie jamy nosowejalergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucorganizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Niezbyt często: Rzadko:Bardzo rzadko: świądłuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąpemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często:Bardzo rzadko: ból pleców, ból mięśni, ból stawów zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: Niezbyt często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaodczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjentolat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjentolat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11581 pacjentolat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjentolat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjentolat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjentolat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjentolat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjentolat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjentolat obserwacji). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego 11561 pacjentolat ekspozycji u 6709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11561 pacjentolat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjentolat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjentolat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11545 pacjentolat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, działania niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Uzpruvo jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów i choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo randomizowane badanie z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównało ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. PsA wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 3 i 4). Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki (50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 5. Tabela 5 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowymzapaleniem stawów Badanie 2 nad łuszczycowymzapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź połączona PASI 75 iACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u pacjentów otrzymujących i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uważa się za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT- F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 6). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 6). Tabela 6 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52. Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. tydzień 52. tydzień Placebo Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) N (%) Pacjenci randomizowani 37 36 35 PGA PGA: czysto (0) lub minimalne (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) PGA: czysto (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) odpowiedzi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) odpowiedzi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI: 0 lub 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Zmiana od początku badania średnia (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA: czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12 tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat) Tydzień 12. Tydzień 52. Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) Włączeni pacjenci 44 41 PGA PGA czysto (0) lub minimalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA czysto (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) odpowiedzi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) odpowiedzi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Pacjenci z CDLQI > 1 na początkubadania (N=39) (N=36) CDLQI 0 lub 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna (CD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6 tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 8). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 8 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI-2 CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawka ustekinumabuN = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawka ustekinumabuN = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów),6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna(100 punktów), 8 tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapii podtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badania CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne którzy zostali włączeni z badania CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohna. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 mL/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (CL) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 mL/dobę/kg. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 L/dobę i 15,7 L. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość CL/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/mL (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/mL (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/mL do 2,24 μg/mL i od 0,61 μg/mL do 0,76 μg/mL dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem osób w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny monochlorowodorek Polisorbat 80 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 30 dni. Po wyjęciu z lodówki należy zanotować datę usunięcia w odpowiednim miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Data usunięcia nie może przekraczać terminu ważności wydrukowanego na opakowaniu zewnętrznym. Gdy strzykawka była przechowywana w temperaturze pokojowej (do 30°C), nie należy jej ponownie umieszczać w lodówce. Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 30 dni przechowywania w temperaturze pokojowej lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uzpruvo, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 mL roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce o pojemności 1 mL ze szkła typu I, z zamocowaną igłą o rozmiarze 29G, przedłużonymi uchwytami na palce i pasywnym systemem zabezpieczającym igłę oraz korkiem tłoka (guma bromobutylowa), tłokiem i twardą osłonką igły. Uzpruvo, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 mL roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce o pojemności 1 mL ze szkła typu I, z zamocowaną igłą o rozmiarze 29G, przedłużonymi uchwytami na palce i pasywnym systemem zabezpieczającym igłę oraz korkiem tłoka (guma bromobutylowa), tłokiem i twardą osłonką igły. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne Produkt leczniczy Uzpruvo jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawki z roztworem produktu leczniczego Uzpruvo nie należy wstrząsać. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego i praktycznie pozbawiony widocznych cząstek. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli roztwór jest zamrożony, zmienił barwę, jest mętny lub zawiera duże cząstki. Przed podaniem produkt leczniczy Uzpruvo powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w strzykawce. CHPL leku Uzpruvo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne Produkt leczniczy Uzpruvo występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pyzchiva, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 130 mg ustekinumabu w 26 ml roztworu (5 mg/ml). Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej jajników chomika chińskiego (CHO) z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, a jego pH wynosi 6,0 ± 0,3. Osmolalność roztworu wynosi 290 ± 30 mOsm/kg. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Choroba Crohna Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Crohna. Produkt leczniczy Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy stosować wyłącznie w celu podania dożylnej dawki rozpoczynającej leczenie. Dawkowanie Choroba Crohna Leczenie produktem leczniczym Pyzchiva rozpoczyna się podaniem pojedynczej dożylnej dawki wyliczonej na podstawie masy ciała. Roztwór do infuzji należy przygotować wykorzystując odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg zgodnie z Tabelą 1 (przygotowanie roztworu - patrz punkt 6.6). Tabela 1 Początkowe dożylne dawkowanie produktu leczniczego Pyzchiva CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta w czasie podania Zalecana dawkaa Liczba fiolek produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg do ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a około 6 mg/kg CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dawkowanie Pierwszą dawkę podskórną należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Informacje na temat dalszego schematu dawkowania podskórnego znajdują się w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego Pyzchiva roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva 130 mg jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Należy go podawać przez co najmniej godzinę. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących ustekinumab (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii ustekinumabem należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Ustekinumabu nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem ustekinumabu należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem ustekinumabu u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują ustekinumab, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy, w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ustekinumabu nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie ustekinumabu u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych stwierdzano reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym reakcje anafilaktyczne na infuzję. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji, należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu. Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z ustekinumabem. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia ustekinumabem powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni ustekinumabem mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. Długotrwałe leczenie ustekinumabem nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i ustekinumabu oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy przerwać podawanie ustekinumabu, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Specjalne środki ostrozności Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Zawartość sodu Ustekinumab zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ustekinumab jest jednak rozcieńczany w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do infuzji. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z ustekinumabem. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6- merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania ustekinumabu w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie ustekinumabem należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania ustekinumabu dla matki. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ustekinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6 709 pacjentów (4 135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4 577 i 3 253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1 482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia * Patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości i reakcje związane z infuzją W badaniach dożylnej indukcji leczenia choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie stwierdzono przypadków anafilaksji ani innych ciężkich reakcji związanych z infuzją po podaniu pojedynczej dawki dożylnej. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane W tych badaniach 2,2% z 785 pacjentów otrzymujących placebo i 1,9% z 790 pacjentów leczonych zalecaną dawką ustekinumabu zgłaszało zdarzenia niepożądane występujące podczas lub w ciągu godziny od infuzji. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym reakcje anafilaktyczne na infuzję (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3. u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, zdarzenia niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Pyzchiva jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów i choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężeń stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz Tabela 1, punkt 4.2), lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1 wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2 lub 3 wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 3). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by początkująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 3 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawka ustekinumabuN = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawka ustekinumabuN = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2 ChPL ustekinumabu – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. tygodniu (patrz Tabela 4). Tabela 4 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowaniakortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapiipodtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badaniaCRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne U większości pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD ), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohna. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zalecanej dożylnej dawki indukującej leczenie, średnie maksymalne stężenie ustekinumabu w surowicy, badane w 1 godzinę po infuzji, wynosiło 126,1 μg/ml u pacjentów z chorobą Crohna. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohna, łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość dawki Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań podawanego dożylnie ustekinumabu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku lub dzieci i młodzieży. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Właściwości farmakokinetyczne Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL-12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Metionina Disodu edenian Sacharoza Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produkt leczniczy Pyzchiva należy rozcieńczać w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Zastępczo można użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml zawierającego chlorek sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,45%, zgodnego z USP. Produktu leczniczego Pyzchiva nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w tym samym zestawie do infuzji dożylnych. 6.3 Okres ważności Przed rozcieńczeniem 18 miesięcy. Nie zamrażać. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w temperaturze 30°C. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne W razie potrzeby rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C przez okres do 1 miesiąca, a w temperaturze pokojowej do 30°C przez dodatkowe 72 godziny po wyjęciu z lodówki, włączając w to okres infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy podać natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 26 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 30 ml, zamkniętej chlorobutylową gumową zatyczką. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolki z roztworem produktu leczniczego Pyzchiva nie należy wstrząsać. Roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli roztwór jest przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząstki. Rozcieńczanie Produkt leczniczy Pyzchiva koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji musi być rozcieńczony i przygotowany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. 1. Obliczyć na podstawie masy ciała pacjenta dawkę i liczbę niezbędnych fiolek produktu leczniczego Pyzchiva (patrz punkt 4.2, Tabela 1). CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne Każda 26 ml fiolka produktu leczniczego Pyzchiva zawiera 130 mg ustekinumabu. Należy stosować tylko pełne fiolki produktu leczniczego Pyzchiva . 2. Pobrać i usunąć z 250 ml worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) odpowiadającą dodawanej objętości produktu leczniczego Pyzchiva (usunąć 26 ml roztworu chlorku sodu na każdą fiolkę produktu leczniczego Pyzchiva , dla 2 fiolek usunąć 52 ml, dla 3 fiolek usunąć 78 ml, dla 4 fiolek usunąć 104 ml). Zamiennie można użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml zawierającego chlorek sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,45% zgodny z USP. 3. Pobrać 26 ml produktu leczniczego Pyzchiva z każdej potrzebnej fiolki i wprowadzić do 250 ml worka infuzyjnego. Końcowa objętość w worku infuzyjnym powinna wynosić 250 ml. Delikatnie wymieszać. 4. Przed podaniem obejrzeć rozcieńczony roztwór. Nie stosować w razie stwierdzenia widocznych nieprzejrzystych cząstek, przebarwień lub obcych cząstek. 5. CHPL leku Pyzchiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 130 mg Dane farmaceutyczne Podawać rozcieńczony roztwór przez co najmniej godzinę. Infuzja powinna zakończyć się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej do 30°C od rozcieńczenia w worku infuzyjnym. W razie potrzeby rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C przez okres do 1 miesiąca, a w temperaturze pokojowej do 30°C przez dodatkowe 72 godziny po wyjęciu z lodówki, wliczając w to czas infuzji. 6. Należy stosować wyłącznie zestaw infuzyjny posiadający jałowy, apirogenny filtr wiążący niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 mikrometra). 7. Każda fiolka jest tylko do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej CHO z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, a jego pH wynosi 6,0 ± 0,3. Osmolalność roztworu wynosi 320 ± 32 mOsm/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Produkt leczniczy Pyzchiva w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wskazania do stosowania disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Pyzchiva. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w mocach 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach do wstrzykiwań podskórnych, dlatego nie jest możliwe podawanie go dzieciom i młodzieży (o masie ciała < 60 kg), którzy wymagają dawki mniejszej niż pełne 45 mg. W przypadku konieczności podawania dawek mniejszych niż 45 mg należy stosować inne produkty zawierające ustekinumab. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego Pyzchiva u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 60 kilogramów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Produkt leczniczy Pyzchiva należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka ustekinumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Masa ciała w czasie podawania Zalecana dawka ≥ 60-≤ 100 kg* 45 mg > 100 kg 90 mg CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie * Lek Pyzchiva nie jest dostępny dla pacjentów, którzy potrzebują dawki mniejszej niż pełne 45 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające ustekinumab. Nie istnieje produkt leczniczy Pyzchiva o mocy umożliwiającej dawkowanie w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 60 kg. Pacjenci ważący mniej niż 60 kg powinni otrzymywać dokładne dawki w mg/kg masy ciała przy użyciu innego produktu zawierającego ustekinumab, 45 mg roztworu do wstrzykiwań w fiolkach, który umożliwia dawkowanie w zależności od masy ciała. Jedynie pacjenci ważący co najmniej 60 kg mogą otrzymywać dawkę za pomocą ampułkostrzykawki z ustaloną dawką. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego Pyzchiva podaje się dożylnie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego Pyzchiva 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Podczas leczenia produktem leczniczym Pyzchiva można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym Pyzchiva, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy Pyzchiva. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego Pyzchiva, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących ustekinumab (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii ustekinumabem należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Ustekinumabu nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem ustekinumabu należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem ustekinumabu u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują ustekinumab, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ustekinumabu nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie ustekinumabu u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z ustekinumabem. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia ustekinumabem powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni ustekinumabem mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie ustekinumabem nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i ustekinumabu oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Należy przerwać podawanie ustekinumabu, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z ustekinumabem. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania ustekinumabu w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie ustekinumabem należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania ustekinumabu dla matki. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ustekinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6 709 pacjentów (4 135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4 577 i 3 253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1 482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, działania niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Pyzchiva jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1 996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo w randomizowanym badaniu z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównano ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1 230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 3 i 4). Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 5. Tabela 5 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów Badanie 2 nad łuszczycowym zapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u zarówno u pacjentów otrzymujących otrzymujących jednocześnie MTX jak i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uważa się za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 6). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 6). Tabela 6 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat) 12. tydzień 52. tydzień Placebo Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) N (%) Pacjenci randomizowani 37 36 35 PGA PGA: czysto (0) lub minimalne (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) PGA: czysto (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) odpowiedzi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) odpowiedzi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI: 0 lub 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Zmiana od początku badania średnia (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA : czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat) Tydzień 12. Tydzień 52. Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) Włączeni pacjenci 44 41 PGA PGA czysto (0) lub minimalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA czysto (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) odpowiedzi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) odpowiedzi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Pacjenci z CDLQI > 1 na początku badania (N=39) (N=36) CDLQI 0 lub 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego Pyzchiva, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 8). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 8 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawkaustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawkaustekinumabu N = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapii podtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badania CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty- TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badania CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Pyzchiva 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Pyzchiva 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 1 miesiąca. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia ampułkostrzykawki z lodówki. Po upływie tego okresu produkt można ponownie umieścić w lodówce. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dane farmaceutyczne Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 1 miesiąca przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dane farmaceutyczne Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka z roztworem produktu leczniczego Pyzchiva nie powinna być wstrząsana. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy Pyzchiva powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy Pyzchiva nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w fiolce lub strzykawce. Produkt leczniczy Pyzchiva występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej CHO z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, a jego pH wynosi 6,0 ± 0,3. Osmolalność roztworu wynosi 320 ± 32 mOsm/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Produkt leczniczy Pyzchiva w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wskazania do stosowania disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Pyzchiva. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w mocach 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach do wstrzykiwań podskórnych, dlatego nie jest możliwe podawanie go dzieciom i młodzieży (o masie ciała < 60 kg), którzy wymagają dawki mniejszej niż pełne 45 mg. W przypadku konieczności podawania dawek mniejszych niż 45 mg należy stosować inne produkty zawierające ustekinumab. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego Pyzchiva u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 60 kilogramów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Produkt leczniczy Pyzchiva należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka ustekinumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Masa ciała w czasie podawania Zalecana dawka ≥ 60-≤ 100 kg* 45 mg > 100 kg 90 mg CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie * Lek Pyzchiva nie jest dostępny dla pacjentów, którzy potrzebują dawki mniejszej niż pełne 45 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające ustekinumab. Nie istnieje produkt leczniczy Pyzchiva o mocy umożliwiającej dawkowanie w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 60 kg. Pacjenci ważący mniej niż 60 kg powinni otrzymywać dokładne dawki w mg/kg masy ciała przy użyciu innego produktu zawierającego ustekinumab, 45 mg roztworu do wstrzykiwań w fiolkach, który umożliwia dawkowanie w zależności od masy ciała. Jedynie pacjenci ważący co najmniej 60 kg mogą otrzymywać dawkę za pomocą ampułkostrzykawki z ustaloną dawką. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego Pyzchiva podaje się dożylnie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego Pyzchiva 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Podczas leczenia produktem leczniczym Pyzchiva można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym Pyzchiva, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy Pyzchiva. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego Pyzchiva, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących ustekinumab (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii ustekinumabem należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Ustekinumabu nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem ustekinumabu należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem ustekinumabu u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują ustekinumab, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ustekinumabu nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie ustekinumabu u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z ustekinumabem. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia ustekinumabem powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni ustekinumabem mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie ustekinumabem nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i ustekinumabu oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy przerwać podawanie ustekinumabu, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z ustekinumabem. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania ustekinumabu w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie ustekinumabem należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania ustekinumabu dla matki. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ustekinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6 709 pacjentów (4 135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4 577 i 3 253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1 482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, działania niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Pyzchiva jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1 996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo w randomizowanym badaniu z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównano ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1 230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 3 i 4). Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 5. Tabela 5 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów Badanie 2 nad łuszczycowym zapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u zarówno u pacjentów otrzymujących otrzymujących jednocześnie MTX jak i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uważa się za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 6). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 6). Tabela 6 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat) 12. tydzień 52. tydzień Placebo Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) N (%) Pacjenci randomizowani 37 36 35 PGA PGA: czysto (0) lub minimalne (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) PGA: czysto (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) odpowiedzi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) odpowiedzi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI: 0 lub 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Zmiana od początku badania średnia (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA : czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat) Tydzień 12. Tydzień 52. Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) Włączeni pacjenci 44 41 PGA PGA czysto (0) lub minimalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA czysto (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) odpowiedzi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) odpowiedzi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Pacjenci z CDLQI > 1 na początku badania (N=39) (N=36) CDLQI 0 lub 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego Pyzchiva, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 8). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 8 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawkaustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawkaustekinumabu N = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapii podtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badania CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty- TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badania CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Pyzchiva 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Pyzchiva 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 1 miesiąca. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia ampułkostrzykawki z lodówki. Po upływie tego okresu produkt można ponownie umieścić w lodówce. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 1 miesiąca przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka z roztworem produktu leczniczego Pyzchiva nie powinna być wstrząsana. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 45 mg Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy Pyzchiva powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy Pyzchiva nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w fiolce lub strzykawce. Produkt leczniczy Pyzchiva występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej CHO z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, a jego pH wynosi 6,0 ± 0,3. Osmolalność roztworu wynosi 320 ± 32 mOsm/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Produkt leczniczy Pyzchiva w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wskazania do stosowania disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Pyzchiva. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w mocach 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach do wstrzykiwań podskórnych, dlatego nie jest możliwe podawanie go dzieciom i młodzieży (o masie ciała < 60 kg), którzy wymagają dawki mniejszej niż pełne 45 mg. W przypadku konieczności podawania dawek mniejszych niż 45 mg należy stosować inne produkty zawierające ustekinumab. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego Pyzchiva u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 60 kilogramów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Produkt leczniczy Pyzchiva należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka ustekinumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Masa ciała w czasie podawania Zalecana dawka ≥ 60-≤ 100 kg* 45 mg > 100 kg 90 mg CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie * Lek Pyzchiva nie jest dostępny dla pacjentów, którzy potrzebują dawki mniejszej niż pełne 45 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające ustekinumab. Nie istnieje produkt leczniczy Pyzchiva o mocy umożliwiającej dawkowanie w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 60 kg. Pacjenci ważący mniej niż 60 kg powinni otrzymywać dokładne dawki w mg/kg masy ciała przy użyciu innego produktu zawierającego ustekinumab, 45 mg roztworu do wstrzykiwań w fiolkach, który umożliwia dawkowanie w zależności od masy ciała. Jedynie pacjenci ważący co najmniej 60 kg mogą otrzymywać dawkę za pomocą ampułkostrzykawki z ustaloną dawką. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego Pyzchiva podaje się dożylnie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego Pyzchiva 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Podczas leczenia produktem leczniczym Pyzchiva można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym Pyzchiva, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy Pyzchiva. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego Pyzchiva, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących ustekinumab (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii ustekinumabem należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Ustekinumabu nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem ustekinumabu należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem ustekinumabu u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują ustekinumab, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ustekinumabu nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie ustekinumabu u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z ustekinumabem. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia ustekinumabem powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni ustekinumabem mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie ustekinumabem nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i ustekinumabu oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Należy przerwać podawanie ustekinumabu, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z ustekinumabem. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania ustekinumabu w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie ustekinumabem należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania ustekinumabu dla matki. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ustekinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6 709 pacjentów (4 135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4 577 i 3 253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1 482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, działania niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Pyzchiva jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1 996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo w randomizowanym badaniu z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównano ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1 230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 3 i 4). Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 5. Tabela 5 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów Badanie 2 nad łuszczycowym zapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u zarówno u pacjentów otrzymujących otrzymujących jednocześnie MTX jak i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uważa się za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 6). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 6). Tabela 6 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat) 12. tydzień 52. tydzień Placebo Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) N (%) Pacjenci randomizowani 37 36 35 PGA PGA: czysto (0) lub minimalne (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) PGA: czysto (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) odpowiedzi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) odpowiedzi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI: 0 lub 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Zmiana od początku badania średnia (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA : czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat) Tydzień 12. Tydzień 52. Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) Włączeni pacjenci 44 41 PGA PGA czysto (0) lub minimalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA czysto (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) odpowiedzi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) odpowiedzi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Pacjenci z CDLQI > 1 na początku badania (N=39) (N=36) CDLQI 0 lub 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego Pyzchiva, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 8). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 8 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawkaustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawkaustekinumabu N = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapii podtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badania CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty- TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badania CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Pyzchiva 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Pyzchiva 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 1 miesiąca. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia ampułkostrzykawki z lodówki. Po upływie tego okresu produkt można ponownie umieścić w lodówce. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dane farmaceutyczne Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 1 miesiąca przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dane farmaceutyczne Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka z roztworem produktu leczniczego Pyzchiva nie powinna być wstrząsana. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 45 mg Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy Pyzchiva powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy Pyzchiva nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w fiolce lub strzykawce. Produkt leczniczy Pyzchiva występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 45 mg ustekinumabu w 0,5 ml roztworu. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mg ustekinumabu w 1 ml roztworu. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ przeciwko interleukinie (IL)-12/23, wytworzonym w linii komórkowej CHO z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, a jego pH wynosi 6,0 ± 0,3. Osmolalność roztworu wynosi 320 ± 32 mOsm/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, bez odpowiedzi na leczenie lub występują przeciwwskazania, lub występuje nietolerancja na inne terapie ogólnoustrojowe obejmujące leczenie cyklosporyną, metotreksatem (MTX) lub metodą PUVA (psoralen i ultrafiolet A) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, u których leczenie nie jest wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja innych terapii ogólnoustrojowych lub fototerapii (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Produkt leczniczy Pyzchiva w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX, jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, gdy odpowiedź na wcześniejszą niebiologiczną terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wskazania do stosowania disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) jest niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna Produkt leczniczy Pyzchiva jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Crohna u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie lub występuje nietolerancja innych konwencjonalnych terapii lub terapii antagonistą TNFα, lub występują przeciwwskazania medyczne do zastosowania tych terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Pyzchiva. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w mocach 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach do wstrzykiwań podskórnych, dlatego nie jest możliwe podawanie go dzieciom i młodzieży (o masie ciała < 60 kg), którzy wymagają dawki mniejszej niż pełne 45 mg. W przypadku konieczności podawania dawek mniejszych niż 45 mg należy stosować inne produkty zawierające ustekinumab. Dawkowanie Łuszczyca plackowata Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia terapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Pacjenci z masą ciała > 100 kg Dla pacjentów z masą ciała > 100 kg dawka początkowa wynosi 90 mg podawana podskórnie, następnie dawka 90 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Udowodniono, że u tych pacjentów, produkt podany w dawce 45 mg również wykazuje skuteczność. Jednakże w przypadku dawki 90 mg skuteczność była większa (patrz punkt 5.1, Tabela 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) Zalecanym dawkowaniem produktu leczniczego Pyzchiva jest dawka początkowa wynosząca 45 mg podawana podskórnie, następnie dawka 45 mg po 4 tygodniach, a potem co 12 tygodni. Alternatywnie można zastosować dawkę 90 mg u pacjentów z masą ciała > 100 kg. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu u dzieci z łuszczycą w wieku poniżej 6 lat oraz u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i starszych) Zalecana dawka produktu leczniczego Pyzchiva u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 60 kilogramów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Produkt leczniczy Pyzchiva należy podawać w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. Tabela 1 Zalecana dawka ustekinumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Masa ciała w czasie podawania Zalecana dawka ≥ 60-≤ 100 kg* 45 mg > 100 kg 90 mg CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie * Lek Pyzchiva nie jest dostępny dla pacjentów, którzy potrzebują dawki mniejszej niż pełne 45 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające ustekinumab. Nie istnieje produkt leczniczy Pyzchiva o mocy umożliwiającej dawkowanie w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 60 kg. Pacjenci ważący mniej niż 60 kg powinni otrzymywać dokładne dawki w mg/kg masy ciała przy użyciu innego produktu zawierającego ustekinumab, 45 mg roztworu do wstrzykiwań w fiolkach, który umożliwia dawkowanie w zależności od masy ciała. Jedynie pacjenci ważący co najmniej 60 kg mogą otrzymywać dawkę za pomocą ampułkostrzykawki z ustaloną dawką. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej do 28. tygodnia leczenia. Choroba Crohna W schemacie leczenia pierwszą dawkę produktu leczniczego Pyzchiva podaje się dożylnie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Dawkowanie dożylne przedstawiono w punkcie 4.2 ChPL produktu leczniczego Pyzchiva 130 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Pierwszą dawkę podskórną produktu leczniczego Pyzchiva 90 mg należy podać w ósmym tygodniu po dawce dożylnej. Następnie zaleca się dawkowanie co 12 tygodni. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią po 8 tygodniach od pierwszej dawki podskórnej mogą otrzymać wtedy drugą dawkę podskórną (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy utracili odpowiedź przy dawkowaniu co 12 tygodni, mogą osiągnąć lepsze wyniki po zwiększeniu częstości dawkowania na dawkowanie co 8 tygodni (patrz punkt 5.1 i 5.2). Na podstawie oceny klinicznej pacjenci mogą dalej otrzymywać dawki co 8 tygodni lub co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 16 tygodniach od dożylnej dawki indukującej lub po 16 tygodniach od zmiany na dawkowanie podtrzymujące co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Podczas leczenia produktem leczniczym Pyzchiva można kontynuować stosowanie leków immunomodulujących i (lub) kortykosteroidów. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie produktem leczniczym Pyzchiva, można zmniejszyć dawkowanie kortykosteroidów lub je odstawić zgodnie ze standardami postępowania. W chorobie Crohna, w razie przerwania leczenia, wznowienie leczenia podskórną dawką podawaną co 8 tygodni jest bezpieczne i skuteczne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań ustekinumabu w tych populacjach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt leczniczy Pyzchiva 45 mg i 90 mg w ampułkostrzykawkach podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Za zgodą lekarza oraz po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania leku, pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy Pyzchiva. Jednak lekarz powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności wstrzyknięcia przepisanej ilości produktu leczniczego Pyzchiva, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta. Wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku zostały zamieszczone w ulotce dla pacjenta. W celu zapoznania się z dalszymi instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku i szczególnymi środkami ostrożności podczas stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotna klinicznie, aktywna postać zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Ustekinumab może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych zakażeń oraz reaktywować zakażenia utajone. W trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, zaobserwowano ciężkie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe u pacjentów przyjmujących ustekinumab (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano zakażenia oportunistyczne, w tym reaktywację gruźlicy, inne oportunistyczne zakażenia bakteryjne (w tym atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, zapalenie opon mózgowych wywołane przez pałeczki Listeria , zapalenie płuc wywołane przez pałeczki Legionella oraz nokardiozę), oportunistyczne zakażenia grzybicze, oportunistyczne zakażenia wirusowe (w tym zapalenie mózgu wywołane przez wirus opryszczki pospolitej Herpes simplex 2 ) oraz zakażenia pasożytnicze (w tym toksoplazmozę oczną). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Ze szczególną uwagą należy rozważyć kwestię stosowania ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającymi infekcjami w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem terapii ustekinumabem należy zbadać pacjenta, czy nie występuje u niego infekcja gruźlicza. Ustekinumabu nie wolno podawać pacjentom z aktywną postacią gruźlicy (patrz punkt 4.3). Przed podaniem ustekinumabu należy rozpocząć terapię postaci utajonej gruźlicy. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed zastosowaniem ustekinumabu u pacjentów z utajoną lub aktywną postacią gruźlicy w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego postępowania leczniczego. Pacjenci, którzy otrzymują ustekinumab, powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe aktywnej postaci gruźlicy w czasie oraz po zakończeniu leczenia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, sugerujących istnienie zakażenia. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej infekcji, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ustekinumabu nie należy podawać, aż do momentu ustąpienia objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunosupresyjne, takie jak ustekinumab, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ustekinumab w trakcie badań klinicznych i w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z łuszczycą, pojawiły się nowotwory złośliwe skóry lub o innej lokalizacji (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego może być większe u pacjentów z łuszczycą, którzy w trakcie choroby byli leczeni innymi lekami biologicznymi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Nie przeprowadzono żadnych badań obejmujących pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nowotworów złośliwych lub kontynuujących leczenie po rozwinięciu nowotworu złośliwego w trakcie przyjmowania ustekinumabu. Dlatego należy ze szczególną uwagą rozważyć zastosowanie ustekinumabu u tych pacjentów. Wszystkich pacjentów, w szczególności w wieku powyżej 60 lat, pacjentów wcześniej poddawanych długotrwałemu leczeniu immunosupresyjnemu lub pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu PUVA, należy monitorować, czy nie występuje u nich rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości Układowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich wystąpiły kilka dni po leczeniu. Występowała reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie ustekinumabu (patrz punkt 4.8). Oddechowe Po wprowadzeniu ustekinumabu do obrotu zgłaszano przypadki alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych,i eozynofilowego zapalenia płuc i niezakaźnego organizującego się zapalenia płuc. Do objawów klinicznych należały: kaszel, duszność i nacieki śródmiąższowe po podaniu jednej do trzech dawek. Ciężkie zdarzenia obejmowały niewydolność oddechową i długotrwałą hospitalizację. Stwierdzano poprawę po odstawieniu ustekinumabu, a także, w niektórych przypadkach, po podaniu kortykosteroidów. W przypadku wykluczenia zakażenia i potwierdzenia rozpoznania należy zaprzestać stosowania ustekinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów z łuszczycą narażonych na działanie ustekinumabu obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy. Podczas leczenia ustekinumabem należy regularnie oceniać czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Szczepienia Nie zaleca się podawania żywych szczepionek wirusowych lub bakteryjnych [takich jak Bacillus Calmette-Guérin (BCG)] jednocześnie z ustekinumabem. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów, którzy niedawno otrzymali żywą szczepionkę wirusową lub bakteryjną. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ustekinumab. Przed rozpoczęciem szczepienia żywą szczepionką wirusową lub bakteryjną terapia ustekinumabem powinna zostać wstrzymana przez okres co najmniej 15 tygodni od podania ostatniej dawki leku i może być wznowiona po co najmniej 2 tygodniach po wykonaniu szczepienia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Osoba zlecająca zastosowanie leku powinna zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego właściwej szczepionki w celu uzyskania dodatkowych informacji oraz wytycznych na temat podawania leków immunosupresyjnych po wykonaniu szczepienia. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Pacjenci leczeni ustekinumabem mogą przyjmować jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zawierające nieżywe drobnoustroje. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie ustekinumabem nie hamuje humoralnej odpowiedzi immunologicznej na polisacharydowe szczepionki przeciw pneumokokom lub szczepionki przeciwtężcowe (patrz punkt 5.1). Jednoczesna terapia immunosupresyjna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność skojarzenia ustekinumabu oraz leków immunosupresyjnych, w tym preparatów biologicznych lub fototerapii nie były przedmiotem badań klinicznych dotyczących łuszczycy. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i ustekinumabu oraz w przypadku zmiany ze stosowania innych biologicznych preparatów immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5). Immunoterapia Ustekinumab nie był badany u pacjentów, u których stosowana była immunoterapia alergii. Nie wiadomo, czy ustekinumab wpływa na immunoterapię alergii. Ciężkie zmiany skórne Zgłaszano przypadki złuszczającego zapalenia skóry u pacjentów z łuszczycą po zastosowaniu leczenia ustekinumabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z łuszczycą plackowatą, jako element naturalnego przebiegu choroby, może rozwinąć się łuszczyca erytrodermalna z objawami, które nie różnią się klinicznie od złuszczającego zapalenia skóry. Podczas obserwacji pacjenta z łuszczycą lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy łuszczycy erytrodermalnej lub złuszczającego zapalenia skóry. W razie wystąpienia tych objawów należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Należy przerwać podawanie ustekinumabu, jeśli podejrzewa się reakcję polekową. Choroby związane z toczniem U pacjentów leczonych ustekinumabem zgłaszano przypadki chorób związanych z toczniem, w tym skórnego tocznia rumieniowatego i zespołu toczniopodobnego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych lub jeśli towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku potwierdzenia rozpoznania choroby związanej z toczniem, należy przerwać stosowanie ustekinumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali ustekinumab, generalnie nie stwierdzano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania tego leku w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była wystarczająca, by stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania infekcji jest większa, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy podawać żadnych żywych szczepionek jednocześnie z ustekinumabem. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. U ludzi nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych badań klinicznych 3. fazy, u pacjentów chorujących na łuszczycę oceniano wpływ najczęściej jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (w tym: paracetamolu, ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego, metforminy, atorwastatyny, lewotyroksyny) na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Interakcje Nie wykazano żadnych interakcji z jednocześnie stosowanymi wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Podstawą tej analizy był fakt, że co najmniej 100 pacjentów (> 5% badanej populacji) przyjmowało jednocześnie powyższe produkty lecznicze przez czas wynoszący co najmniej 90% okresu trwania badania. Na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wpływały jednocześnie stosowane: MTX, NLPZ, 6-merkaptopuryna, azatiopryna i doustne kortykosteroidy, ani wcześniejsza ekspozycja na czynniki anty-TNFα u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów lub chorobą Crohna lub wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne (np. czynniki anty-TNFα i (lub) wedolizumab) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wyniki badania in vitro nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie substraty CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Interakcje W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ustekinumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z preparatami biologicznymi lub fototerapią. W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie MTX nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez co najmniej 15 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ustekinumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania ustekinumabu w czasie ciąży. Ustekinumab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone ustekinumabem w czasie ciąży. Kliniczny wpływ tego faktu nie jest znany, jednak ryzyko zakażenia u niemowląt narażonych w okresie płodowym na ustekinumab może być zwiększone po urodzeniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się podawania żywych szczepionek (takich jak szczepionka BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym na ustekinumab przez sześć miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenie ustekinumabu w surowicy niemowląt będzie niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia, można rozważyć podanie żywej szczepionki we wcześniejszym okresie, jeśli stężenie ustekinumabu w surowicy niemowlęcia jest niewykrywalne. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z literatury sugerują, że ustekinumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Nie wiadomo czy ustekinumab jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ustekinumabu u noworodków karmionych piersią decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia i do 15 tygodni po jego zakończeniu, czy przerwać leczenie ustekinumabem należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania ustekinumabu dla matki. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie zbadano wpływu ustekinumabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ustekinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 5%) ustekinumabu u dorosłych w kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, były stany zapalne jamy nosowo- gardłowej i ból głowy. Większość z nich była łagodna i nie było konieczne przerwanie leczenia w trakcie badania klinicznego. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które zgłaszano po zastosowaniu ustekinumabu, są ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz punkt 4.4). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu znajdujące się poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ustekinumab u dorosłych podczas 14 badań klinicznych fazy 2. i 3. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane przeprowadzonych z udziałem 6 709 pacjentów (4 135 pacjentów z łuszczycą i (lub) łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 749 pacjentów z chorobą Crohna i 825 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Obejmowały one zastosowanie ustekinumabu w kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych przez co najmniej 6 miesięcy lub 1 rok (odpowiednio u 4 577 i 3 253 pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i przyjmujących lek przez co najmniej 4 lub 5 lat (odpowiednio 1 482 i 838 pacjentów z łuszczycą). Tabela 2 przedstawia listę działań niepożądanych pochodzących z badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u dorosłych, jak również działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 Lista działań niepożądanych CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatokNiezbyt często: zapalenie tkanki łącznej, zakażenia zębów, półpasiec, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grzybicze zakażenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka)Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowyNiezbyt często: porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból jamy ustnej i gardłaNiezbyt często: przekrwienie jamy nosowejRzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płucBardzo rzadko: organizujące się zapalenie płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świądNiezbyt często: łuszczyca krostkowa, złuszczanie skóry, trądzik Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwościąBardzo rzadko: pemfigoid pęcherzowy, skórny toczeń rumieniowaty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in.: krwawienie, krwiak, stwardnienie, obrzęk i świąd), astenia * patrz punkt 4.4 Układowe i oddechowe reakcje nadwrażliwości CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach z kontrolą placebo u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania infekcji lub ciężkich infekcji była podobna wśród pacjentów leczonych ustekinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. W okresie badań klinicznych z kontrolą placebo, częstość występowania infekcji wynosiła 1,36 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab oraz 1,34 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły z częstością 0,03 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (30 przypadków ciężkich infekcji w grupie 930 pacjento-lat obserwacji) oraz 0,03 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (15 przypadków ciężkich infekcji w grupie 434 pacjento-lat obserwacji) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stanowiących 11 581 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1,0 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Częstość występowania infekcji wynosiła 0,91 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab, a częstość występowania ciężkich infekcji wyniosła 0,02 w przeliczeniu na jednego pacjenta/rok obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (199 przypadków ciężkich infekcji w grupie 11 581 pacjento-lat obserwacji), a odnotowane ciężkie infekcje obejmowały przypadki zapalenia płuc, ropnia odbytu, zapalenia tkanki łącznej, zapalenia uchyłków, zapalenia żołądka i jelit oraz zakażeń wirusowych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z postacią gruźlicy utajonej, którzy jednocześnie przyjmowali izoniazyd, nie zaobserwowano rozwoju gruźlicy. Nowotwory złośliwe W kontrolowanych placebo okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, wynosiła 0,11 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów otrzymujących ustekinumab (1 przypadek w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,23 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (1 przypadek w grupie 434 pacjento-lat obserwacji). Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,43 w przeliczeniu na 100 pacjento-lat obserwacji w przypadku pacjentów przyjmujących ustekinumab (4 przypadki w grupie 929 pacjento-lat obserwacji) w porównaniu z 0,46 w przypadku pacjentów przyjmujących placebo (2 przypadki w grupie 433 pacjento-lat obserwacji). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane W kontrolowanych i niekontrolowanych okresach badań klinicznych nad łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego reprezentujących 11 561 pacjento-lat ekspozycji u 6 709 pacjentów, mediana czasu obserwacji wyniosła 1 rok; 1,1 roku w badaniach nad łuszczycą, 0,6 roku w badaniach nad chorobą Crohna i 1,0 rok w badaniach nad wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raków skóry niebędących czerniakiem, zgłoszono u 62 pacjentów z 11 561 pacjento-lat obserwacji (częstość występowania 0,54 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem). Ta częstość występowania nowotworów złośliwych odnotowana u pacjentów leczonych ustekinumabem, była porównywalna z częstością spodziewaną w populacji ogólnej (standardowy wskaźnik zapadalności = 0,93 [95% przedział ufności: 0,71; 1,20], dostosowany do wieku, płci i rasy). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi nowotworami złośliwymi, innymi niż rak skóry niebędący czerniakiem, były raki gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, czerniak i rak piersi. Częstość występowania raka skóry niebędącego czerniakiem wynosiła 0,49 na 100 pacjento-lat obserwacji u pacjentów leczonych ustekinumabem (56 pacjentów w grupie 11 545 pacjento-lat obserwacji). Stosunek liczby pacjentów z rakiem skóry podstawnokomórkowym do liczby pacjentów z rakiem skóry kolczystokomórkowym (3:1) jest porównywalny ze spodziewanym w populacji ogólnej (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W kontrolowanych okresach badań klinicznych dotyczących stosowania ustekinumabu w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów u < 1% pacjentów zaobserwowano wysypkę oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat z łuszczycą plackowatą Bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 u dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Działania niepożądane Pierwsze badanie przeprowadzono u 110 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, leczonych do 60 tygodni, a drugie badanie przeprowadzono u 44 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat, leczonych do 56 tygodni. Zasadniczo, działania niepożądane stwierdzone w tych dwóch badaniach z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z okresu 1 roku były podobne do zaobserwowanych we wcześniejszych badaniach u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki leku do 6 mg/kg, podawane dożylnie bez wystąpienia toksyczności zmuszającej do ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin. Kod ATC: L04AC05. Pyzchiva jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wysoką swoistością z dzieloną podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – interleukin: IL-12 i IL-23. Ustekinumab hamuje bioaktywność ludzkich IL-12 i IL-23 zapobiegając wiązaniu p40 z receptorem białkowym IL-12R  1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab nie jest w stanie przyłączyć się do interleukiny IL-12 ani IL-23, które są już przyłączone do receptorów IL-12R  1 na powierzchni komórek. Dlatego ustekinumab nie oddziałuje na aktywność dopełniacza, ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności komórek z receptorami IL-12 i (lub) IL-23. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Interleukiny IL-12 oraz IL-23 są cytokinami heterodimerycznymi wydzielanymi przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, i obie cytokiny biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu; IL-12 pobudza komórki NK (ang. natural killer ) oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje szlak T helper 17 (Th17). Jednak nieprawidłowa regulacja IL 12 i IL 23 wiąże się z chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Crohna. Wiążąc się z dzieloną podjednostką p40 interleukin IL-12 i IL-23, ustekinumab może wykazywać swoje działanie kliniczne w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Crohna przez przerwanie szlaków cytokin Th1 i Th17, które są kluczowe w patologii tych chorób. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Crohna leczenie ustekinumabem prowadziło do zmniejszenia stężeń markerów reakcji zapalnej, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kałowej w czasie indukcji, co utrzymywało się w czasie fazy podtrzymującej. W fazie rozszerzonej badania oceniano stężenie CRP i zmniejszenia stężenia stwierdzone podczas fazy podtrzymującej leczenia utrzymywały się na ogół do tygodnia 252. Immunizacja Podczas długoterminowego rozszerzenia badania nad łuszczycą 2 (PHOENIX 2), dorośli pacjenci leczeni ustekinumabem przez co najmniej 3,5 roku, wykazali podobną odpowiedź przeciwciał na zarówno polisacharyd pneumokokowy i szczepionki przeciwtężcowe, jak pacjenci z grupy kontrolnej z łuszczycą nieleczoną ogólnoustrojowo. U podobnego odsetka dorosłych pacjentów wytworzyły się ochronne stężenia przeciwciał przeciwpneumokokowych i przeciwtężcowych, a miana przeciwciał były podobne u pacjentów w grupie leczonej ustekinumabem i w grupie kontrolnej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna Łuszczyca plackowata (dorośli) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, przeprowadzonych z udziałem 1 996 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia systemowego. Dodatkowo w randomizowanym badaniu z maskowaniem danych dla oceniającego i aktywną kontrolą porównano ustekinumab i etanercept u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy plackowatej, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, MTX lub metody PUVA. Badanie 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) przeprowadzono z udziałem 766 pacjentów. U 53% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub występowały przeciwwskazania do innej terapii systemowej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4., a następnie tę samą dawkę co 12 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16., a następnie przyjmowali tę samą dawkę, co 12 tygodni. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, którzy uzyskali odpowiedź w postaci wskaźnika zasięgu i ciężkości procesu chorobowego w łuszczycy (PASI Index) 75 (poprawa PASI co najmniej o 75% w stosunku do wartości wyjściowej), zarówno w 28., jak i 40. tygodniu, zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab, co 12 tygodni lub do grupy otrzymującej placebo (tj. odstawienie leku). Pacjenci, którzy w 40. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zostali powtórnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, ponownie rozpoczęli przyjmowanie ustekinumabu według swojego początkowego sposobu dawkowania w momencie, gdy utracili co najmniej 50% uzyskanej w 40. tygodniu poprawy wartości PASI. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 76. tygodnia, licząc od momentu pierwszego podania badanego leku. Badanie 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) przeprowadzono z udziałem 1 230 pacjentów. U 61% z nich nie wystąpiła reakcja na leczenie, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymali dawki 45 mg lub 90 mg w tygodniach: 0. i 4. a następnie dodatkową dawkę w 16. tygodniu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo w tygodniach: 0. i 4., przeszli na ustekinumab (45 mg lub 90 mg) w tygodniach: 12. i 16. Wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji trwającej do 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, licząc od momentu rozpoczęcia leczenia. Badanie 3. nad łuszczycą (ACCEPT) przeprowadzono z udziałem 903 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią łuszczycy, u których reakcja na leczenie była niewystarczająca, wystąpiła nietolerancja leku lub wystąpiły przeciwwskazania do innej terapii systemowej. W badaniu tym porównywano skuteczność ustekinumabu z etanerceptem oraz oceniano bezpieczeństwo stosowania obu leków. Podczas 12-tygodniowej części badania z aktywną kontrolą pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących etanercept (50 mg dwa razy w tygodniu), ustekinumab w dawce 45 mg w tygodniach: 0. i 4. lub ustekinumab w dawce 90 mg w tygodniach: 0. i 4. Wyjściowa charakterystyka chorobowa pacjentów była generalnie zgodna we wszystkich grupach terapeutycznych badań 1. i 2. nad łuszczycą przy średniej wartości początkowej PASI wynoszącej od 17 do 18, średniej wartości wyjściowej powierzchni ciała (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area, BSA ) ≥ 20, i średniej wartości wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynoszącym od 10 do 12. Łuszczycowe zapalenie stawów (ang. Psoriatic Arthritis, PsA) wystąpiło u około jednej trzeciej pacjentów (badanie 1. nad łuszczycą) oraz jednej czwartej pacjentów (badanie 2. nad łuszczycą). Podobne nasilenie choroby stwierdzano również w badaniu 3. nad łuszczycą. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu (patrz Tabele 3 i 4). Tabela 3 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w badaniu 1. nad łuszczycą (PHOENIX 1) oraz badaniu 2. nad łuszczycą (PHOENIX 2) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne 12. Tydzień2 dawki (0. tydzień i 4. tydzień) 28. Tydzień3 dawki (0. tydzień,4. tydzień i 16. tydzień) Placebo 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Badanie 1 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 255 255 256 250 243 PASI 50 odpowiedź N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75odpowiedź N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90odpowiedź N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 166 168 164 164 153 PASI 75 odpowiedź N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 89 87 92 86 90 PASI 75 odpowiedź N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) Badanie 2 nad łuszczycą Liczba pacjentów przydzielonych losowo 410 409 411 397 400 PASI 50 odpowiedź N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 odpowiedź N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odpowiedź N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb brak lub minimalne objawy N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Liczba pacjentów ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odpowiedź N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Liczba pacjentów > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odpowiedź N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z placebo b PGA (ang. Physician Global Assessment ) = całościowa ocena lekarska Tabela 4 Podsumowanie uzyskanych odpowiedzi klinicznych w 12. tygodniu w badaniu 3. nad łuszczycą (ACCEPT) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 3 nad łuszczycą Etanercept 24 dawki(50 mg dwa razy w tygodniu) Ustekinumab2 dawki (0. i 4. tydzień) 45 mg 90 mg Liczba pacjentów przydzielonych losowo 347 209 347 PASI 50 odpowiedź N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odpowiedź N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odpowiedź N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA brak lub minimalne objawy N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odpowiedź N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Liczba pacjentów > 100 kg 96 58 103 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI 75 odpowiedź N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 dla ustekinumabu w dawce 45 mg lub 90 mg w porównaniu z etanerceptem b p = 0,012 dla ustekinumabu w dawce 45 mg w porównaniu z etanerceptem W badaniu 1. nad łuszczycą stabilność wskaźnika PASI 75 była znacząco wyższa przy ciągłym leczeniu w porównaniu z odstawieniem leku (p < 0,001). Podobne wyniki zostały zaobserwowane w przypadku każdej z dawek ustekinumabu. Po 1. roku (52. tydzień), 89% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75 w porównaniu z 63% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku) (p < 0,001). Po 18 miesiącach (76. tydzień), 84% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75, w porównaniu z 19% pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo (odstawienie leku). Po 3 latach (148. tydzień), 82% pacjentów powtórnie randomizowanych do leczenia podtrzymującego wykazywało odpowiedź PASI 75. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach (244. tydzień), 80% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do leczenia podtrzymującego miało odpowiedź PASI 75. Wśród pacjentów powtórnie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, którzy ponownie rozpoczęli leczenie według swojego początkowego sposobu dawkowania ustekinumabu po utracie ≥ 50% uzyskanej poprawy wartości PASI, 85% uzyskało ponownie odpowiedź PASI 75 w ciągu 12 tygodni od ponownego rozpoczęcia terapii. W badaniu 1. nad łuszczycą, w 2. tygodniu i w 12. tygodniu osiągnięcie znacząco większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej znalazło odzwierciedlenie w wartości DLQI w każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 28. tygodnia. Podobnie, znacząca poprawa została odnotowana w badaniu 2. nad łuszczycą w tygodniach: 4. i 12., i utrzymywała się do 24. tygodnia. W badaniu 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne nad łuszczycą poprawa osiągnięta w zakresie kontroli przebiegu łuszczycy paznokci (wskaźnik ciężkości przebiegu łuszczycy paznokci), w punktacji dotyczącej parametrów fizykalnych i umysłowych skali SF-36 oraz analogowo-wzrokowej skali świądu (ang. Itch Visual Analogue Scale, VAS) była również znacząca w każdej z grup leczonych ustekinumabem, w porównaniu z placebo. W badaniu 2. nad łuszczycą wyniki uzyskane w szpitalnej skali lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) oraz w kwestionariuszu ograniczeń zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ) były również znacząco lepsze w przypadku każdej z grup leczonych ustekinumabem w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) (dorośli) Wykazano że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia sprawność fizyczną i jakość życia związaną ze stanem zdrowia i zmniejsza postęp uszkodzenia stawów obwodowych u dorosłych pacjentów z czynnym PsA. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano u 927 pacjentów w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z czynnym PsA (≥ 5 stawów z obrzękiem i ≥ 5 tkliwych stawów) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic , DMARD). Pacjenci w tych badaniach mieli rozpoznanie PsA od co najmniej 6 miesięcy. Do badań włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym z zapaleniem wielostawowym bez guzków reumatoidalnych (39%), ze spondylozą z zapaleniem stawów obwodowych (28%), z asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych (21%), zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych (12%) i okaleczającym zapaleniem stawów (0,5%). Na początku obu badań odpowiednio ponad 70% i 40% pacjentów miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i paliczków. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie ustekinumabem w dawce 45 mg, 90 mg lub placebo, podawanych podskórnie w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni (q12w). Około 50% pacjentów kontynuowało przyjmowanie stałych dawek MTX (≤ 25 mg/tydzień). W badaniu 1. PsA (PSUMMIT I) i badaniu 2. PsA (PSUMMIT II), odpowiednio 80% i 86% pacjentów, było wcześniej leczonych z zastosowaniem DMARD. W badaniu 1. wcześniejsze leczenie za pomocą antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF)α nie było dozwolone. W badaniu 2. większość pacjentów (58%, n = 180) było wcześniej leczonych za pomocą co najmniej jednego antagonisty czynnika martwicy nowotworów (TNF)α, z czego ponad 70% przerwało w dowolnym czasie leczenie przeciw-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie ustekinumabem powodowało znaczącą poprawą parametrów oceny choroby w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 punktów wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. tygodniu. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono poniżej w Tabeli 5. Tabela 5 Liczba pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniu 1. (PSUMMIT I) i badaniu 2. (PSUMMIT II) nad łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 1 nad łuszczycowym zapaleniem stawów Badanie 2 nad łuszczycowym zapaleniem stawów PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Liczba randomizowanych pacjentów 206 205 204 104 103 105 Odpowiedź ACR 20, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a Odpowiedź ACR 50, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a Odpowiedź ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpowiedź PASI 75, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a Odpowiedź PASI 90, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Odpowiedź połączona PASI 75 i ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a Liczba pacjentów ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpowiedź ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpowiedź PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Liczba pacjentów > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpowiedź ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Liczba pacjentów z ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpowiedź PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Liczba pacjentów z ≥ 3% BSA łuszczycowym zajęciem skóry w punkcie początkowym Odpowiedzi ACR wynoszące: 20, 50 i 70, ulegały poprawie lub utrzymywały się do 52. tygodnia (badanie PsA 1 i 2) oraz do 100. tygodnia (badanie PsA 1). W badaniu PsA 1, odpowiedzi ACR 20 w 100. tygodniu uzyskano u odpowiednio 57% i 64% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. W badaniu PsA 2, odpowiedzi ACR 20 w 52. tygodniu uzyskano u, odpowiednio 47% i 48% pacjentów przyjmujących dawkę 45 mg i 90 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi PsA (PsARC) były także znacząco większe w grupach leczonych ustekinumabem w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi PsARC utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. U większego odsetka pacjentów leczonych ustekinumabem, ze spondylozą z zajęciem stawów obwodowych jako pierwszej lokalizacji, wykazano 50- i 70-procentową poprawę w punktacji BASDAI (ang. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odpowiedzi stwierdzone w grupach leczonych ustekinumabem były podobne u zarówno u pacjentów otrzymujących otrzymujących jednocześnie MTX jak i nieotrzymujących jednocześnie MTX i utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Pacjenci wcześniej leczeni antagonistami TNFα, którzy otrzymywali ustekinumab, uzyskali lepsze odpowiedzi w 24. tygodniu niż pacjenci otrzymujący placebo (odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu dla 45 mg i 90 mg wyniosła, odpowiednio 37% i 34% w porównaniu do placebo 15%; p < 0,05), i utrzymywały się one do 52. tygodnia. U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i (lub) paliczków w punkcie początkowym, stwierdzono w 24. tygodniu badania PsA 1 znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. W badaniu PsA 2 stwierdzono w 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu znaczącą poprawę w przebiegu zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz liczbową poprawę (nieistotną statystycznie) punktacji zapalenia paliczków w grupie stosującej ustekinumab w dawce 90 mg w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji zapalenia przyczepów ścięgnistych i paliczków utrzymywały się do tygodni: 52. i 100. Odpowiedź radiograficzna Uszkodzenia strukturalne w rękach i nogach wykazano w zmianie całkowitej punktacji van der Heijde-Sharp (vdH-S), zmodyfikowanej dla PsA przez dodanie dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk, w porównaniu do wartości początkowych. Dokonano wcześniejszej zintegrowanej analizy łączącej dane od 927 osób z obu badań PsA 1 i 2. Ustekinumab wykazał istotne statystycznie zmniejszenie postępu uszkodzeń strukturalnych w porównaniu do placebo, co zmierzono jako zmianę od punktu początkowego do tygodnia 24. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowitej zmodyfikowanej punktacji vdH-S (średni ± SD wynik wyniósł 0,97 ± 3,85 w grupie placebo w porównaniu do, odpowiednio 0,40 ± 2,11 i 0,39 ± 2,40 w grupach stosujących ustekinumab w dawce 45 mg (p < 0,05) i 90 mg (p < 0,001). Działanie to wykazano w badaniu PsA 1. Działanie to uważa się za niezależne od jednoczesnego stosowania MTX i utrzymywało się ono do 52. tygodnia (zintegrowana analiza) i 100. tygodnia (badanie PsA 1). Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów leczonych ustekinumabem wykazano znaczącą poprawę sprawności fizycznej w tygodniu 24. w ocenie za pomocą kwestionariusza HAQ-DI (ang. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire ). Odsetek pacjentów, u których uzyskano klinicznie znaczącą poprawę ≥ 0,3 wyniku HAQ-DI w stosunku do punktu początkowego, był również znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa punktacji HAQ-DI w stosunku do wartości początkowych utrzymywała się do tygodni: 52. i 100. Stwierdzono znaczącą poprawę wyników DLQI w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu i utrzymywały się one do tygodni: 52. i 100. W badaniu PsA 2 stwierdzono znaczącą poprawę wyników FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 24. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano znaczącą klinicznie poprawę w ocenie zmęczenia (4 punkty w FACIT-F) był także znacząco większy w grupach stosujących ustekinumab w porównaniu do placebo. Poprawy punktacji FACIT utrzymywały się do 52. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ustekinumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Wykazano, że ustekinumab łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe, poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z łuszczycą plackowatą. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność ustekinumabu oceniano u 110 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. (CADMUS). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n = 37) lub zalecaną dawkę ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 36), lub połowę zalecanej dawki ustekinumabu (n = 37) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach: 0. i 4., a następnie co 12 tygodni. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali przestawieni na ustekinumab. Do badania mogli być włączeni pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zajętą w co najmniej 10%, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Około 60% pacjentów było wcześniej leczonych klasycznymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym lub fototerapią. Około 11% pacjentów stosowało wcześniej leki biologiczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA: czysto (0) lub minimalny (1) w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PASI 75, PASI 90, zmianę od początku badania indeksu CDLQI (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ), zmianę od początku badania punktacji całkowitej w skali PedsQL (ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) w 12. tygodniu. Osoby leczone ustekinumabem wykazały w 12. tygodniu. znamiennie większą poprawę objawów łuszczycy i jakości życia związanej ze stanem zdrowia w porównaniu do placebo (Tabela 6). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez 52 tygodnie od pierwszego podania badanego leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów z wynikiem PGA: czysto (0) lub minimalnie (1) i odsetek osiągających PASI 75 zaczął różnić się pomiędzy grupami leczonymi ustekinumabem i otrzymującymi placebo na pierwszej wizycie w 4. tygodniu, osiągając maksimum w 12. tygodniu. Poprawy wyników PGA, PASI, CDLQI i PedsQL utrzymywały się do 52. tygodnia. (Tabela 6). Tabela 6 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach: 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci i młodzieży (CADMUS) (w wieku od 12 do 17 lat) 12. tydzień 52. tydzień Placebo Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) N (%) Pacjenci randomizowani 37 36 35 PGA PGA: czysto (0) lub minimalne (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) PGA: czysto (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) odpowiedzi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) odpowiedzi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI: 0 lub 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Zmiana od początku badania średnia (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a p < 0,001 b CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje brak wpływu na jakość życia dziecka. c p = 0,002 d PedsQL: ogólna skala jakości życia związanej ze stanem zdrowia opracowana do stosowania w populacji dzieci i młodzieży. W grupie placebo w 12. tygodniu., N = 36 e p = 0,028 Podczas okresu badania z kontrolą placebo do 12. tygodnia, skuteczność zarówno w grupie otrzymującej zalecaną dawkę, jak i grupie otrzymującej połowę zalecanej dawki była generalnie porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiednio 69,4% i 67,6%), chociaż stwierdzono wpływ dawki na kryteria skuteczności wyższego rzędu (np. PGA : czysto (0), PASI 90). Po 12. tygodniu skuteczność była generalnie większa i dłużej utrzymywała się w grupie otrzymującej zalecaną dawkę niż jej połowę, w której umiarkowane zmniejszenie skuteczności obserwowano częściej pod koniec każdej 12-tygodniowej przerwy w stosowaniu leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa zalecanej dawki i połowy zalecanej dawki były porównywalne. Dzieci (w wieku 6-11 lat) Skuteczność ustekinumabu badano u 44 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy (CADMUS Jr.). Pacjentów leczono zalecaną dawką ustekinumabu (patrz punkt 4.2; n = 44) we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniach 0 i 4, a następnie co 12 tygodni. Do badania kwalifikowali się pacjenci z PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i zajęciem co najmniej 10% powierzchni ciała, którzy byli kandydatami do terapii systemowej lub fototerapii. Około 43% pacjentów było wcześniej poddanych konwencjonalnej terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii. Około 5% pacjentów miało wcześniej kontakt z lekami biologicznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były PASI 75, PASI 90 i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej indeksu CDLQI w tygodniu 12. W 12. tygodniu pacjenci leczeni ustekinumabem wykazali klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy i poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem (Tabela 7). Wszystkich pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności przez okres do 52 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Odsetek pacjentów z wynikiem PGA czysto (0) lub minimalne (1) w 12. tygodniu wynosił 77,3%. Skuteczność (zdefiniowana jako PGA 0 lub 1) obserwowano już podczas pierwszej wizyty w 4. tygodniu po wizycie rozpoczynającej badanie, a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PGA równy 0 lub 1, wzrósł do 16. tygodnia, a następnie pozostał względnie stabilny do 52. tygodnia. Poprawa wskaźników PGA, PASI i CDLQI utrzymywała się do tygodnia 52. (Tabela 7). Tabela 7 Podsumowanie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniach 12. i 52. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie łuszczycy u dzieci (CADMUS Jr.) (wiek 6-11 lat) Tydzień 12. Tydzień 52. Zalecana dawka ustekinumabu Zalecana dawka ustekinumabu N (%) N (%) Włączeni pacjenci 44 41 PGA PGA czysto (0) lub minimalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA czysto (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI odpowiedzi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) odpowiedzi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) odpowiedzi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Pacjenci z CDLQI > 1 na początku badania (N=39) (N=36) CDLQI 0 lub 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne a CDLQI: dermatologiczne narzędzie do oceny wpływu choroby skóry na jakość życia związaną ze stanem zdrowia w populacji dzieci i młodzieży. CDLQI 0 lub 1 wskazuje na brak wpływu na jakość życia dziecka. Choroba Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u osób dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Crohna (z indeksem CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] wynoszącym ≥ 220 i ≤ 450). Program rozwoju klinicznego składał się z dwóch 8-tygodniowych badań dożylnej indukcji leczenia (UNITI-1 i UNITI-2), a następnie 44-tygodniowego randomizowanego badania leczenia podtrzymującego dawkami podskórnymi (IM-UNITI), łącznie 52 tygodnie terapii. Badania indukcji obejmowały 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacjentów. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach indukcji leczenia był odsetek osób z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI ≥ 100 punktów) w 6. tygodniu. W obu badaniach dane dotyczące skuteczności zbierano i analizowano przez 8 tygodni. Dopuszczano możliwość jednoczesnego stosowania doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących, aminosalicylanów i antybiotyków i 75% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo do grup, które otrzymały pojedynczą dożylną zalecaną stratyfikowaną dawkę wynoszącą około 6 mg/kg (patrz punkt 4.2 w ChPL dla produktu leczniczego Pyzchiva, 130 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) lub stałą dawkę 130 mg ustekinumabu, lub placebo w 0. tygodniu. Pacjenci w badaniu UNITI-1 mieli niepowodzenie lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia anty- TNFα. Około 48% pacjentów miało niepowodzenie 1. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne wcześniejszej terapii anty-TNF  , a 52% miało niepowodzenie 2. lub 3. wcześniejszych terapii anty-TNFα. W tym badaniu 29,1% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na początku ( primary non-responders ), 69,4% utraciło wstępną odpowiedź ( secondary non-responders ), a 36,4% nie tolerowało leczenia anty-TNFα. Pacjenci w badaniu UNITI-2 mieli niepowodzenie co najmniej jednej konwencjonalnej terapii, w tym kortykosteroidami lub lekami immunomodulującymi i nie otrzymywali wcześniej anty-TNF-α (68,6%) lub otrzymywali wcześniej anty-TNFα, lecz nie mieli niepowodzenia tej terapii (31,4%). W obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną i remisję w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do placebo (Tabela 8). Odpowiedź kliniczna i remisja u pacjentów leczonych ustekinumabem były znamienne już w 3. tygodniu i ulegały poprawie aż do 8. tygodnia. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach indukcji leczenia, skuteczność była większa i trwalsza w grupie otrzymującej stratyfikowaną dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą stałą dawkę 130 mg. Dlatego też zaleca się, by inicjująca dawka dożylna była dostosowana do masy ciała. Tabela 8 Indukcja odpowiedzi klinicznej i remisja w badaniach UNITI-1 i UNITI 2 CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Zalecana dawkaustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Zalecana dawkaustekinumabu N = 209 Remisja kliniczna, 8. tydzień 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 6. tydzień 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Odpowiedź kliniczna (100 punktów), 8. tydzień 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a Odpowiedź 70 punktów, 3. tydzień 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a Odpowiedź 70 punktów, 6. tydzień 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej Odpowiedź 70 punktów definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 70 punktów * Niepowodzenia leczenia anty-TNFα ** Niepowodzenia konwencjonalnego leczenia a p < 0,001 b p < 0,01 W badaniu leczenia podtrzymującego (IM-UNITI), oceniano 388 pacjentów, którzy uzyskali 100 punktów odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu. w badaniach indukcji leczenia ustekinumabem UNITI-1 i UNITI-2. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat podskórnego dawkowania podtrzymującego 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, lub 90 mg ustekinumabu co 12 tygodni lub placebo przez 44 tygodnie (informacje na temat zalecanego dawkowania podtrzymującego, patrz punkt 4.2). U znacząco większego odsetka pacjentów utrzymywała się remisja i odpowiedź kliniczna w grupach otrzymujących ustekinumab w porównaniu do placebo w 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Utrzymanie odpowiedzi i remisji klinicznej w badaniu IM-UNITI (44. tydzień; 52 tygodnie od podania dawki początkowej) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo*N = 131† 90 mg ustekinumabu co 8 tygodniN = 128† 90 mg ustekinumabu co 12 tygodniN = 129† Remisja kliniczna 36% 53%a 49%b Odpowiedź kliniczna 44% 59%b 58%b Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów 30% 47%a 43%c Remisja kliniczna u pacjentów: w remisji na początku terapii podtrzymującej 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) którzy zostali włączeni z badania CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) którzy nie otrzymywali wcześniej anty- TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) którzy zostali włączeni z badania CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Remisję kliniczną definiowano jako wynik CDAI < 150; Odpowiedź kliniczną definiowano jako zmniejszenie wyniku CDAI o co najmniej 100 punktów lub utrzymanie remisji klinicznej * Grupa placebo składała się z pacjentów z odpowiedzią na ustekinumab, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego † Pacjenci z odpowiedzią kliniczną 100 punktów na ustekinumab na początku leczenia podtrzymującego ‡ Pacjenci z niepowodzeniem konwencjonalnego leczenia, lecz nie leczenia anty-TNFα § Pacjenci z nawrotem/nietolerancją terapii anty-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalnie istotne (p < 0,05) W badaniu IM-UNITI, 29 ze 129 pacjentów nie utrzymało odpowiedzi na ustekinumab podczas dawkowania co 12 tygodni i zmieniono u nich dawkowanie z co 12 tygodni na co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi definiowano jako wynik CDAI ≥ 220 punktów oraz zwiększenie o ≥ 100 punktów początkowego wyniku CDAI. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów remisję kliniczną uzyskano u 41,4% pacjentów po 16 tygodniach od zmiany dawkowania. Pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na indukcję leczenia ustekinumabem w 8. tygodniu w badaniach indukcji UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacjentów), włączono do nierandomizowanej fazy badania leczenia podtrzymującego (IM-UNITI) i podawano im wtedy podskórnie 90 mg ustekinumabu. Osiem tygodni później, 50,5% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną i kontynuowało leczenie podtrzymujące co 8 tygodni; wśród tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące, większość utrzymała odpowiedź (68,1%) i osiągnęła remisję (50,2%) w 44. tygodniu, z podobnymi odsetkami do pacjentów, u których na początku uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia ustekinumabem. Spośród 131 pacjentów, którzy odpowiedzieli na indukcję leczenia ustekinumabem i zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku fazy leczenia podtrzymującego, 51 następnie utraciło odpowiedź i otrzymywało podskórnie 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów, którzy utracili odpowiedź i wznowiono u nich leczenie ustekinumabem, wznowiono to leczenie w ciągu 24 tygodni od infuzji indukującej leczenie. Spośród tych 51 pacjentów, 70,6% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 39,2% osiągnęło remisję kliniczną w 16 tygodni od otrzymania pierwszej podskórnej dawki ustekinumabu. W badaniu IM-UNITI, pacjenci, którzy ukończyli badanie do 44. tygodnia, mogli zostać zakwalifikowani do kontynuacji leczenia w rozszerzonej fazie badania. Wśród 567 pacjentów, którzy zostali włączeni i byli leczeni ustekinumabem w fazie rozszerzonej, remisja kliniczna i odpowiedź na leczenie utrzymywały się na ogół do 252. tygodnia zarówno u pacjentów z niepowodzeniem terapii TNF, jak i u pacjentów z niepowodzeniem terapii konwencjonalnych. W tym rozszerzonym badaniu, podczas terapii trwającej do 5 lat, nie stwierdzono u pacjentów z chorobą Crohna żadnych nowych kwestiii dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Endoskopia Wygląd endoskopowy błony śluzowej oceniano w dodatkowym badaniu u 252 pacjentów spełniających początkowe kryteria endoskopowe aktywności choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana początkowego wyniku w uproszczonej skali zmian endoskopowych i ich nasilenia w chorobie Crohna (ang. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), skali złożonej z 5 segmentów krętniczo-okrężniczych dotyczących obecności/wielkości owrzodzeń, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez owrzodzenia, procentowego zajęcia powierzchni błony śluzowej przez jakiekolwiek inne zmiany i obecności/rodzaju zwężeń. W 8. tygodniu, po pojedynczej dożylnej dawce indukującej, zmiana wyniku SES-CD była większa w grupie otrzymującej ustekinumab (n = 155, średnia zmiana = -2,8) niż w grupie otrzymującej placebo (n = 97, średnia zmiana = -0,7; p = 0,012). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź dotycząca przetok W podgrupie pacjentów z drożnymi przetokami na początku badania (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacjentów leczonych ustekinumabem osiągnęło odpowiedź w zakresie przetok powyżej 44 tygodni (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie liczby drożnych przetok od punktu początkowego badania indukcji leczenia) w porównaniu do 5/11 (45,5%) u otrzymujących placebo. Jakość życia związana ze zdrowiem Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariuszy IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) i SF-36. W 8. tygodniu, pacjenci otrzymujący ustekinumab wykazali znamienne statystycznie, większe i klinicznie istotne poprawy w całkowitej punktacji IBDQ i sumarycznej punktacji komponenty psychicznej SF-36 w obu badaniach UNITI-1 i UNITI-2, oraz sumarycznej punktacji komponenty fizycznej SF-36 w badaniu UNITI-2, w porównaniu z placebo. Te poprawy utrzymywały się zasadniczo lepiej u pacjentów leczonych ustekinumabem w badaniu IM- UNITI do 44. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia w porównaniu z placebo. Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem utrzymywała się na ogół w czasie fazy rozszerzonej badania do 252. tygodnia. Immunogenność W czasie leczenia ustekinumabem mogą wytworzyć się przeciwciała przeciw ustekinumabowi i większość z nich ma właściwości neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko ustekinumabowi wiąże się ze zwiększonym klirensem ustekinumabu u pacjentów z chorobą Crohn’a. Nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy wytworzeniem przeciwciał przeciw ustekinumabowi, a pojawieniem się reakcji w miejscu wstrzyknięcia leku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego ustekinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 8,5 dni po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 90 mg, zdrowym ochotnikom. Średnie wartości t max ustekinumabu po podaniu pojedynczej dawki 45 lub 90 mg drogą podskórną pacjentom z łuszczycą były porównywalne z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników. Bezwzględna biodostępność ustekinumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosiła 57,2% u pacjentów z łuszczycą. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosiła od 57 do 83 ml/kg. Metabolizm Dokładny metabolizm ustekinumabu nie został poznany. Eliminacja Średni klirens ustrojowy (Cl) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki leku pacjentom z łuszczycą wynosił od 1,99 do 2,34 ml/dobę/kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania (t 1/2 ) ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna, wynosiła około 3 tygodnie, w zakresie od 15 do 32 dni we wszystkich badaniach nad łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pozorny klirens (Cl/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiły u pacjentów z łuszczycą, odpowiednio 0,465 l/dobę i 15,7 l. Płeć pacjenta nie miała wpływu na wartość Cl/F ustekinumabu. Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie tendencji w kierunku większych wartości klirensu ustekinumabu u pacjentów z dodatnimi wynikami testów na obecność przeciwciał przeciwko ustekinumabowi. Liniowość dawki U pacjentów z łuszczycą po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynoszącej od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg lub podaniu podskórnym pojedynczej dawki wynoszącej od około 24 do 240 mg ekspozycja ogólnoustrojowa na ustekinumab (C max oraz AUC) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki leku. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncza dawka w stosunku do dawek wielokrotnych Profile stężenie–czas w surowicy dla ustekinumabu po podaniu podskórnym pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku były w większości przypadków możliwe do przewidzenia. U pacjentów z łuszczycą stężenia odpowiadające stanowi równowagi dynamicznej ustekinumabu w surowicy zostały osiągnięte do 28. tygodnia terapii po podaniu początkowych dawek podskórnych leku w tygodniach: 0. i 4., a następnie podaniu tej samej dawki co 12 tygodni. Mediana stężenia w stanie stacjonarnym C trough wyniosła od 0,21 do 0,26 μg/ml (45 mg) oraz od 0,47 do 0,49 μg/ml (90 mg). Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podskórnego podawania leku co 12 tygodni. U pacjentów z chorobą Crohna po podaniu dożylnej dawki ~6 mg/kg, od 8. tygodnia rozpoczynano podawanie podskórne podtrzymujących dawek 90 mg ustekinumabu co 8 lub 12 tygodni. Stan stacjonarny stężenia ustekinumabu został osiągnięty z podaniem drugiej dawki podtrzymującej. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z chorobą Crohna mediana stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym wynosiła od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml dla dawki 90 mg ustekinumabu podawanego odpowiednio co 8 tygodni lub co 12 tygodni. Minimalne stężenia ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwane podczas podawania dawki 90 mg co 8 tygodni wiązały się z większymi odsetkami remisji klinicznej w porównaniu z minimalnymi stężeniami ustekinumabu w stanie stacjonarnym uzyskiwanymi podczas podawania dawki 90 mg co 12 tygodni. Wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycą, masa ciała pacjenta okazała się być najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na wartość klirensu ustekinumabu. Mediana wartości Cl/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 55% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości V/F u pacjentów o masie ciała > 100 kg była o około 37% większa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≤ 100 kg. Mediana najmniejszego stężenia ustekinumabu w surowicy bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki u pacjentów z większą masą ciała (> 100 kg) przyjmujących lek w dawce 90 mg była porównywalna z wartościami uzyskanymi u pacjentów z mniejszą masą ciała (≤ 100 kg) przyjmującymi lek w dawce 45 mg. Podobne wyniki uzyskano w potwierdzającej analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem danych od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Zmiana częstości dawkowania Wśród pacjentów z chorobą Crohna, na podstawie obserwowanych danych i analiz farmakokinetyki populacyjnej, randomizowani pacjenci, którzy utracili odpowiedź na leczenie, mieli mniejsze stężenia ustekinumabu w surowicy w czasie w porównaniu z pacjentami, którzy nie utracili odpowiedzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne W chorobie Crohna zmiana dawkowania z 90 mg co 12 tygodni na 90 mg co 8 tygodni była związana ze zwiększeniem minimalnych stężeń ustekinumabu w surowicy i towarzyszącym mu zwiększeniem skuteczności. Szczególne grupy pacjentów Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu były zasadniczo porównywalne u pacjentów chorych na łuszczycę rasy azjatyckiej, jak i pacjentów pozostałych ras. U pacjentów z chorobą Crohna na zmienność klirensu ustekinumabu wpływały: masa ciała, stężenie albumin w surowicy, płeć i poziom przeciwciał przeciwko ustekinumabowi; chociaż masa ciała była główną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponadto w chorobie Crohna na klirens wpływały: białko C-reaktywne, status niepowodzenia leczenia anty-TNF i rasa (azjatycka w porównaniu do ras innych niż azjatycka) Wpływ tych współzmiennych był w zakresie ± 20% typowej lub referencyjnej wartości odpowiedniego parametru farmakokinetycznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki dla tych współzmiennych. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących nie miało istotnego wpływu na biodostępność ustekinumabu. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu tytoniu ani alkoholu na właściwości farmakokinetyczne ustekinumabu. Stężenia ustekinumabu w surowicy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą, leczonych zalecaną, zależną od masy ciała dawką, były zwykle porównywalne z osiąganymi w populacji dorosłych z łuszczycą leczonych dawką dla dorosłych. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Właściwości farmakokinetyczne Stężenia ustekinumabu w surowicy u młodzieży z łuszczycą w wieku 12-17 lat (CADMUS) leczonych połową zalecanej, zależnej od masy ciała dawki były zwykle mniejsze niż u dorosłych. Regulacja aktywności enzymów CYP450 Wpływ IL-12 lub IL-23 na regulację aktywności enzymów CYP450 oceniono w badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, które wykazało, że IL-12 i (lub) IL-23 w stężeniach 10 ng/ml nie zmieniały aktywności ludzkich enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4; patrz punkt 4.5). CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia (np. toksyczności narządowej) dla człowieka. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, przeprowadzone u małp Cynomolgus, nie wykazały występowania działań niepożądanych w stosunku do męskich wskaźników płodności ani uszkodzenia płodu lub toksycznego wpływu na rozwój. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w stosunku do żeńskich wskaźników płodności przy zastosowaniu przeciwciał analogicznych do IL-12/23 u myszy. Dawki stosowane w badaniach na zwierzętach były maksymalnie około 45 razy większe niż największa równoważna dawka planowana do zastosowania u pacjentów z łuszczycą oraz powodowały maksymalne stężenia w surowicy małp, które były ponad 100 razy większe niż te obserwowane u ludzi. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ustekinumabu ze względu na brak odpowiedniego modelu przeciwciał, które nie wykazywałyby reakcji krzyżowej z białkiem IL- 12/23 p40 gryzoni. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Pyzchiva 45 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Pyzchiva 90 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 24 miesiące Poszczególne ampułkostrzykawki można przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem, w temperaturze pokojowej do 30°C, maksymalnie przez okres do 1 miesiąca. W miejscu przewidzianym na opakowaniu zewnętrznym należy zanotować datę pierwszego wyjęcia ampułkostrzykawki z lodówki. Po upływie tego okresu produkt można ponownie umieścić w lodówce. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dane farmaceutyczne Wyrzucić strzykawkę, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 1 miesiąca przechowywania w temperaturze pokojowej, lub po terminie ważności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W razie potrzeby pojedyncze ampułkostrzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 30°C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pyzchiva, 45 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 0,5 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dane farmaceutyczne Pyzchiva, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ml roztworu w ampułkostrzykawce o pojemności 1 ml, ze szkła typu I, ze stałą igłą ze stali nierdzewnej oraz z osłoną igły zawierającą kauczuk i zatyczkę tłoka z kauczuku bromobutylowego. Ampułkostrzykawka wyposażona jest w osłonę zabezpieczającą. Produkt leczniczy Pyzchiva jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka z roztworem produktu leczniczego Pyzchiva nie powinna być wstrząsana. Roztwór przed podaniem podskórnym należy obejrzeć, czy nie występują obce cząsteczki lub przebarwienia. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i może zawierać niewielką ilość półprzezroczystych lub białych cząsteczek białkowych. Wygląd ten nie jest niczym niezwykłym w przypadku roztworu białkowego. CHPL leku Pyzchiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego nie należy stosować, jeżeli jest on przebarwiony, mętny lub zawiera obce cząsteczki. Przed podaniem produkt leczniczy Pyzchiva powinien osiągnąć temperaturę pokojową (przez około pół godziny). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w ulotce dla pacjenta. Produkt leczniczy Pyzchiva nie zawiera środków konserwujących; dlatego nie należy zużywać resztki niewykorzystanego produktu leczniczego znajdującego się w fiolce lub strzykawce. Produkt leczniczy Pyzchiva występuje w postaci jałowego roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użycia ampułkostrzykawce. Nie wolno ponownie używać strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) u młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg to < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Zaburzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwijania się zakażeń. Pacjentów należy wobec tego dokładnie kontrolować w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem Humira. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem Humira nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów narażonych na gruźlicę i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujących endemicznie grzybic, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Humira (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Humira wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym i wykonać badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Humira należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu Humira u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub w stanach, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, w tym jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt Humira zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym, wirusowym lub inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i pneumocystoza. Do innych ciężkich zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, septyczne zapalenie stawów oraz posocznicę. Informowano o hospitalizacji lub zgonach w związku z zakażeniami. Gruźlica U pacjentów otrzymujących produkt Humira informowano o gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowych zachorowaniach na gruźlicę. Były to doniesienia o przypadkach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Badanie powinno objąć szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami chorymi na czynną gruźlicę oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej) (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie Przypominającej dla Pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Humira (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzewania utajonej gruźlicy, należy skonsultować się z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Humira, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, przed rozpoczęciem stosowania produktu Humira, należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia gruźlicy pomimo ujemnego wyniku badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, wśród pacjentów leczonych produktem Humira wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie leczenia produktem Humira ponownie rozwinęła się gruźlica. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Humira lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących produkt Humira obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym grzybicze zakażenia inwazyjne. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonów. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, poty, kaszel, duszność oraz (lub) nacieki w płucach lub inna poważna choroba ogólnoustrojowa z współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać grzybicze zakażenie inwazyjne oraz natychmiast przerwać podawanie produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności U tych pacjentów rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów, przewlekłych nosicieli HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV), otrzymujących antagonistę TNF w tym produkt Humira, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira, u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV, zaleca się konsultację u lekarza specjalisty w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem Humira, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Brak wystarczających informacji uzyskanych podczas leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV należy zaprzestać podawania produktu Humira i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia podtrzymującego. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym produktu Humira, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego oraz chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Humira u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Humira, jeśli wystąpi któreś z tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, należy wykonać badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira oraz regularnie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem produktu Humira rzadko obserwowano w badaniach klinicznych. Podczas badań klinicznych, niezbyt często obserwowano nieciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem produktu Humira. Informowano o ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, po podaniu produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Humira i rozpocząć właściwe leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Humira nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie efektorowych komórek T, B, NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Jednakże przypadki te występowały rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki białaczki u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą wysoce aktywną chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano, wśród dzieci oraz młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat), których leczono lekami z grupy antagonistów TNF (rozpoczęcie leczenia ≤ 18. roku życia), w tym adalimumabem, nowotwory złośliwe, w niektórych przypadkach powodujące zgon. Około połowę przypadków stanowiły chłoniaki. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono rzadkie przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zazwyczaj powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych podczas stosowania produktu Humira wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów leczonych równocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i produktu Humira. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Humira (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów, u których kontynuowano leczenie produktem Humira po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu Humira u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie lub pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA, należy poddać badaniu na obecność raka skóry niebędącego czerniakiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Humira. U pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, informowano również o czerniaku i raku z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W rozpoznawczym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu – innego antagonisty TNF, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, informowano o większej liczbie nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, u pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Na podstawie dostępnych obecnie danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem zwiększa ryzyko rozwinięcia się dysplazji lub raka jelita grubego. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład, pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) lub pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w przeszłości, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom przesiewowym w kierunku dysplazji. Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Reakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania produktu Humira zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Humira należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Humira u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokom oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym u 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, których leczono adalimumabem lub placebo. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Brak jest informacji odnośnie wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt Humira. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni produktem Humira mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących produkt Humira informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność stosując produkt Humira u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Humira jest przeciwwskazana w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Humira u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Humira może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia produktem Humira na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po leczeniu produktem Humira u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny i oznaczenie przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA jest dodatnie, nie należy kontynuować leczenia produktem Humira (patrz punkt 4.8). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF Ciężkie zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARDs (np. anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Operacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych produktem Humira jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem Humira należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących produkt Humira jest ograniczone. Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują, że produkt Humira nie pogarsza zwężeń, ani ich nie powoduje. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych produktem Humira pacjentów powyżej 65 rż. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności (3,7%) była większa, niż u pacjentów poniżej 65 rż. (1,5%). Niektóre z zakażeń powodowały zgon. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 0,8 ml – jedna dawka, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów przyjmujących ten lek w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał było mniejsze, gdy produkt Humira podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie produktu Humira bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu produktu Humira i anakinry (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF”). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu produktu Humira i abataceptu (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF”). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. Ciąża Znaczna liczba (około 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem ze znanym zakończeniem, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z poważną wadą wrodzoną. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Współczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego, żywego noworodka z poważną wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice początkowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędowych punktów końcowych samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, poważnych lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem, nie zgłaszano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniu toksyczności rozwojowej prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej adalimumabu nie są dostępne (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego, u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku ludzkim w stężeniu od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają wewnątrzjelitowej proteolizie i mają małą biodostępność. Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W związku z tym produkt Humira może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak nieklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Humira może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Humira wystąpić mogą zawroty głowy i pogorszenie widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Produkt Humira badano u 9 506 pacjentów w głównych, kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych przez okres do 60 miesięcy lub dłużej. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych brało udział 6 089 pacjentów otrzymujących produkt Humira oraz 3 801 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% dla pacjentów przyjmujących produkt Humira i 5,4% dla pacjentów z grup kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie części nosowej gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Informowano o ciężkich działaniach niepożądanych produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Leki z grupy antagonistów TNF, takie jak Humira, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem produktu Humira, informowano również o powodujących zgon i zagrażających życiu zakażeniach (w tym posocznicy, zakażeniach oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i rozmaitych nowotworach złośliwych (w tym białaczce, chłoniaku i chłoniaku T-komórkowym wątrobowo-śledzionowym). Informowano również o ciężkich zaburzeniach hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Na ogół, częstość występowania i typ działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W Tabeli 7 poniżej, działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Gwiazdka (*) w kolumnie „Klasyfikacja układów i narządów” oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. Tabela 7 Działania niepożądane CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* Bardzo często Zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie części nosowej gardła i zapalenie płuc wywołane przez wirusa opryszczki) Często Zakażenia układowe (w tym posocznica, drożdżyca i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia w obrębie jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów), zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze,zakażenia stawów Niezbyt często Zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmozai zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne,zakażenia oka, zapalenie uchyłków1) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)* Często Rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny Niezbyt często Chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak piersi, rak płuc i rak gruczołu tarczowego), czerniak** Rzadko Białaczka1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Częstość nieznana Chłoniak T-komórkowy wątrobowo- śledzionowy1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często Leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza), niedokrwistość Często Leukocytoza,zmniejszenie liczby płytek krwi Niezbyt często Samoistna plamica małopłytkowa Rzadko Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często Nadwrażliwość,alergie (w tym alergia sezonowa) Niezbyt często Sarkoidoza1), zapalenie naczyń Rzadko Anafilaksja1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zwiększenie stężenia lipidów Często Hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność Zaburzenia układu nerwowego* Bardzo często Bóle głowy Często Parestezje (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego Niezbyt często Udar mózgu1), drżenia mięśniowe, neuropatia Rzadko Stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina- Barrégo)1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia oka Często Pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, obrzęk oka Niezbyt często Podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy Niezbyt często Głuchota, szumy uszne Zaburzenia serca* Często Tachykardia Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak Niezbyt często Tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Często Astma, duszność, kaszel Niezbyt często Zator tętnicy płucnej1), śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc (pneumonitis),wysięk opłucnowy1) Rzadko Zwłóknienie płuc1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bóle brzucha, nudności i wymioty Często Krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja,choroba refluksowa przełyku, zespół suchości Niezbyt często Zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy Rzadko Perforacja jelita1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko Zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) Częstość nieznana Niewydolność wątroby1) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym złuszczająca się wysypka) Często Pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczyca krostkowa dłoni i stóp)1), pokrzywka,siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierne pocenie się, łysienie1),świąd Niezbyt często Poty nocne, blizna Rzadko Rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1) Częstość nieznana Nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe Często Skurcze mięśni (w tym zwiększone stężenie kinazy kreatynowej we krwi) Niezbyt często Rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy Rzadko Zespół toczniopodobny1) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia czynności nerek, krwiomocz Niezbyt często Oddawanie moczu w nocy CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* Bardzo często Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) Często Bóle w klatce piersiowej, obrzęki,gorączka1) Niezbyt często Zapalenie Badania diagnostyczne* Często Zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał(w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA),zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Częstośćnieznana Zwiększenie masy ciała2) Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Często Zaburzenia gojenia CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane * dodatkowe informacje znaleźć można w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 ** w tym badania kontynuacyjne metodą otwartej próby 1) w tym dane ze zgłoszeń spontanicznych 2) W okresie leczenia trwającego 4-6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3-1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4-0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1-2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5-6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych U pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych produktem Humira raz w tygodniu profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Zapalenie błony naczyniowej oka U pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych produktem Humira co drugi tydzień profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Humira Opis wybranych działań niepożądanych Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, u 12,9% pacjentów leczonych produktem Humira wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu do 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu leczniczego. Zakażenia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, współczynnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 1,46 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Były to przede wszystkim zapalenie części nosowej gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie produktu Humira po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych produktem Humira i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych produktu Humira u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, pneumocystoza, kandydoza, aspergiloza i listerioza) . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem uaktywnienia się utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 249 pacjentów pediatrycznych podczas badań klinicznych produktu Humira u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych), gdzie ekspozycja wynosiła 655,6 pacjentolat. Ponadto, nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 192 pacjentów podczas badań klinicznych produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, gdzie narażenie wynosiło 498,1 pacjentolat. W badaniu klinicznym produktu Humira u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 77 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W badaniu klinicznym produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 60 pacjentów pediatrycznych podczas badania klinicznego produktu Humira u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka, gdzie ekspozycja wynosiła 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanych części głównych badań klinicznych produktu Humira trwających co najmniej 12 tygodni, u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka, obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4, 10,5) na 1 000 pacjentolat u 5 291 pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do współczynnika 6,3 (3,4, 11,8) na 1 000 pacjentolat u 3 444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Współczynnik występowania (95% przedział ufności) raków skóry, niebędących czerniakiem, wynosił 8,8 (6,0, 13,0) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 3,2 (1,3, 7,6) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Z tych raków skóry, współczynniki występowania (95% przedział ufności) raków płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4, 5,4) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira i 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2, 2,7) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Gdy rozpatruje się łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone badania otwarte, będące ich kontynuacją, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 lat, obejmujące 6 427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i raki skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1 000 pacjentolat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Obserwowany współczynnik występowania raków skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1 000 pacjentolat, a obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1 000 pacjentolat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, od stycznia 2003 do grudnia 2010, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zgłaszany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1 000 pacjentolat. Zgłaszane współczynniki występowania raków skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1 000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o rzadkich przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W tych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych produktem Humira i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów z 3 441 leczonych produktem Humira, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górna granica normy (GGN) wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN u 6,1% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,3% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. W badaniu klinicznym fazy III produktu Humira u pacjentów w wieku od 2 do < 4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia aktywności AlAT ≥ 3 x GGN. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych produktem Humira i 0,9% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W badaniu fazy III produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. W czasie do 52 tygodni leczenia, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 wyjściowo otrzymywało jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą), gdzie okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W badaniu klinicznym fazy III produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Humira (dawki początkowe 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie począwszy od 4. tygodnia 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych w okresie kontrolnym trwającym od 12 do 16 tygodnia zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych produktem Humira i 0,6% pacjentów leczonych produktem porównawczym. W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Humira (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dni i 105,0 dni odpowiednio u pacjentów leczonych produktem Humira i pacjentów leczonych produktem porównawczym, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych produktem Humira i 2,4% pacjentów leczonych produktem porównawczym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III produktu Humira, u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT nie wykazywali objawów podmiotowych, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym produktem Humira i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu do stosowania produktu Humira w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc., to jest w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC 50 wynosi 0,1-0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn Biernackiego (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu produktu Humira zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych produktem Humira zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego stanu zapalnego. Po leczeniu produktem Humira obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek charakteryzujących się ekspresją wskaźników stanu zapalnego w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) W badaniach klinicznych produkt Humira oceniono u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira oceniono w pięciu randomizowanych podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy. W badaniu I w RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku  18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i u których dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg produktu Humira lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu II w RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku  18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Podawano im produkt Humira w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień naprzemiennie z placebo w pozostałych tygodniach lub produkt Humira co tydzień przez 26 tygodni; placebo podawano co tydzień przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków modyfikujących przebieg choroby. W badaniu III w RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku  18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Druga otrzymywała 20 mg produktu Humira co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg produktu Humira co drugi tydzień naprzemiennie z wstrzyknięciami placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia, 457 pacjentów włączono do fazy otwartej będącej kontynuacją tego badania, w której produkt Humira 40 mg/MTX podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. W badaniu IV w RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku  18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg produktu Humira lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V w RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia produktem Humira 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, produktem Humira 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia, 497 pacjentów włączono do fazy otwartej będącej kontynuacją tego badania, w której 40 mg produktu Humira podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III w RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V w RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III w RZS były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR W badaniach I, II i III w RZS odsetek pacjentów leczonych produktem Humira, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź Badanie I w RZSa** Badanie II w RZSa** Badanie III w RZSa** Placebo/MTXc n=60 Humirab/MTXc n=63 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/MTXc n=200 Humirab/MTXc n=207 ACR 20 6 miesięcy 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 miesięcy NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 miesięcy 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 miesięcy NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 miesięcy 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 miesięcy NA NA NA NA 4,5% 23,2% CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a Badanie I w RZS w 24. tygodniu, badanie II w RZS w 26. tygodniu, badanie III w RZS w 24. i 52. tygodniu b 40 mg produktu Humira podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat NA = nie dotyczy ** p < 0,01, Humira w porównaniu z placebo W badaniach I-IV w RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III w RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W fazie otwartej, będącej kontynuacją badania III w RZS, u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR, odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt Humira 40 mg co drugi tydzień, kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 5 lat. Spośród nich, u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Spośród nich, u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR. W badaniu IV w RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych produktem Humira plus standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach I-IV w RZS, pacjenci leczeni produktem Humira w porównaniu do grupy otrzymującej placebo osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V w RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i produkt Humira w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V w RZS (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość pa Wartośćpb Wartość pc ACR 20 52. tydzień 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 104. tydzień 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 52. tydzień 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 104. tydzień 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 52. tydzień 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 104. tydzień 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 pa - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem.pb - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem.pc - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktemHumira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie otwartej będącej kontynuacją badania V w RZS, odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. Z 542 pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, 170 pacjentów kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Z tych pacjentów, 154 pacjentów (90,6%) wykazało odpowiedź 20 w skali ACR, 127 pacjentów (74,7%) wykazało odpowiedź 50 w skali ACR i 102 pacjentów (60%) wykazało odpowiedź 70 w skali ACR. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 (CRP) < 2,6] w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001) i produktu Humira w monoterapii (p < 0,001) w odniesieniu do uzyskania małej aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). Z 342 uczestników badania, którym pierwotnie przydzielono leczenie produktem Humira w monoterapii lub leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem, a następnie włączono ich do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie produktem Humira. Spośród nich, jak poinformowano, 109 (63,7%) uczestników pozostawało w fazie remisji po 10 latach. Odpowiedź radiologiczna W badaniu III w RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych produktem Humira wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Total Sharp Score , TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni produktem Humira i metotreksatem wykazali w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz Tabela 10). W fazie otwartej, będącej kontynuacją badania III w RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat w tej podgrupie pacjentów. Po 8 latach, 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych produktem Humira 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 48 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach, 79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych produktem Humira 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród tych pacjentów 40 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10 Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III w RZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo/ MTXa Humira/MTX 40 mg co drugitydzień Placebo/MTX- Humira/MTX (95% przedziałufnościb) Wartość p Całkowita skalaSharpa 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Skala oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 Skala oceny ZSSd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i produktem Humira c na podstawie analizy rang d ZSS - zwężenie szpar stawowych W badaniu V w RZS, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz Tabela 11). Tabela 11 Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V w RZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne MTX n=257 (95%przedział ufności) Humira n=274 (95%przedział ufności) Humira/MTX n=268 (95%przedział ufności) Wartość pa Wartość pb Wartość pc Całkowita skalaSharpa 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Skalaoceny nadżerek 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 Skalaoceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i produktu Humira w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie otwartej będącej kontynuacją badania V w RZS, w 10. roku średnia zmiana wartości wyjściowych w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie odpowiednio metotreksatem w monoterapii, produktem Humira w monoterapii i terapię skojarzoną produktem Humira i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i stan czynnościowy Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang . Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III w RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne miesiącu do istotnej statystycznie, większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III w RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja według skróconego kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang . Short Form Health Survey – SF-36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną sumaryczną punktację składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang . Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang . Functional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV w RZS). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III w RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu V w RZS, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowej kwestionariusza SF-36 dotyczącej sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i produktu Humira w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) (zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI ≥ 12 lub ≥ 10), którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II w łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III w łuszczycy). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu I w łuszczycy (REVEAL) oceniano 1 212 pacjentów podczas trzech okresów leczenia. W okresie A, pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej) przechodzili do okresu B i w badaniu otwartym otrzymywali 40 mg produktu Humira co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie ≥ PASI 75 utrzymywała się w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) do „ciężkiej” (41%) i „bardzo ciężkiej” (6%). W badaniu II w łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Brak dostępnych danych porównujących produkt Humira i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź ≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu nie zwiększano dawki. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) do „umiarkowanej” (48%), „ciężkiej” (46%) i „bardzo ciężkiej” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III w łuszczycy mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym produkt Humira podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II w łuszczycy, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz Tabele 12 i 13). Tabela 12 Badanie I w łuszczycy (REVEAL) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=398 n (%) Humira 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: czysta/prawie czysta 17 (4,3) 506 (62,2)b a Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodkówb p < 0,001 Humira w porównaniu do placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 13 Badanie I w łuszczycy (CHAMPION) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=53 n (%) Metotreksat N=110n (%) Humira 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d PGA: czysta/prawie czysta 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b ap < 0,001 Humira w porównaniu do placebobp < 0,001 Humira w porównaniu do metotreksatucp < 0,01 Humira w porównaniu do placebodp < 0,05 Humira w porównaniu do metotreksatu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu I w łuszczycy, u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie produktem Humira, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do otwartego badania kontynuacyjnego 38% (25/66) i 55% (36/66) odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. Łącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało produkt Humira przez 52 tygodnie w ramach badania I w łuszczycy, a następnie w otwartym badaniu kontynuacyjnym. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za nieodpowiadających na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w otwartym badaniu kontynuacyjnym (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w otwartym badaniu kontynuacyjnym. W okresie, w którym zaprzestano leczenia, objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby w okresie zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia, odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218/285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123/178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95/107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia. W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa sumarycznej punktacji składowych dotyczących sprawności fizycznej i psychicznej w kwestionariuszu SF-36 była również istotna w porównaniu do placebo. W otwartym badaniu kontynuacyjnym spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75 odpowiednio w tygodniu 12 i 24. W badaniu III w łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira versus placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV w łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie produktem Humira w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Ocena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index , mNAPSI), ogólną ocenę lekarską łuszczycy paznokci rąk (ang . Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis , PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang . Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI) (patrz Tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area , BSA) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA<10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia produktem Humira. Tabela 14 Badanie IV w łuszczycy – wyniki skuteczności w 16, 26 i 52. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy 16. tydzieńKontrolowane placebo 26. tydzieńKontrolowane placebo 52. tydzieńPróba otwarta Placebo N=108 Humira 40 mg co drugi tydzieńN=109 Placebo N=108 Humira 40 mg co drugi tydzieńN=109 Humira 40 mgco drugi tydzień N=80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F czysta/minimalna oraz ≥ poprawa 2. stopnia(%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Odsetek zmianyw całkowitej ocenie paznokci rąk w skaliNAPSI (%) -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 a p<0,001, Humira vs. placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeni produktem Humira wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, mieli przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami. W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4. tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg co tydzień. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali produkt Humira w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (Humira 40 mg co tydzień, Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali produkt Humira 40 mg co tydzień w okresie B. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4. tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg co tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w czasie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali produkt Humira w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35. tygodnia Humira 40 mg co tydzień, Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym produkt Humira 40 mg podawano raz w tygodniu. Średnia ekspozycja w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiła 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie zmian skórnych wywołanych przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response , HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w czasie włączenia do badania mieli początkową ocenę 3 lub większą w 11-stopniowej skali. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz Tabela 15). U pacjentów leczonych produktem Humira ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 15. Wyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie HS I Badanie HS II Placebo Humira 40 mg co tydzień Placebo Humira 40 mg co tydzień Odpowiedź kliniczna N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 [Hidradenitis Suppurativa 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** Clinical Response (HiSCR)]a Zmniejszenie nasilenia bólu N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 skóry o ≥ 30%b 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** * P<0,05, ***P<0,001, Humira vs placeboa Spośród wszystkich randomizowanych pacjentówb Spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS ≥ 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszywyobrażalny ból skóry. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie produktem Humira 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej produkt Humira, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%). W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych – DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia farmakologicznego mierzonego kwestionariuszem zadowolenia z leczenia – leki (ang . Treatment Satisfaction Questionnaire – medication , TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej dotyczącej sprawności fizycznej w kwestionariuszu SF-36 (badanie HS-I). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie produktem Humira 40 mg w 12. tygodniu, odsetek HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie produktu Humira w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których leczenia zaprzestano (patrz Tabela 16). Tabela 16. Odsetek pacjentów a osiągających HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym w 12. tygodniu powtórnie przydzielono leczenie po wcześniejszym stosowaniu produktu Humira raz w tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (odstawienie leczenia)N = 73 Humira 40 mgco drugi tydzień N = 70 Humira 40 mgraz na tydzień N = 70 24. tydzień 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36. tydzień 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie produktem Humira 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia.b Pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nie uzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i otrzymywali ciągłe leczenie produktem Humira raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu produktem Humira 40 mg raz w tygodniu przez 96 tygodni nie było nowych obserwacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem Humira w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu produktu Humira 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%). Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano u ponad 1 500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Crohn’s Disease Activity Index , CDAI) ≥ 220 i ≤ 450] w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I w ChL-C (CLASSIC I) i badanie II w ChL-C (GAIN). W badaniu I w ChL-C, 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg produktu Humira w tygodniu 0 oraz 80 mg w 2. tygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu II w ChL-C, 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub go nie tolerowali losowo przydzielono do grupy, która otrzymywała 160 mg produktu Humira w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0 i 2. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu III (CHARM) w ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej. W badaniu III w ChL-C, 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. tygodniu wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu. Odsetki indukcji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II w ChL-C przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17 Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie I w ChL-C: pacjenci nieleczeni wcześniej infliksymabem Badanie II w ChL-C: pacjenci leczeni wcześniej infliksymabem Placebo N=74 Humira 80/40 mg N=75 Humira 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 4. tydzień Remisja kliniczna 12% 24% 36%* 7% 21%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla produktu Humira w porównaniu do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Podobne odsetki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg zaobserwowano przed upływem 8 tygodni, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu III w ChL-C, w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu u 48% zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w Tabeli 18. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo. Tabela 18 Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo 40 mg Humira co drugi tydzień 40 mg Humira co tydzień 26. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 17% 40%* 47%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 27% 52%* 52%* Pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** 56. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 12% 36%* 41%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 17% 41%* 48%* Pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,001 dla produktu Humira w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków ** p < 0,02 dla produktu Humira w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków a Spośród pacjentów przyjmujących początkowo kortykosteroidy. Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące produktem Humira w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo w leczeniu podtrzymującym. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej liczby odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). 117/276 pacjentów z badania I w ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III w ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach I i II w ChL-C, statystycznie istotną poprawę całkowitej punktacji w kwestionariuszu swoistym dla choroby zapalnej jelit (ang . Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ) osiągnięto w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących produkt Humira w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III w ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I i II). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg co drugi tydzień. Dozwolone było jednoczesne podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badania UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczynania badania konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang . anterior chamber , AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang . vitreous haze , VH) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang . best corrected visual acuity , BCVA). Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, dopóki produkt Humira nie był dla nich dostępny. Odpowiedź kliniczna Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 19). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ produktu Humira na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz Rycina 1). Tabela 19 Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II Analiza leczenia N Niepowo- dzenie N (%) Mediana czasu do niepowodzenia (miesiące) HR a CI 95% dla HR a Wartość p b CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV IPierwotna analiza (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV IIPierwotna analiza (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a HR - współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem. b p - wartość dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank . c NE = nieoznaczalne (ang . not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w 6. lub po ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) 6. tygodniu (badanie UV I) oraz w 2. lub po 2. tygodniu (badanie UV II) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (MIESIĄCE) ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Badanie UV I Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (MIESIĄCE) Badanie UV II Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = HUMIRA (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania, będącego kontynuacją badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów, 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%) otrzymało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie danych z obserwacji, u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu, najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów dotyczące funkcjonowania związanego z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla produktu Humira w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść produktu Humira w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II. Immunogenność Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 15,8% (27/171) pacjentów leczonych adalimumabem. U pacjentów niestosujących jednocześnie metotreksatu, częstość występowania wynosiła 25,6% (22/86) pacjentów w porównaniu do 5,9% (5/85) pacjentów, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. U pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 do < 4 lat lub 4 lat i powyżej, o masie ciała < 15 kg, przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 7% (1/15) pacjentów. Ten jeden pacjent otrzymywał jednocześnie metotreksat. U pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 10,9% (5/46) pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie metotreksatu, stwierdzono je u 13,6% (3/22) pacjentów w porównaniu z 8,3% (2/24) pacjentów, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. Pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w badaniach I, II i III, w okresie od 6. do 12. miesiąca wielokrotnie badano na obecność przeciwciał przeciw adalimumabowi. W tych głównych badaniach klinicznych przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 5,5% (58/1053) pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do 0,5% (2/370) pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie metotreksatu częstość występowania wynosiła 12,4% w porównaniu do 0,6%, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. U dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 5/38 pacjentów (13%) leczonych adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. W monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów z łuszczycą przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 77/920 pacjentów (8,4%) leczonych adalimumabem stosowanym w monoterapii. U dorosłych pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) otrzymujących długookresowe leczenie adalimumabem w monoterapii, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym odstawienia leczenia, a następnie jego wznowienia, częstość występowania przeciwciał przeciw adalimumabowi po wznowieniu leczenia (11 z 482 pacjentów, 2,3%) była podobna do częstości przed odstawieniem leczenia (11 z 590 pacjentów, 1,9%). U dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna odsetek powstawania przeciwciał przeciw adalimumabowi u pacjentów otrzymujących adalimumab wynosił 3,3%. U dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 7/269 uczestników badań (2,6%). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 4,8% (12/249) pacjentów leczonych adalimumabem. U dzieci i młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego, czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego odsetek powstawania przeciwciał przeciw adalimumabowi u pacjentów otrzymujących adalimumab wynosił 3%. Analizy immunogenności są swoiste dla danego produktu i dlatego nie jest możliwe porównanie ze wskaźnikami obecności przeciwciał podczas stosowania innych produktów. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang . open-label lead in , OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup – leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX, albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI przedstawiono w Tabeli 20. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 20 Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa wiekowa Wyjściowa liczba pacjentów n (%) Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna 4 do 7 lat 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg 8 do 12 lat 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg 13 do 17 lat 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali, albo produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów lub poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby, pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania. Tabela 21 Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu WMIZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa MTX Bez MTX Faza OL LI 16 tygodni Odpowiedź 30 w skalipediatrycznej ACR (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Wyniki skuteczności Podwójnie zaślepiona 32 tygodnie Humira/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Humira (N = 30) Placebo (N = 28) Reaktywacja choroby po zakończeniu okresu32 tygodnia (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Mediana czasu doreaktywacji choroby > 32 tygodnie 20 tygodni > 32 tygodnie 14 tygodni CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej, będącej kontynuacją badania (ang. open label extension , OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej 4 do 12 lat w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół, odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu produkt Humira i MTX w porównaniu do produktu Humira w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Biorąc pod uwagę te wyniki zaleca się stosowanie produktu Humira w skojarzeniu z MTX lub stosowanie w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali produkt Humira 24 mg/m 2 pc., do maksymalnie 20 mg co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu wynosił odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira przez cały ten okres. Ogółem, 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne do maksymalnie 40 mg albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez okres 12 tygodni. Po fazie badania prowadzonej metodą podwójnie zaślepioną nastąpiła faza otwarta (ang. open-label , OL), podczas której pacjentom podawano produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do tygodnia 12., która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie otrzymującej produkt Humira w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej - 50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie OL do 156. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt Humira, którzy pozostali w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count , TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count , SJC) oraz odpowiedź 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanym kontrolowanym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang . Physician’s Global Assessment ) 4 lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area , BSA) lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang . Psoriasis Area and Severity Index ) ≥ 20 lub ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i (lub) stóp] niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali produkt Humira 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1 – 0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira 0,8 mg/kg mc. niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 22: Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne MTXa N=37 Humira 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: czysta/prawie czystac 15 (40,5%) 23 (60,5%) aMTX = metotreksatbP=0,027, Humira 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTXcP=0,083, Humira 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia oceny PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA „czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). W fazie otwartej badania, odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub „prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tych samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży Produkt Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów między 6. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index , PCDAI) >30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C [w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący]. Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu. W próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu – pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg oraz odpowiednio 80 mg i 40 mg – pacjenci o masie ciała < 40 kg. W 4. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 w zależności od ich aktualnej masy ciała do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: mała dawka” lub „standardowa dawka”, co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23 Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Masa ciała pacjenta Mała dawka Standardowa dawka < 40 kg 10 mg co drugi tydzień 20 mg codrugi tydzień ≥ 40 kg 20 mg co drugi tydzień 40 mg codrugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki uzyskania remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w Tabeli 24. Odsetki zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w Tabeli 25. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 24Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI Dawka standardowa 40/20 mg codrugi tydzień N = 93 Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień N = 95 Wartość p* 26. tydzień Remisja kliniczna 38,7% 28,4% 0,075 Odpowiedź kliniczna 59,1% 48,4% 0,073 52. tydzień Remisja kliniczna 33,3% 23,2% 0,100 Odpowiedź kliniczna 41,9% 28,4% 0,038 * Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieżyZaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok Dawka standardowa40/20 mg co drugi tydzień Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień Wartość p1 Zaprzestanie przyjmowania kortykosteroidów N= 33 N=38 26. tydzień 84,8% 65,8% 0,066 52. tydzień 69,7% 60,5% 0,420 Zaprzestanie przyjmowania leków immunomodulujących2 N=60 N=57 52. tydzień 30,0% 29,8% 0,983 Remisja przetok3 N=15 N=21 26. tydzień 46,7% 38,1% 0,608 52. tydzień 40,0% 23,8% 0,303 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowane jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w czasie rozpoczynania badania, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obydwu leczonych grupach, w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę) w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu. W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych parametrów jakości życia (w tym IMPACT III). Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach leczenia adalimumabem, z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg. wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących leczenie produktem Humira, podawane metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniemu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym leczenie produktem Humira w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące produktem Humira metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego produktem Humira metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 26. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Humiraa Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebow 1. tygodniuN=30 Humirab, cMaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebow 1. tygodniu i Humira w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. b Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej produktu Humira podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzumujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (Tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Humiraa Maksymalnie 40 mg codrugi tydzieńN=31 Humirab Maksymalnie 40 mg cotydzieńN=31 Remisja klinicznau odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Remisja klinicznau pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) Remisja bez stosowania kortykosteroidówu odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniuc 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) a Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badaniaw 52. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (Tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 8. tydzień Humiraa Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebow 1. tygodniuN=30 Humirab,c Maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna wg PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Odpowiedź klinicznawg PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) 52. tydzień Humirad Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 Humirae Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentówwykazujących odpowiedź wg PMS w 8. tygodniu 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i Humira w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej produktu Humira podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.d Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych produktem Humira, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych produktem Humira zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI) dotyczącej opiekuna. W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do < 18 lat z czynnym, związanym z MIZS nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab 20 mg (jeśli <30 kg) lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka lub częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie leków oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres. Odpowiedź kliniczna W porównaniu do placebo, adalimumab istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz Rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników badania otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych uczestników badania. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]). PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym w zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = HUMIRA (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV – współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i symulację w oparciu o farmakokinetykę w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg co tydzień. U pacjentów pediatrycznych z ChL-C o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. tygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy (ang. trough ) osiągnięte w 4. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie co tydzień, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w surowicy w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na adalimumab u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka określano stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu, dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu, a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V SS ) wynosiła od 5 do 6 litrów, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 - 96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie (ang. trough ) w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie (ang. trough ) wynosiło 5 µg/ml w stanie stacjonarnym w okresie stosowania adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, w 2. tygodniu i 4. tygodniu osiągnięto stężenia minimalne (ang . trough ) adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml. Podczas stosowania adalimumabu 40 mg co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym w tygodniach 12. do 36. włącznie wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne (ang. trough ) adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 5,5 μg/ml. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dawki nasycającej 160 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 80 mg produktu Humira w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg produktu Humira co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące w przybliżeniu 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i farmakokinetyki/farmakodynamiki i symulację przewidywano porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL-C i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyki uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies, AAA)] było niższe u pacjentów z mierzalnym stężeniem AAA. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania produktu Humira u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u gryzoni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce do jednorazowego użytku (szkło typu I), z gumowym korkiem, aluminiowym pierścieniem, z zamknięciem typu „flip-off”. 1 opakowanie zawiera 2 pudełka. W każdym pudełku: 1 fiolka (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pusta jałowa strzykawka, 1 igła, 1 nasadka na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na standardowe leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia w postaci zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego lub potwierdzonymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Wykazano, że produkt Humira zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów obwodowych mierzoną radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania produktu Humira, po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkowanie do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira. Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia. Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie produktu Humira u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, dawkę można następnie zmniejszyć do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu. Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg w 2. tygodniu. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz 80 mg w 2. tygodniu. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat w łuszczycy zwyczajnej (plackowatej). Zalecana dawka produktu Humira nie powinna być większa niż 40 mg. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 80 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 0,2 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie standardowe jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymującapocząwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie U dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 5. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel we wstrzykiwaczu jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Inne postaci produktu Enbrel są dostępne w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 10 mg etanerceptu. Po przygotowaniu, roztwór zawiera 10 mg/ml etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Dawkowanie Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Postać 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Każda fiolka produktu Enbrel 10 mg powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem należy rozpuścić Enbrel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w 1 ml rozpuszczalnika (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozpuszczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hulio 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 38,2 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny lub o barwie jasnobrązowawo-żółtej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) okazała się niewystarczająca. Produkt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów związanego z zapaleniem przyczepów ścięgien u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub nietolerancję takiego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się one do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa , HS) u młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, łac. acne inversa ) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie standardowe, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną, na leczenie lekiem z grupy kortykosteroidów i (lub) lekiem immunomodulujący bądź u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takiego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis , UV) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu przewlekłego niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej przedniego odcinka oka u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne, nietolerancję leczenia konwencjonalnego lub u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Hulio powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Hulio jest wskazany. Lekarzom okulistom zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Hulio powinni otrzymać „Kartę przypominającą dla pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wykonywania wstrzyknięć, pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt Hulio, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Hulio należy zoptymalizować inne jednocześnie stosowane leczenie (np. kortykosteroidami i (lub) środkami immunomodulującymi). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 1). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1: Dawka produktu Hulio u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12. tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 2). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2: Dawka produktu Hulio u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien w wieku poniżej 6 lat. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą plackowatą ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 3). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 20 mg podawana co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Hulio, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Brak jest badań klinicznych ze stosowaniem adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Zalecana dawka produktu Hulio to 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie produktem Hulio w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień, można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej do drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Leśniowskiego- Crohna ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 4). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszyod 4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzina leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawki:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hulio u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (tabela 5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hulio, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hulio u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV) Zalecaną dawkę produktu Hulio u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat z zapaleniem błony naczyniowej oka ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 6). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Hulio bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Rozpoczynając terapię produktem Hulio, jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej można podać dawkę nasycającą wynoszącą 40 mg u pacjentów o masie ciała < 30 kg oraz 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania dawki nasycającej produktu Hulio u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych grupach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Dla pacjentów, którym należy podawać pełną dawkę 40 mg w jednym wstrzyknięciu, dostępne są także wstrzykiwacze zawierające dawkę 40 mg i ampułko-strzykawki zawierające dawkę 40 mg. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktu W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zanotować nazwę i numer serii podanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF (ang. tumor necrosis factor ) są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Upośledzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń. W związku z tym przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu terapii adalimumabem pacjentów należy poddawać dokładnej obserwacji pod kątem występowania zakażeń, w tym gruźlicy. Ponieważ eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące, należy kontynuować obserwację pacjenta przez ten okres. Leczenia produktem Hulio nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów narażonych na zakażenie prątkiem gruźlicy i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujące endemicznie grzybice, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza bądź blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem Hulio (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Hulio wystąpi nowe zakażenie, należy dokładnie obserwować i wykonać u nich badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Hulio należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając użycie adalimumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, co obejmuje też jednoczesne stosowanie immunosupresyjnych produktów leczniczych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę, spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym lub wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis . Do innych ciężkich zakażeń odnotowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. W związku z zakażeniami zgłaszano przypadki hospitalizacji lub zgonów. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowe zachorowania na gruźlicę. Zgłoszenia obejmowały przypadki gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Badanie powinno zawierać szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami z czynną postacią gruźlicy oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórną próbę tuberkulinową i badanie RTG klatki piersiowej) (zastosowanie mogą mieć lokalne zalecenia). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie przypominającej dla pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów z osłabioną odpornością. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń związanych z leczeniem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia utajonej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Hulio należy rozpocząć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania produktu Hulio należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego u pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów, wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie doszło do rozwoju gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Hulio lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: gorączka, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, poty, kaszel, duszność i (lub) nacieki w płucach lub inna ciężka choroba ogólnoustrojowa ze współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze i natychmiast przerwać podawanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów tych rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV) i otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF, w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Należy wykonać u pacjentów badania w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV zaleca się konsultację u lekarza specjalizującego się w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia adalimumabem, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV, należy zaprzestać podawanie produktu Hulio i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Zdarzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, rzadko wiązano z wystąpieniem nowych przypadków lub z nasileniem się istniejących objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, m.in zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie adalimumabu u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub ujawniły się niedawno. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Hulio, jeśli wystąpi którekolwiek z tych zaburzeń. Stwierdzono, że istnieje związek pomiędzy zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka należy wykonać badanie neurologiczne, a także regularnie wykonywać takie badanie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane ze stosowaniem adalimumabu w badaniach klinicznych występowały rzadko. Reakcje alergiczne inne niż ciężkie związane ze stosowaniem adalimumabu obserwowano podczas badań klinicznych niezbyt często. Odnotowano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna należy natychmiast zakończyć podawanie produktu Hulio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu z udziałem 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, zmniejszenia stężenia immunoglobulin ani zmian w liczbie limfocytów T, B, NK, monocytów/makrofagów, ani granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących leki z grupy antagonistów TNF zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, wśród pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Przypadki takie występowały jednak rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów charakteryzującym się długotrwałym, wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistą TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy zakończonych zgonem wśród dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych (w wieku do 22 lat), które leczono antagonistami TNF, w tym adalimumabem (rozpoczęcie leczenia ≤18. roku życia). Chłoniaki stanowiły około połowy przypadków. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadko występujące nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Z danych po wprowadzeniu do obrotu zebrano informacje o rzadko występujących przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zwykle powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych stwierdzonych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych pacjentów dorosłych leczonych jednocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane ze skojarzonym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i adalimumabu. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo- śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie ani pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie adalimumabu u takich pacjentów (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Hulio należy wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie intensywnym leczeniem immunosupresyjnym oraz pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA (ang. psoralen + ultraviolet light A ), poddać badaniu na obecność innego niż czerniak raka skóry. Wśród pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, odnotowano również przypadki czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu (innego antagonisty TNF) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego odnotowano większą liczbę nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, wśród pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami w wywiadzie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone z powodu nałogowego palenia wyrobów tytoniowych. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem ma wpływ na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita grubego. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w wywiadzie, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z miejscowymi zaleceniami. Reakcje hematologiczne Rzadko odnotowano przypadki pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej, w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Hulio należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na skazy krwotoczne (takich jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć zaprzestanie leczenia adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano adalimumab lub placebo. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem wykonano wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni adalimumabem mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym dotyczącym innego antagonisty TNF zaobserwowano pogorszenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab również odnotowano przypadki pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność, stosując adalimumab u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Adalimumab jest przeciwwskazany w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Hulio u pacjentów, u których pojawią się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpi zaostrzenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Hulio może prowadzić do powstania autoprzeciwciał. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli po leczeniu produktem Hulio u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny, a wynik oznaczenia przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA będzie dodatni, nie należy kontynuować leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Przypadki ciężkich zakażeń obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano jednocześnie anakinrę i etanercept (inny antagonista TNF), bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się jednoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (takimi jak anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). Zabiegi chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu podczas przyjmowania produktu Hulio, należy ściśle obserwować pod kątem rozwoju zakażeń, a w razie konieczności należy podjąć odpowiednie działania. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów przyjmujących adalimumab jest ograniczone. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują na to, że adalimumab nie powoduje nasilenia zwężeń ani nie wpływa na ich powstanie. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów w wieku powyżej 65 lat (3,7%) była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (1,5%). Niektóre z zakażeń zakończyły się zgonem. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko rozwoju zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Ten produkt zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce wynoszącej 0,8 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie adalimumabu badano w reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów u pacjentów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie metotreksat. Rozwój przeciwciał był większy w przypadku stosowania adalimumabu w monoterapii niż w przypadku stosowania adalimumabu wraz z metotreksatem. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu powodowało zwiększony rozwój przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z abataceptem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Hulio. Ciąża Znaczna liczba (około 2100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem co najmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Głównym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z ciężką wadą wrodzoną. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Współczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego żywego noworodka z ciężką wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31- 4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice wyjściowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędnych punktów końcowych: samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem; nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonym na małpach nie wykazano szkodliwego wpływu na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane dotyczące pourodzeniowej toksyczności adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα adalimumab podawany w okresie ciąży może wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju zakażenia. U niemowląt narażonych na działanie adalimumabu w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka matki w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku matki w stężeniu od 0,1% do 1% stężenia w surowicy matki. Podawane doustnie białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego adalimumab może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych przedklinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hulio może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Hulio mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Adalimumab oceniano u 9506 pacjentów uczestniczących w trwających 60 miesięcy lub dłużej kluczowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z grupą kontrolną. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W kluczowych badaniach z grupą kontrolną uczestniczyło 6089 pacjentów przyjmujących adalimumab i 3801 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, u których zakończono leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas kluczowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% u pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% u pacjentów w grupach kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie śluzówki nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), ból głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Podczas stosowania adalimumabu odnotowano ciężkie działania niepożądane. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Leki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu zgłaszano również wystąpienie zakażeń powodujących zgon i zagrażających życiu (w tym posocznicy, zakażeń oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i wystąpienie różnych nowotworów złośliwych (w tym białaczki, chłoniaka i chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego). Odnotowano również przypadki ciężkich zaburzeń hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadko występujące przypadki pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa- Johnsona. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Dzieci i młodzież Na ogół typ i częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W tabeli 7 poniżej działania niepożądane uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Tabela 7: Działania niepożądane CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* bardzo często zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapaleniegardła, zapalenie nosa i gardła oraz zapalenie płuc wywołane przez wirus opryszczki) często zakażenia ogólnoustrojowe (w tym posocznica, kandydoza i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów),zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażeniagrzybicze, zakażenia stawów niezbyt często zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka,zapalenie uchyłków jelita1) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)* często rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny niezbyt często chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, nowotwór płuca i nowotwór tarczycy),czerniak** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane rzadko białaczka1) nieznana wątrobowo-śledzionowy chłoniak z komórek T1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego Zaburzenia krwi i układu chłonnego* bardzo często leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość często leukocytoza, małopłytkowość niezbyt często samoistna plamica małopłytkowa rzadko pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* często nadwrażliwość,reakcje alergiczne (w tym alergia sezonowa) niezbyt często sarkoidoza1),zapalenie naczyń krwionośnych rzadko anafilaksja1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często zwiększenie stężenia lipidów często hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie Zaburzenia psychiczne często zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność Zaburzenia układu nerwowego* bardzo często ból głowy często zaburzenia czucia (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy1), drżenie,neuropatia rzadko stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo)1) Zaburzenia oka często zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,obrzęk oka niezbyt często podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika często zawroty głowy niezbyt często głuchota, szumy uszne Zaburzenia serca często tachykardia niezbyt często zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca rzadko zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie tętnicze, CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak niezbyt często tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* często astma,duszność, kaszel niezbyt często zatorowość płucna1), śródmiąższowa choroba płuc,przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc,wysięk opłucnowy1) rzadko włóknienie płuc1) Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, nudności i wymioty często krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność,choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zespół Sjögrena niezbyt często zapalenie trzustki, dysfagia,obrzęk twarzy rzadko perforacja jelita1) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* bardzo często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych niezbyt często zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny rzadko zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) nieznana niewydolność wątroby1) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wysypka (w tym wysypka złuszczająca) często nasilenie lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej dłoni i stóp)1), pokrzywka,wylew podskórny (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierna potliwość, łysienie1),świąd niezbyt często poty nocne, bliznowacenie rzadko rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1),zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1) nieznana nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej często skurcze mięśni (w tym zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi) niezbyt często rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy rzadko zespół toczniopodobny1) Zaburzenia nerek i dróg moczowych często upośledzenie czynności nerek, krwiomocz niezbyt często oddawanie moczu w nocy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* bardzo często reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumieńw miejscu wstrzyknięcia) często ból w klatce piersiowej, obrzęk,gorączka1) niezbyt często stan zapalny Badania diagnostyczne* często zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi nieznana zwiększenie masy ciała2 Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach często upośledzenie gojenia ran CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane * dodatkowe informacje są dostępne w punktach 4.3, 4.4 i 4.8. ** z uwzględnieniem badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby. 1) z uwzględnieniem danych zgłaszanych spontanicznie. 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem podawanym raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Zapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu z 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą. Na ogół reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Zakażenia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci wskaźnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok wśród pacjentów leczonych adalimumabem i 1,46 na pacjentorok wśród pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. Występowały przeważnie takie zakażenia, jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz prowadzonych metodą otwartej próby dotyczących stosowania adalimumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży odnotowano przypadki ciężkich zakażeń (w tym zakażeń prowadzących do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z przypadkami gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (takich jak rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis , kandydoza, aspergiloza i listerioza). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Większość przypadków gruźlicy wystąpiła podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków nowotworów złośliwych u 249 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien), przy ekspozycji wynoszącej 655,6 pacjentolat. Ponadto nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 192 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przy ekspozycji wynoszącej 498,1 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 77 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 60 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanej części kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u osób dorosłych, trwających co najmniej 12 tygodni, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjentolat u 5291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z wartością 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjentolat u 3444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych skóry innych niż czerniak wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Wśród tych nowotworów złośliwych skóry współczynniki występowania (95% przedział ufności) nowotworów płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Rozpatrując łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone ich badania kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 roku, obejmujące 6427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1000 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1000 pacjentolat, natomiast obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1000 pacjentolat. Na podstawie danych zebranych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu w okresie od stycznia 2003 roku do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, odnotowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1000 pacjentolat. Odnotowane współczynniki występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą, odpowiednio, około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o występujących rzadko przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów biorących udział w badaniach I−V badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał. W tych badaniach klinicznych u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania, stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. Spośród 3441 osób leczonych adalimumabem w ramach wszystkich badań z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, u dwóch pacjentów wystąpiły objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po zakończeniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, w których okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien odnotowano zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,3% pacjentów w grupach kontrolnych. W większości przypadków zwiększenie aktywności ALT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów nie odnotowano zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w których okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,9% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W okresie do 52 tygodni leczenia zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 osoby wyjściowo otrzymywały jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą, w których okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,8% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie, począwszy od 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane tygodnia, 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, w których okres kontrolny trwał od 12 do 16 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0., a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni, z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dnia oraz 105,0 dni, odpowiednio, u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów w grupach kontrolnych, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 2,4% pacjentów w grupach kontrolnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności ALT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością ALT nie mieli objawów, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej ciężkich zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach z udziałem dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych ograniczających dawkę. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna wynosząca 10 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano jego działanie u ponad 3000 osób. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało do 120 miesięcy. W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone. W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate , MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres 24 tygodni. W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź w skali ACR W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź Badanie RA Ia** Badanie RA IIa** Badanie RA IIIa** Placebo/MTXc n=60 Adalimumabb/MTXc n=63 Placebo n=110 Adalimumabb n=113 Placebo/MTXc n=200 Adalimumabb/MTXc n=207 ACR 20 6 miesięcy 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 24,0% 58,9% ACR 50 6 miesięcy 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 9,5% 41,5% ACR 70 6 miesięcy 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 4,5% 23,2% CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień c MTX = metotreksat **p <0,01; adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70. W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9). Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab/MTX n=268 Wartośćpa Wartośćpb Wartośćpc ACR 20 52. tydzień 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 ˂0,001 0,043 104. tydzień 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 ˂0,001 0,140 ACR 50 52. tydzień 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 ˂0,001 0,317 104. tydzień 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 ˂0,001 0,162 ACR 70 52. tydzień 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 ˂0,001 0,656 104. tydzień 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 ˂0,001 0,864 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70. W 52. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu w monoterapii (p <0,001) w zakresie osiągnięcia małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź w ocenie radiologicznej W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score, TSS) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10). W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby badania RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo/MTXa Adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień Placebo/MTX - Adalimumab/MTX (95 % przedziałufnościb) Wartość p Wynik oceny w całkowitej skali Sharpa 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c Wynik w skali oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) ˂0,001 Wynik w skalioceny ZSSd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem i adalimumabem. c na podstawie analizy rang d zwężenie szpar stawowych W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11). Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne MTX n=257 (95%przedział ufności) Adalimumab n=274 (95%przedział ufności) Adalimumab/M TXn=268(95% przedział ufności) Wartość pa Wartość pb Wartość pc Wynik ocenyw całkowitej skali Sharpa 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) ˂0,001 0,0020 ˂0,001 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik w skali oceny nadżerek 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) ˂0,001 0,0082 ˂0,001 Wynik w skali oceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) ˂0,001 0,0037 0,151 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p <0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p <0,002 i 44,5%; p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej wynosiły, odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo, a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey , SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Functional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV). W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p <0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥12 lub ≥10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy, poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy). W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Physician Global Assessment ) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%). W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez „umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16. tygodniu uzyskano PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 12 i 13). Tabela 12: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=398 n (%) Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: brak zmian / minimalne zmiany 17 (4,3) 506 (62,2)b CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków. b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo Tabela 13: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d PGA: brak zmian / minimalne zmiany 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne U łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone. W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu z placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej), lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index ), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis ) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index ) (patrz tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥10% [60% pacjentów] oraz <10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 14: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26 i 52 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Po 16 tygodniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo Po 26 tygodniach z grupą kontrolnąotrzymującą placebo Po52 tygodniach metodą otwartej próby Placebo N=108 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 Placebo N=108 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F: brak zmian / minimalne zmiany oraz co najmniej 2-stopniowa poprawa (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Procentowa zmiana całkowitego wskaźnika NAPSI w ocenie paznokci -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 a p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie zrandomizowano do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response) ; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co najmniej 3 punkty w skali 11-punktowej. W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 15). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów choroby. Tabela 15: Badania HS I II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie HS I Badanie HS II Placebo Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień Placebo Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień Odpowiedź HiSCR (ang. N = 154 N = 153 N=163 N=163 Hidradenitis suppurativa 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** clinical response)a ≥30% złagodzenie skórnych N = 109 N = 122 N=111 N=105 dolegliwości bólowychb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * P <0,05; *** P <0,001; adalimumab w stosunku do placebo a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów. b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym >3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0–10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból. Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%). W porównaniu z placebo w 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication ; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 16). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 16: Odsetek pacjentów a uzyskujących odpowiedź HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo (zaprzestanie leczenia)N = 73 Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N = 70 Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień N = 70 24. tydzień 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36. tydzień 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI <150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0. i 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0. i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0. i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0. i w 2. tygodniu. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie, wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0. i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70), poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu. Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I II przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej nieleczeni infliksymabem Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej leczeni infliksymabem Placebo N=74 Adalimumab 80/40 mg N = 75 Adalimumab 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Adalimumab 160/80 mg N=159 4. tydzień Remisja kliniczna 12% 24% 36%* 7% 21%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 18. Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo. Tabela 18: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień 26. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 17% 40%* 47%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 27% 52%* 52%* Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** 56. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 12% 36%* 41%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 17% 41%* 48%* Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * wartość p <0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p <0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach ChLC I II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) uzyskano w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku. Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz tabela 19). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 1). Tabela 19: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza leczenia N Niepowodzenie N (%) Mediana czasu do niepowodzenialeczenia (miesiące) HRa CI 95%dla HRa Wartość pb Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV I Analiza pierwotna (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001 Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV II Analiza pierwotna (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wykluczonych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wykluczenia z badania. a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem. b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang. c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Badanie UV I Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) Badanie UV II Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Uwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego ≤0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o <5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. Jakość życia Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II. Immunogenność W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa). Badanie pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej otrzymywanych w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przedstawiono w tabeli 20. Tabela 20: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa wiekowa Wyjściowa liczba pacjentów n (%) Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna od 4 do 7 lat 31 (18,1) 10, 20 oraz 25 mg od 8 do 12 lat 71 (41,5) 20, 25 oraz 40 mg od 13 do 17 lat 69 (40,4) 25, 40 oraz 40 mg CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o >30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby. Tabela 21: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa MTX Bez MTX Faza Faza wstępna otwarta: 16 tygodni Odpowiedź 30w skali pediatrycznej ACR (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Wyniki dotyczące oceny skuteczności Faza z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby: 32 tygodnie Adalimumab/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Placebo (N = 28) Przypadki nasilenia objawów choroby pod koniec32. tygodniaa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Mediana czasudo nasilenia objawów choroby >32 tygodnie 20 tygodni >32 tygodnie 14 tygodni CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania adalimumabu w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Biorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). Badanie pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała <15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W trakcie badania u większości pacjentów stosowano jednocześnie MTX, a u mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5% i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu, wynosiły, odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien o nasileniu umiarkowanym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych takich jak, liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza [ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Physician’s Global Assessment , PGA]: ≥4; lub zmienione chorobowo >20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo >10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami; lub wskaźnik PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (maksymalnie 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 22: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności w 16. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne MTXa N=37 Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: brak zmian / minimalne zmianyc 15 (40,5%) 23 (60,5%) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a MTX = metotreksat b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i obserwowano ich w zakresie braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa, HS) u młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (<40 kg lub ≥40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index ) o wartości >30. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Włączano pacjentów, u których wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) zakończyło się niepowodzeniem. Ponadto mogli mieć w wywiadzie utratę odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie leczenia. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <40 kg. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 23. Tabela 23: Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Masa ciała pacjenta Mała dawka Standardowa dawka < 40 kg 10 mg co drugi tydzień 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg 20 mg co drugi tydzień 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki oceny skuteczności Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 24. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w tabeli 25. Tabela 24: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzieńN = 93 Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzieńN = 95 Wartość p* 26. tydzień Remisja kliniczna 38,7% 28,4% 0,075 Odpowiedź kliniczna 59,1% 48,4% 0,073 52. tydzień Remisja kliniczna 33,3% 23,2% 0,100 Odpowiedź kliniczna 41,9% 28,4% 0,038 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 25: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Standardowa dawka40/20 mg co drugi tydzień Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień Wartość p1 Odstawienie kortykosteroidów N= 33 N=38 26. tydzień 84,8% 65,8% 0,066 52. tydzień 69,7% 60,5% 0,420 Odstawienie leków immunomodulujących2 N=60 N=57 52. tydzień 30,0% 29,8% 0,983 Remisja przetok3 N=15 N=21 26. tydzień 46,7% 38,1% 0,608 52. tydzień 40,0% 23,8% 0,303 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych. Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach leczenia adalimumabem, spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w tabeli 26. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30 Adalimumabb, cmaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby, wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Adalimumaba maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 Adalimumabb maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 Remisja kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Odpowiedź kliniczna uodpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Remisja kliniczna u pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) Remisja bez stosowania kortykosteroidów u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniuc 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczeniezgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 8. tydzień Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 Adalimumabb,c maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna wg PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Odpowiedź kliniczna wgPUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) 52. tydzień Adalimumabd maksymalnie 40 mg co drugitydzień Adalimumabe maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne N=31 Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wgPMS w 8. tygodniu 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI). W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (uveitis, UV) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem 90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała <30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym. Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas. Odpowiedź kliniczna W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego (ang. hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]). Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CZAS (TYGODNIE) Leczenie --- Placebo — Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS, w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała wynoszącej < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Zalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna, w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby, dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała (punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące z dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu wynosiło 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała <40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w przydzielonych im losowo grupach leczenia, średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 52. tygodniu wynosiło 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono częstość podawania dawki ze schematu co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenie adalimumabu w 52. tygodniu wynosiło 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem w osoczu a wskaźnikiem PedACR 50. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio: 0,4-47,6 i 1,9–10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień dorosłym pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano jednocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy jednocześnie podawano metotreksat). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki. U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Stwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było niższe u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Upośledzenie czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań dotyczących toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz wpływ w okresie okołourodzeniowym badano u makaków jawajskich, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9–17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Nie wykonano badań dotyczących działania rakotwórczego adalimumabu ani standardowej oceny szkodliwego działania adalimumabu na płodność i noworodka ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz rozwój przeciwciał neutralizujących u tego gatunku. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Monosodu glutaminian Sorbitol (E420) Metionina Polisorbat 80 Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce jednorazowego użycia (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma butylowa pokryta powłoką fluoropolimerową), aluminiową nakładką i zdejmowanym wieczkiem typu flip-off. Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pustą jałową strzykawkę, 1 jałową igłę, 1 jałową nasadkę na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zbiorcze zawiera 2 fiolki (2 opakowania z 1 fiolką). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz SensoReady) Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do lekko żółtego. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Erelzi w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Produkt Erelzi może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Produkt Erelzi jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Etanercept stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że etanercept powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Erelzi powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący produkt Erelzi powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Produkt Erelzi jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg etanerceptu podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg etanerceptu lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie etanerceptem należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18-64 lat. Dzieci i młodzież Produkt Erelzi jest dostępny wyłącznie w ampułko-strzykawce 25 mg oraz ampułko-strzykawce i wstrzykiwaczu 50 mg. W związku z tym nie ma możliwości podania produktu Erelzi pacjentom, u których konieczne jest podanie mniejszej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. Produktu Erelzi nie należy stosować u pacjentów, u których konieczne jest podanie innej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Jeśli wymagane jest podanie innej dawki, należy stosować inne produkty zawierające etanercept zapewniające taką możliwość. Dawka etanerceptu zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Erelzi u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3–4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Produkt Erelzi podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Erelzi znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja stosowania leku Erelzi w ampułko-strzykawce” lub „Instrukcja stosowania leku Erelzi we wstrzykiwaczu”. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Erelzi u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję