Teryflunomid

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Teryflunomid to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-ustępującym. Działa poprzez wpływ na układ odpornościowy, hamując procesy zapalne, co pomaga ograniczyć liczbę rzutów choroby oraz spowolnić jej postęp zarówno u dorosłych, jak i dzieci powyżej 10 roku życia. Lek jest dostępny w wygodnej postaci tabletek doustnych, co ułatwia codzienne przyjmowanie i pozwala na skuteczną kontrolę objawów choroby.

Jak działa teryflunomid?

Teryflunomid należy do grupy leków immunomodulujących i działa przeciwzapalnie, wpływając na komórki układu odpornościowego. Jego głównym zadaniem jest hamowanie namnażania się komórek odpornościowych, które odgrywają rolę w rozwoju stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-ustępującym. Dzięki temu pomaga zmniejszyć częstość występowania rzutów oraz spowalnia postęp choroby¹².

Dostępne postacie leku i dawki

Tabletki powlekane, 7 mg – dla dzieci i młodzieży o masie ciała do 40 kg³⁴
Tabletki powlekane, 14 mg – dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg³⁴⁵

Teryflunomid występuje wyłącznie w postaci tabletek doustnych. Nie jest dostępny w innych formach, takich jak kapsułki czy zawiesiny. W preparatach o mocy 7 mg i 14 mg, może być podawany samodzielnie – nie ma preparatów łączonych z innymi substancjami czynnymi³⁶⁵.

Wskazania do stosowania

Stwardnienie rozsiane o przebiegu rzutowo-ustępującym (SM) u dorosłych
Stwardnienie rozsiane o przebiegu rzutowo-ustępującym u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych⁷⁸

Dawkowanie

Zazwyczaj u dorosłych stosuje się jedną tabletkę 14 mg raz dziennie. U dzieci i młodzieży dawka jest zależna od masy ciała – 7 mg na dobę dla osób o masie ciała do 40 kg oraz 14 mg na dobę dla osób powyżej 40 kg⁹⁴.

Przeciwwskazania

Uczulenie na teryflunomid lub inne składniki leku
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Ciąża i okres karmienia piersią
Ciężkie zaburzenia odporności
Znaczne zaburzenia czynności szpiku kostnego lub poważne zaburzenia krwi
Aktywne, ciężkie zakażenia
Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym)
Dializowani pacjenci z ciężką niewydolnością nerek¹⁰¹¹

Profil bezpieczeństwa

Stosowanie teryflunomidu nie jest zalecane u kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią. Lek może wpływać na funkcję wątroby i ciśnienie krwi, dlatego wymaga regularnych badań kontrolnych. Osoby starsze oraz pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wymagają zmiany dawki, jednak należy zachować ostrożność. U osób z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby lek jest przeciwwskazany. Teryflunomid nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak w razie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność. Alkohol może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, dlatego jego spożycie powinno być ograniczone podczas terapii¹²¹³.

Przedawkowanie

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości teryflunomidu mogą pojawić się objawy podobne do znanych działań niepożądanych leku. Nie ma specyficznych objawów przedawkowania, ale w razie podejrzenia należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza. W celu szybkiego usunięcia leku z organizmu stosuje się cholestyraminę lub węgiel aktywowany¹⁴¹⁵.

Interakcje z innymi lekami

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina) i ziele dziurawca mogą osłabiać działanie teryflunomidu
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z leflunomidem
Lek może wpływać na działanie doustnych środków antykoncepcyjnych i niektórych leków przeciwcukrzycowych oraz przeciwzakrzepowych
Nie należy stosować jednocześnie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, chyba że konieczne jest szybkie usunięcie leku z organizmu¹⁶¹⁷

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy
Biegunka
Nudności
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT)
Łysienie (przerzedzenie lub wypadanie włosów)
Podwyższone ciśnienie krwi
Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zmęczenie

Działania niepożądane zwykle mają łagodny lub umiarkowany charakter i często ustępują w trakcie leczenia¹⁸¹⁹.

Mechanizm działania

Teryflunomid hamuje aktywność enzymu zwanego dehydrogenazą dihydroorotanową, który jest niezbędny do namnażania się limfocytów – komórek odpornościowych odpowiedzialnych za atakowanie osłonek nerwów w stwardnieniu rozsianym. Dzięki temu ogranicza rozwój procesu zapalnego w układzie nerwowym¹².

Stosowanie w ciąży

Teryflunomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Kobiety planujące ciążę powinny poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia¹⁰¹¹.

Stosowanie u dzieci

Lek może być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych, pod warunkiem dobrania odpowiedniej dawki w zależności od masy ciała. Nie zaleca się stosowania teryflunomidu u dzieci poniżej 10 lat, ponieważ brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej⁹⁴.

Stosowanie u kierowców

Teryflunomid nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak w przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub innych działań niepożądanych mogących zaburzyć koncentrację, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn¹².

Teryflunomid – porównanie substancji czynnych

Teryflunomid, leflunomid i metotreksat to leki immunosupresyjne stosowane w chorobach autoimmunologicznych. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem u dzieci i kobiet w ciąży oraz profilem działań niep...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg teryflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 77 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teryflunomidu. AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 72 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Sześciokątna, 7,5 mm tabletka powlekana, w kolorze od bardzo jasnego zielonkawo-niebieskawo szarego do jasnego zielonkawo-niebieskiego z nadrukiem na jednej stronie („7”) i wytłoczonym logo firmy na drugiej.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Pięciokątna, 7,5 mm tabletka powlekana, w kolorze od jasnoniebieskiego do pastelowo niebieskiego z nadrukiem na jednej stronie („14”) i wytłoczonym logo firmy na drugiej.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy AUBAGIO jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis , MS) o przebiegu rzutowo- ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy AUBAGIO powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teryflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 10 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teryflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi;  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT);  morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy AUBAGIO jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Enzymy wątrobowe powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.  morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teryflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teryflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurach).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To podwyższenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. miesięcy leczenia. Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug- induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teryflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teryflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teryflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teryflunomidu (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z immunomodulacyjnym działaniem teryflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego AUBAGIO, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AUBAGIO należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym AUBAGIO aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease , ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teryflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teryflunomidu w osoczu.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym AUBAGIO i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teryflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem produktu leczniczego AUBAGIO. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teryflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy AUBAGIO zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania produktu leczniczego AUBAGIO nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy AUBAGIO wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym AUBAGIO i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia produktem leczniczym AUBAGIO były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teryflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teryflunomidu w monoterapii.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie produktem AUBAGIO lub leczenia produktem AUBAGIO na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO zostało rozpoczęte natychmiast.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO. W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego AUBAGIO podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 z ) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego AUBAGIO podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy AUBAGIO.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). Laktoza Produkt leczniczy AUBAGIO zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teryflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych : Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teryflunomidu z innymi substancjami Wpływ teryflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (C max ) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem. Wpływ teryflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 0-24 ) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C max i AUC 0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teryflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość C max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teryflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teryflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo . Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teryflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teryflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teryflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teryflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym AUBAGIO. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teryflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/l (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teryflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teryflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teryflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teryflunomidem:  Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę.  Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka. Stosowanie teryflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AUBAGIO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teryflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teryflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teryflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teryflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teryflunomid (w tym: 1155 teryflunomid w dawce 7 mg i 1112 teryflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teryflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teryflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego AUBAGIO podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teryflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana
Zakażenia i Grypa, Ciężkie
zarażenia zakażenie górnych dróg zakażenia, w tym
pasożytnicze oddechowych, zakażeniedróg moczowych, posocznicaa
zapalenie oskrzeli,
zapalenie zatok,
zapalenie gardła,
zapalenie pęcherza
moczowego,
wirusowe zapalenie
żołądka i jelit,
zakażenie wirusem
opryszczkib,
zakażenie zęba,
zapalenie krtani,
grzybica stóp

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropeniab, niedokrwistość Łagodna małopłytkowość (liczba płytek<100G/l)
Zaburzenia układu immunologicznego Łagodne reakcje alergiczne Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktycznei obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne Lęk
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje, rwa kulszowa,zespół cieśni nadgarstka Przeczulica, nerwoból,neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nadci- śnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty,ból zęba Zapalenie jamyustnej, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)b,zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) b Ostre zapale- nie wątroby Polekowe uszkodze- nie wątroby (DILI)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Dyslipidemia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie Wysypka, trądzik Zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b, ciężkie reakcjeskórnea,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśni,ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Obfite miesiączkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Ból, asteniaa
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib,zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Ból pourazowy

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
Placebo (n=997) Teryflunomid 14 mg (n=1002)
>3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
>5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
>10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
>20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita>2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teryflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teryflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z produktem leczniczym AUBAGIO, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na czerwone krwinki (RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teryflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teryflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teryflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teryflunomid rzadko zgłaszano przypadki wsytapienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teryflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teryflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teryflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teryflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjenców objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:  Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.  Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teryflunomid.  Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.  Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
 Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Brak danych odnośnie przedawkowania teryflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teryflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teryflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teryflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo . Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów T. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teryflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10 9 /l).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teryflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teryflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teryflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego AUBAGIO wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teryflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teryflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teryflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT)]

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TEMSO Badanie TOWER
Teryflunomid 14 mg Placebo Teryflunomid 14 mg Placebo
N 358 363 370 388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50
Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08) -0,18 (-0,27; -0,09)
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89) 0,63 (0,50; 0,79)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97) 0,68 (0,47; 1,00)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
MRI-punkty końcowe Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu wBOD(1) 0,72 2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo 67%
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108.tygodniu 0,38 1,18
Zmiana w stosunku doplacebo (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan 0,75 2,46
Zmiana procentowa wstosunku do placebo (CI95%) 69%, (59%; 77%)

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden of disease, BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w ml. Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby : Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badania TEMSO (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczacych badania MRI. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teryflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów było randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teryflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teryflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teryflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność teryflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) 324 zrandomizowanym pacjentom w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia - cokolwiek było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z nastepujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe podskórnie podawanym interferonem beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teryflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% versus 44,4% (teryflunomid 14 mg w porównaniu do grupy interferonu beta-1a, p=0,595). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 10. do 17. roku życia) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teryflunomid (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a nastepnie otwarte badanie kontynuacyjne. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teryflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem, wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać SM ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teryflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teryflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teryflunomidu).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teryflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teryflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04) (Tabela 2). Teryflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p <0,0001) (Tabela 2). Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu 0,39 (0,29, 0,48)0,30 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36, 0,68)0,39 (0,30, 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39, 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badniu MRI w 96. tygodniu 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82)
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu 0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37, 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczna nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50)
Estymacja (95% CI) 3,57 (1,97, 6,46) 5,37 (2,84, 10,16)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI) 0,45 (0,29, 0,71)
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 0,67 (0,45, 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnychulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70)
Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13, 0,51)***
^p≥0,05 w porównaniu do placebo,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT).

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AUBAGIO u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teryflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teryflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teryflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teryflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teryflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t 1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teryflunomidu wynosił 30,5 ml/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teryflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teryflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teryflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teryflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teryflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teryflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teryflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (  31%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teryflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teryflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teryflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo . Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro , ale nie in vivo . U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teryflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teryflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teryflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teryflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teryflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teryflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teryflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teryflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD).
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna skrobia kukurydziana celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) hydroksypropyloceluloza magnezu stearynian Otoczka tabletki 7 mg tabletki powlekane hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) talk makrogol 8000 indygotyna, lak aluminiowy (E132) żelaza tlenek żółty (E172) 14 mg tabletki powlekane hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) talk makrogol 8000 indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełko tekturowe zawierające 28 tabletek powlekanych.
CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 14 i 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełko tekturowe zawierające 14, 28, 84 (3 opakowania składane po 28) oraz 98 (7 opakowań składanych po 14) tabletek powlekanych. Perforowane blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, podzielne na pojedyncze dawki, w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg teryflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 77 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teryflunomidu. AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 72 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Sześciokątna, 7,5 mm tabletka powlekana, w kolorze od bardzo jasnego zielonkawo-niebieskawo szarego do jasnego zielonkawo-niebieskiego z nadrukiem na jednej stronie („7”) i wytłoczonym logo firmy na drugiej.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Pięciokątna, 7,5 mm tabletka powlekana, w kolorze od jasnoniebieskiego do pastelowo niebieskiego z nadrukiem na jednej stronie („14”) i wytłoczonym logo firmy na drugiej.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy AUBAGIO jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis , MS) o przebiegu rzutowo- ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy AUBAGIO powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teryflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 10 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teryflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi;  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT);  morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy AUBAGIO jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Enzymy wątrobowe powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.  morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teryflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teryflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurach).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To podwyższenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. miesięcy leczenia. Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug- induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teryflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teryflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teryflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teryflunomidu (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z immunomodulacyjnym działaniem teryflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego AUBAGIO, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AUBAGIO należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym AUBAGIO aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease , ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teryflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teryflunomidu w osoczu.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym AUBAGIO i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teryflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem produktu leczniczego AUBAGIO. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teryflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy AUBAGIO zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania produktu leczniczego AUBAGIO nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy AUBAGIO wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym AUBAGIO i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia produktem leczniczym AUBAGIO były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teryflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teryflunomidu w monoterapii.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie produktem AUBAGIO lub leczenia produktem AUBAGIO na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO zostało rozpoczęte natychmiast.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO. W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego AUBAGIO podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 z ) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego AUBAGIO podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy AUBAGIO.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). Laktoza Produkt leczniczy AUBAGIO zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teryflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych : Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teryflunomidu z innymi substancjami Wpływ teryflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (C max ) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem. Wpływ teryflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 0-24 ) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C max i AUC 0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Wpływ teryflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość C max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teryflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teryflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo . Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teryflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teryflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teryflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teryflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym AUBAGIO. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego AUBAGIO i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teryflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/l (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teryflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teryflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teryflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teryflunomidem:  Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę.  Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka. Stosowanie teryflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AUBAGIO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teryflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teryflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teryflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teryflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teryflunomid (w tym: 1155 teryflunomid w dawce 7 mg i 1112 teryflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teryflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teryflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego AUBAGIO podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teryflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana
Zakażenia i Grypa, Ciężkie
zarażenia zakażenie górnych dróg zakażenia, w tym
pasożytnicze oddechowych, zakażeniedróg moczowych, posocznicaa
zapalenie oskrzeli,
zapalenie zatok,
zapalenie gardła,
zapalenie pęcherza
moczowego,
wirusowe zapalenie
żołądka i jelit,
zakażenie wirusem
opryszczkib,
zakażenie zęba,
zapalenie krtani,
grzybica stóp

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropeniab, niedokrwistość Łagodna małopłytkowość (liczba płytek<100G/l)
Zaburzenia układu immunologicznego Łagodne reakcje alergiczne Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktycznei obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne Lęk
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje, rwa kulszowa,zespół cieśni nadgarstka Przeczulica, nerwoból,neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nadci- śnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty,ból zęba Zapalenie jamyustnej, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)b,zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) b Ostre zapale- nie wątroby Polekowe uszkodze- nie wątroby (DILI)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Dyslipidemia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie Wysypka, trądzik Zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b, ciężkie reakcjeskórnea,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśni,ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Obfite miesiączkowanie

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Ból, asteniaa
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib,zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Ból pourazowy

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
Placebo (n=997) Teryflunomid 14 mg (n=1002)
>3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
>5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
>10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
>20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita>2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teryflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teryflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z produktem leczniczym AUBAGIO, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Wpływ na czerwone krwinki (RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teryflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teryflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teryflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teryflunomid rzadko zgłaszano przypadki wsytapienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teryflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teryflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teryflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teryflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjenców objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:  Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.  Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teryflunomid.  Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.  Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
 Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Brak danych odnośnie przedawkowania teryflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teryflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teryflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teryflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo . Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów T. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teryflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10 9 /l).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teryflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teryflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teryflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego AUBAGIO wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teryflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teryflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teryflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT)]

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TEMSO Badanie TOWER
Teryflunomid 14 mg Placebo Teryflunomid 14 mg Placebo
N 358 363 370 388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50
Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08) -0,18 (-0,27; -0,09)
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89) 0,63 (0,50; 0,79)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97) 0,68 (0,47; 1,00)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
MRI-punkty końcowe Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu wBOD(1) 0,72 2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo 67%
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108.tygodniu 0,38 1,18
Zmiana w stosunku doplacebo (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan 0,75 2,46
Zmiana procentowa wstosunku do placebo (CI95%) 69%, (59%; 77%)

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden of disease, BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w ml. Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby : Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badania TEMSO (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczacych badania MRI. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teryflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów było randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teryflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teryflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teryflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność teryflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) 324 zrandomizowanym pacjentom w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia - cokolwiek było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z nastepujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe podskórnie podawanym interferonem beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teryflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% versus 44,4% (teryflunomid 14 mg w porównaniu do grupy interferonu beta-1a, p=0,595). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 10. do 17. roku życia) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teryflunomid (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a nastepnie otwarte badanie kontynuacyjne. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teryflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem, wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać SM ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teryflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teryflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teryflunomidu).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teryflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teryflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04) (Tabela 2). Teryflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p <0,0001) (Tabela 2). Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu 0,39 (0,29, 0,48)0,30 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36, 0,68)0,39 (0,30, 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39, 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badniu MRI w 96. tygodniu 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82)
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu 0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37, 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczna nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50)
Estymacja (95% CI) 3,57 (1,97, 6,46) 5,37 (2,84, 10,16)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI) 0,45 (0,29, 0,71)
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 0,67 (0,45, 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnychulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70)
Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13, 0,51)***
^p≥0,05 w porównaniu do placebo,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT).

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AUBAGIO u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teryflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teryflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teryflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teryflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teryflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t 1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teryflunomidu wynosił 30,5 ml/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teryflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teryflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teryflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teryflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teryflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teryflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teryflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (  31%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teryflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teryflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teryflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo . Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro , ale nie in vivo . U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teryflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teryflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teryflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teryflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teryflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teryflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teryflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teryflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD).
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna skrobia kukurydziana celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) hydroksypropyloceluloza magnezu stearynian Otoczka tabletki 7 mg tabletki powlekane hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) talk makrogol 8000 indygotyna, lak aluminiowy (E132) żelaza tlenek żółty (E172) 14 mg tabletki powlekane hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) talk makrogol 8000 indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania AUBAGIO 7 mg tabletki powlekane Blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełko tekturowe zawierające 28 tabletek powlekanych.
CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Dane farmaceutyczne
AUBAGIO 14 mg tabletki powlekane Blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 14 i 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełko tekturowe zawierające 14, 28, 84 (3 opakowania składane po 28) oraz 98 (7 opakowań składanych po 14) tabletek powlekanych. Perforowane blistry Poliamid/Aluminium/Polichlorek winylu-Aluminium, podzielne na pojedyncze dawki, w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bozilos, 14 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda tabletka zawiera 48 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 45 mg laktozy bezwodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, jasnoniebieska tabletka powlekana z linią podziału, o średnicy około 7 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bozilos jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg tabletkę powlekaną produktu leczniczego Bozilos z linią podziału można podzielić na dwie równe dawki, aby uzyskać dokładną dawkę 7 mg lub ułatwić podanie. 1. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Tabletki powlekane można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłku.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Bozilos powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 10 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać popijając wodą. W razie potrzeby tabletkę powlekaną z linią podziału można podzielić na dwie równe dawki, aby zapewnić dokładną dawkę lub ułatwić podanie.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS, ang. Acuired Immune Deficiency Syndrome). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4). 2.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT); pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi sprawdzać okresowo aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy teriflunomid jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. pełną morfologię krwi, w tym rozmaz, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze). Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug induced liver injury, DILI), czasami zagrażające życiu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć przerwanie leczenia, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15 % w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksyczna martwica naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) błon śluzowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów otrzymujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na teriflunomid lub z teriflunomidu Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6- tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia teriflunomidem podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. 5. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). 6. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Bozilos zawiera laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40 % zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18 % i 55 %, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25 %, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50 %. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego w proszku.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Teriflunomid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8 %, 15,7 %), biegunka (13,1 %, 13,6 %), zwiększenie aktywności AlAT (13 %, 15 %), nudności (8 %, 10,7 %) i łysienie (9,8 %, 13,5 %). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2 267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1 155 teriflunomid w dawce 7 mg i 1 112 teriflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1 045 i 1 002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często, Często, Niezbyt często, Rzadko, Bardzo rzadko, Nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp, Ciężkie zakażenia, w tym posocznica.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia, niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: Łagodne reakcje alergiczne. Zaburzenia psychiczne: Lęk. Zaburzenia układu nerwowego: Parastezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka. Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT), Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie, Wysypka, trądzik, Zmiany w obrębie paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa), ciężkie reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstomocz, Obfite miesiączkowanie.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, Zmniejszenie masy ciała. Badania diagnostyczne: Zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9 % pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1 % pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1 %) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3 % pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1 % pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na wątrobę: Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 140 mmHg u 19,9 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5 % pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 160 mmHg u 3,8 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0 % pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 90 mmHg u 21,4 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6 % pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zakażenia: W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7 %), w porównaniu z placebo (2,2 %). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2 % w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu. Zaburzenia hematologiczne: W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (< 15 % w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15 % w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na czerwone krwinki (< 2 %) i płytki krwi (< 10 %) był mniejszy. Neuropatia obwodowa: Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9 % (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4 % (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy): Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne: Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia: W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2 %, 1,6 % i 2,2 % w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łuszczyca: W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3 %, 0,3 % i 0,4 % w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież: Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8 % (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: Łysienie zgłoszono u 22,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3 % u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia zgłoszono u 66,1 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6 % u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zgłoszono u 5,5 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. Parestezje zgłoszono u 11,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Ból brzucha zgłoszono u 11,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Nie ma danych odnośnie przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10⁹/L).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90 % przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20 % do 30 %) zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10 % w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność teriflunomidu wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n = 366) lub 14 mg (n = 359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤ 5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5 %) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7 %), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9 %). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2 % pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9 %) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73 %) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n = 408) lub 14 mg (n = 372) teriflunomidu albo placebo (n = 389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤ 5,5.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5 %) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8 %), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7 %). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5 %) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2 %) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention To Treat, ITT)]
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100 %). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95 % stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99 %), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1 % podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5 %) i moczem (22,6 %). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1 % teriflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teriflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teriflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98 % zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52 % na koniec pierwszej doby, o 91 % na koniec 3 doby, o 99,2 % na koniec 7 doby i o 99,9 % po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤ 31 %). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała > 40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym. Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze. Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro, ale nie in vivo. U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród. Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki. U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).
CHPL leku Bozilos, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101 Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Talk Wapnia stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 (6 mP) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Indygokarmin, lak glinowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA zawierające 14 tabletek w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 28 lub 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Teriflunomide Pharmathen, 14 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 66,87 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pięciokątna tabletka powlekana o średnicy 7,3 ± 0,2 mm i grubości 3,8±0,5 mm, jasnożółta do pastelowożółtej, z nadrukiem na jednej stronie „14”.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis , MS) o przebiegu rzutowo- ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której określono skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat i masie ciała nie większej niż 40 kg odpowiednie są produkty lecznicze o innej mocy zawierające teriflunomid; należy zwrócić się do lekarza w sprawie dostępności tych produktów leczniczych w postaci tabletek o innej mocy. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen 14 mg tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 10 lat) Nie określono bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność teriflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu wynosi więcej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi;  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT);  morfologię krwi, w tym rozmaz krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry:  ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo  aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) jest od dwóch do trzech razy większa niż górna granica normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.  pełną morfologię krwi należy przeprowadzać na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Drug- induced liver injury , DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, należy kontynuować badania czynnościowe wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease , ILD), a także przypadek nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa- Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Toxic epidermal necrolysis , TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana terapii na leczenie produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen lub leczenia produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen rozpoczęto natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 z ) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakteristycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). Laktoza Produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych : Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein , BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywnym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (C max ) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne leki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 0-24 ) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C max i AUC 0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi lekami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość C max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio , INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo . Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo- koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym Teriflunomide Pharmathen. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Pharmathen i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem:  podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni, lub można stosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę, jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana  alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywnego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie co najmniej 14 dni oraz konieczny jest półtoramiesięczny okres oczekiwania między pierwszym wystąpieniem stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L a zapłodnieniem.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywnego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Teriflunomide Pharmathen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1155 teriflunomid w dawce 7 mg i 1112 teriflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis , RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze Grypa,zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie krtani,grzybica stóp Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa
Zaburzenia krwii układu chłonnego bNeutropenia ,niedokrwistość Łagodna małopłytkowość (liczba płytek<100G/L)
Zaburzenia układuimmunologicznego Łagodne reakcje alergiczne Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktycznei obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne Lęk
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśninadgarstka Przeczulica, nerwoból, neuropatiaobwodowa
Zaburzenia serca Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nadciśnienie płucne
Zaburzeniażołądka i jelit Biegunka,nudności Zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba Zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)b Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)b,zwiększenie aktywnościaminotransferazy Ostre zapalenie wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

asparaginianowej (AspAT) b
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Dyslipidemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Wysypka, trądzik Zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b,ciężkie reakcje skórnea
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśni,ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Obfitemiesiączkowanie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból, asteniaa
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib, zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Ból pourazowy

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania leku z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
Placebo(n=997) Teriflunomid 14 mg(n=1002)
>3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
>5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
>10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
>20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości mieścił się w przedziale od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. White blood cells , WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na czerwone krwinki (ang. Red blood cells , RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli rzekomej trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:  Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.  Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid.  Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.  Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
 Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Nie ma danych odnośnie przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywnego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywny w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teriflunomid jest substancją immunomodulującą o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase , DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo . Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10 9 /L).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval , CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność teriflunomidu wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. IntentionToTreat , ITT)]

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TEMSO Badanie TOWER
Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo
N 358 363 370 388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50
Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08) -0,18 (-0,27; -0,09)
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89) 0,63 (0,50; 0,79)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97) 0,68 (0,47; 1,00)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
MRIpunkty końcowe Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu wBOD(1) 0,72 2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo 67%
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108.tygodniu 0,38 1,18
Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)
Liczba pojedynczych iaktywnych zmian/skan 0,75 2,46
Zmiana procentowa wstosunku do placebo (CI95%) 69%, (59%; 77%)

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden of disease , BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w mL. Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby: Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badania TEMSO (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczących badania MRI. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klinicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów było randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego ( ang.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS), w tym jej wczesnych manifestacji z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni). Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu) 324 zrandomizowanym pacjentom w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia - cokolwiek było pierwsze) było pierwszorzędowym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe podskórnie podawanym interferonem beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%). Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% w porównaniu z 44,4% (teriflunomid 14 mg w porównaniu do grupy interferonu beta-1a, p=0,595). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a następnie otwarte badanie kontynuacyjne.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem, wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać MS ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teriflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04) (Tabela 2). Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p <0,0001) (Tabela 2). Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo(N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniuPrawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutuw 48. tygodniu 0,39 (0,29, 0,48)0,30 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36, 0,68)0,39 (0,30, 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39, 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRIw 96. tygodniu 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82)
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu 0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37, 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczba nowych lub powiększonychzmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50)
Estymacja (95% CI) 3,57 (1,97, 6,46) 5,37 (2,84, 10,16)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazachT2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI) 0,45 (0,29, 0,71)
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 0,67 (0,45, 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuEstymacja (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70)
Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13, 0,51)***

CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
^p≥0,05 w porównaniu do placebo,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001 Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. End of treatment , EOT). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic , PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t 1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywny Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywnego, przypuszczalnie poprzez przerwanie procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teriflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywnego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teriflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywnego.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywny (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie w stosunku do przyjętego w postaci doustnej teriflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (  31%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo . Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro , ale nie in vivo . U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów potwierdzających działanie rakotwórcze. Toksyczny wpływ na rozród Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD).
CHPL leku Teriflunomide Pharmathen, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna (150M) Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (typ L) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Otoczka Opadry 03F220186 Yellow: Hypromeloza typ 2910 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol 6000 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Teriflunomide Pharmathen, 14 mg, tabletki powlekane są pakowane w tekturowe pudełko zawierające blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Wielkość opakowania: 28 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Boxarid, 14 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 74,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pięciokątna tabletka powlekana 7,3 mm, w kolorze od bladoniebieskiego do pastelowo niebieskiego z wytłoczonym oznakowaniem „14” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Boxarid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Boxarid o mocy 7 mg jest niedostępny, dlatego należy stosować inne produkty lecznicze zawierające teriflunomid 7 mg. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów 1. Pacjenci w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Boxarid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci (w wieku poniżej 10 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Produkt leczniczy Boxarid może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT); pełną morfologię krwi, w tym rozmaz krwinek białych i liczbę płytek krwi. 2. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: Ciśnienie tętnicze krwi Sprawdzać okresowo. Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Boxarid jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. Pełną morfologię krwi, która powinna być przeprowadzona na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmₐₓ) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC₀₋₂₄) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmₐₓ i AUC₀₋₂₄ dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmₐₓ i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Druginduced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. 4.7 Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. 4.8 Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. 4.9 Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Boxarid, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Boxarid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Boxarid aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Boxarid. 4.10 Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. 4.11 Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym Boxarid i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. 4.12 Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. 4.13 Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Boxarid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nastąpiła poprawa po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Boxarid. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Boxarid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Boxarid i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. 4.14 Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia produktem leczniczym Boxarid były bezpieczne i skuteczne.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. 4.15 Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. 5.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zmiana terapii na leczenie produktem Boxarid lub leczenia produktem Boxarid na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego Boxarid zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego Boxarid.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6- tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Boxarid podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego Boxarid podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy Boxarid.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. 6. Laktoza Produkt leczniczy Boxarid zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmₐₓ) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC₀₋₂₄) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmₐₓ i AUC₀₋₂₄ dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmₐₓ i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmₐₓ i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym Boxarid. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego Boxarid i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/l (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego miejscowego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Boxarid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%), biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1155 teriflunomid w dawce 7 mg i 1112 teriflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing multiple sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Grypa Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie oskrzeli Zapalenie zatok Zapalenie gardła Zapalenie pęcherza moczowego Wirusowe Niezbyt często Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaᵃ Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Ból głowy Biegunka Nudności Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)ᵇ Łysienie Zapalenie żołądka i jelit Opryszczka wargowa Zakażenie zęba Zapalenie krtani Grzybica stóp Neutropeniaᵇ Niedokrwistość Łagodne reakcje alergiczne Lęk Parestezje Rwa kulszowa Zespół cieśni nadgarstka Kołatanie serca Nadciśnienie tętniczeᵇ Zapalenie trzustkiᵇ,ᶜ Ból w nadbrzuszu Wymioty Ból zęba Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) ᵇ Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej b Wysypka Trądzik Łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/l) Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Dyslipidemia Przeczulica Nerwoból Neuropatia obwodowa Śródmiąższowa choroba płuc Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jelita grubego Zmiany w obrębie paznokci Łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)ᵃ,ᵇ Ciężkie reakcje skórneᵃ Ból pourazowy ᵃ: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej ᵇ: patrz punkt 4.4 ᶜ: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano: Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo Placebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002) >3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1) >10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomiduw dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teriflunomidudo obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Brak danych odnośnie przedawkowania teriflunomidulub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomiduu pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniucholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomiduw leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10⁹/l).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność teriflunomiduwykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded disability status scale, EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 – Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-to-treat, ITT)]
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. Population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t₁/₂z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 ml/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teriflunomidu, przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę, po przerwaniu stosowania teriflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤31%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro, ale nie in vivo. U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum recommended human dose, MRHD).
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Krzemionka koloidalna bezwodna Indygokarmin, lak glinowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 14 i 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełka tekturowe zawierające 14, 28, 84 (3 opakowania składane po 28 tabletek powlekanych) i 98 (7 opakowań składanych po 14 tabletek powlekanych) tabletek powlekanych.
CHPL leku Boxarid, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
Perforowane blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10x1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Teriflunomide Neuraxpharm, 14 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teryflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 70,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Teriflunomide Neuraxpharm 14 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska do pastelowo niebieskiej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z linią podziału po obu stronach, z wytłoczonymi cyframi "I" i "2" po obu stronach linii podziału z jednej strony. Średnica tabletki wynosi około 7,50 mm. Tabletka może być podzielona na równe dawki.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teryflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 10 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teryflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT); morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować następujące parametry: Ciśnienie tętnicze krwi Sprawdzać okresowo Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Enzymy wątrobowe powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. Morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teryflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teryflunomidu z innymi substancjami Wpływ teryflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem. Wpływ teryflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teryflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teryflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i kontrola wartości INR. Wpływ teryflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teryflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To podwyższenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności aminotransferaz. 4.7 Hipoproteinemia Ze względu na to, że teryflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teryflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. 4.8 Ciśnienie tętnicze Podczas stosowania teryflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciśnienie tętnicze należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem i w trakcie leczenia. 4.9 Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teryflunomidu (patrz punkt 4.8). W związku z immunomodulacyjnym działaniem teryflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide Neuraxpharm aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. 4.10 Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teryflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. 4.11 Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teryflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym Teriflunomide Neuraxpharm i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teryflunomidu. 4.12 Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teryflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. 4.13 Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii, np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Teriflunomide Neuraxpharm i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.14 Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia produktem leczniczym Teriflunomide Neuraxpharm były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. 4.15 Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teryflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teryflunomidu w monoterapii.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. 4.16 Zmiana terapii na leczenie produktem Teriflunomide Neuraxpharm lub leczenia produktem Teriflunomide Neuraxpharm na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm zostało rozpoczęte natychmiast.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm. W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Teriflunomide Neuraxpharm nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teryflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%), biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teryflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teryflunomidu pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teryflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teryflunomid (w tym: 1155 teryflunomid w dawce 7 mg i 1112 teryflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teryflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teryflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teryflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 10. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból głowy Biegunka, nudności Często Grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp Neutropeniaᵇ, niedokrwistość Łagodne reakcje alergiczne Lęk Parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka Kołatanie serca Nadciśnienie tętniczeᵇ Niezbyt często Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaᵃ Łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/l) Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa Śródmiąższowa choroba płuc Zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego Rzadko Bardzo rzadko Nieznana 11.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)ᵇ Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)ᵇ Ostre zapalenie wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) 12. Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano: Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo Placebo Teryflunomid 14 mg (n=997) (n=1002) >3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teryflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teryflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. 13. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z produktem leczniczym Teriflunomide Neuraxpharm, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teryflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych, kontrolowanych placebo, badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów. Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teryflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teryflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg. Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teryflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teryflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia korygującego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teryflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teryflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
U dzieci i młodzieży leczonych teryflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu korygującym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Brak danych odnośnie przedawkowania teryflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teryflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teryflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA31. Mechanizm działania Teryflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów T. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teryflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 10⁹/l).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teryflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo; największa średnia różnica między teryflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teryflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Teriflunomide Neuraxpharm wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teryflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teryflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teryflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. IntentionToTreat, ITT)]
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teryflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teryflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teryflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teryflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teryflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teryflunomidu wynosił 30,5 ml/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teryflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teryflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teryflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teryflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teryflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teryflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teryflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że konieczne jest szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤31%). Zaburzenia czynności wątroby. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teryflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teryflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teryflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro, ale nie in vivo. U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teryflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teryflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teryflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teryflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teryflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teryflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teryflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teryflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna skrobia kukurydziana celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry 03F505071 blue) hypromeloza 2910 tytanu dwutlenek (E 171) talk makrogol 8000 indygokarmin, lak aluminiowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Teriflunomide Neuraxpharm 14 mg tabletki powlekane Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, wkładane w opakowania składane (zawierające po 14 i 28 tabletek powlekanych) i zapakowane w pudełko tekturowe zawierające 28, 84 (3 opakowania składane po 28) tabletek powlekanych.
CHPL leku Teriflunomide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
Perforowane blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, podzielne na pojedyncze dawki, w pudełkach tekturowych zawierających 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Teriflunomide Aurovitas, 14 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 70,3 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoniebieska do niebieskiej, okrągła tabletka powlekana około 7,2 mm z wytłoczonym oznakowaniem „N” po jednej stronie i „14” po drugiej stronie.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Teriflunomide Aurovitas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis , MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej) zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: 7 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Teriflunomide Aurovitas, 14 mg, tabletki powlekane jest nieodpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg Produkt leczniczy Teriflunomide Aurovitas o mocy 7 mg nie jest dostępny. Inne produkty lecznicze zawierające teriflunomid są dostępne o mniejszej mocy (jako tabletki powlekane o mocy 7 mg). U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Teriflunomide Aurovitas powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 10 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połknąć w całości, popijając wodą.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi stanami niedoboru odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. Acquired Immunodeficiency Syndrome , AIDS). Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania
Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić: • Ciśnienie tętnicze krwi • Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ang. Alanine Aminotransferase/Serum Glutamic Pyruvic Transaminase, AlAT/SGPT) • Pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować: • Ciśnienie tętnicze krwi o Sprawdzać okresowo • Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać co najmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, podczas podawania teriflunomidu pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczona co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) między dwu- a trzy-krotnością górnej granicy normy, monitorowanie należy wykonywać co tydzień. • Podczas leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń). Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż ze względu na indywidualne różnice w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po odstawieniu teriflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze). Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Drug-Induced Liver Injury , DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji. W przypadku potwierdzenia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności transaminaz.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoproteinemia Ponieważ teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas leczenia teriflunomidem może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i następnie okresowo należy mierzyć ciśnienie krwi. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed i w trakcie leczenia teriflunomidem. Zakażenia Rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń po zastosowaniu teriflunomidu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teriflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie stosowania teriflunomidu, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić korzyści i związane z nim ryzyko. Ze względu na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy jest nieznane, ponieważ podczas badań klinicznych nie przeprowadzono systematycznie badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie leczenia, ze zmiennym obrazem klinicznym. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie lub nasilenie objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być powodem przerwania leczenia i, w razie konieczności, przeprowadzenia dalszej diagnostyki.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli konieczne jest odstawienie produktu leczniczego, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji. Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości początkowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, należy wykonać badanie pełnej morfologii krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. A podczas leczenia należy wykonywać pełną morfologię krwi, w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych (np. zakażeń). Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej) w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i wszelkich jednocześnie stosowanych leków mielosupresyjnych oraz rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa- Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome , SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis , TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS), po zastosowaniu teriflunomidu. W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i (lub) śluzówkowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych, istotnych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi), leczenie teriflunomidem i innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano nowe przypadki łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniej istniejącej łuszczycy. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad medyczny. Neuropatia obwodowa U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nastąpiła poprawa po odstawieniu teriflunomidu. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, niezalecane jest jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu SM nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru, nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź w przypadku rozpoczynania leczenia interferonem beta albo octanem glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja, a tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu rozpoczęto natychmiast. Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. U pacjentów z SM mediana t 1/2z (okresu półtrwania w fazie eliminacji) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Wpływ na oznaczanie stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (aktywnym metabolitem leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od typu zastosowanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy poddać w wątpliwość wiarygodność zaobserwowanego zmniejszenia stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki oznaczeń budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy oznaczyć enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). Substancje pomocnicze: Laktoza: Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), a także induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein , BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia leku w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Uważa się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie C max (średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi) i AUC (pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu) (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotnie), co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Dlatego podczas leczenia teriflunomidem należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon. Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Po wielokrotnie podawanych dawkach teriflunomidu obserwowano zwiększenie średniego C max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 0-24 ) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego) oraz C max i AUC 0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość C max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest ścisła obserwacja i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic Anion Transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo . Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3, OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA (3- hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% w przypadku jednoczesnego podawania z teriflunomidem. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z teriflunomidem. Pacjentów należy ściśle obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania teriflunomidu na zarodek i płód jest uważane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid podawany w okresie ciąży może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem wszelkie plany dotyczące przerwania bądź zmiany metody antykoncepcji.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dziewczynki i rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie do ginekologa. Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub podejrzenia z jakiegokolwiek innego powodu, że jest w ciąży, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu wykonania testu ciążowego. A w przypadku uzyskania wyniku dodatniego, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, w celu szybszego osiągnięcia stężenia poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu stężenie teriflunomidu w osoczu należy oznaczyć zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu uzyskania dalszych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego miejscowego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: • podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni, lub można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę, jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, • alternatywną metodą jest podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji, jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych testów przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekania przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Teriflunomid jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Teriflunomid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu, związku macierzystego, zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być osłabiona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%), biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Na ogół ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z SM. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2 267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (1 155 w dawce 7 mg i 1 112 w dawce 14 mg teriflunomidu) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1 045 i 1 002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu w dawce 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko CzęstośćNieznana
Zakażenia i Grypa, Ciężkie
zarażenia Zakażenie górnych zakażenia, w
pasożytnicze dróg oddechowych, tym posocznicaa
Zakażenie dróg
moczowych,
Zapalenie oskrzeli,
Zapalenie zatok,
Zapalenie gardła,
Zapalenie pęcherza
moczowego,
Wirusowe zapalenie
żołądka i jelit,
Zakażenie wirusem
opryszczkib,
Zakażenie zęba,
Zapalenie krtani,
Grzybica stóp
Zaburzenia krwi Neutropeniab, Łagodna
i układu Niedokrwistość małopłytkowość
chłonnego (liczba płytek
< 100 G/L)

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immuno- logicznego Łagodne reakcje alergiczne Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Dyslipidemia
Zaburzenia psychiczne Lęk
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje, Rwa kulszowa, Zespół cieśninadgarstka Przeczulica, Nerwoból, Neuropatiaobwodowa
Zaburzeniaserca Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądkai jelit Biegunka,Nudności Zapalenie trzustkib,c, Ból w nadbrzuszu, Wymioty,Ból zęba Zapalenie jamy ustnej, Zapalenie jelitagrubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)b Zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy (GGT)b, Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowejb Ostre zapalenie wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Wysypka, Trądzik Zmiany w obrębie paznokci Łuszczyca (w tym krostkowa)a,b, Ciężkie reakcjeskórnea
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowy, Ból mięśni,Ból stawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Obfite miesiączki

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból,Asteniaa
Badaniadiagnostyczne Zmniejszenie masy ciała,Zmniejszenie liczby neutrofilib, Zmniejszenie liczby krwinek białychb, Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach Ból pourazowy

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie Łysienie zgłaszano jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisywano je jako rozporoszone lub uogólnione na skórze głowy (nie odnotowano całkowitej utraty włosów) i występowały one najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustąpiły u 121 ze 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Przerwanie leczenia z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
Placebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002)
> 3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
> 5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
> 10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
> 20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
AlAT > 3 GGN i bilirubina całkowita > 2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, było częściej obserwowane w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości powyżej 3-krotności wartość GGN oraz większych, była podobna w grupach terapeutycznych. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W kontrolowanych placebo badaniach z teriflunomidem, u dorosłych pacjentów obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. White Blood Cell , WBC) (< 15% w stosunku do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), chociaż większy spadek obserwowano u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Wpływ na liczbę czerwonych krwinek (ang. Red Blood Cel , RBC) (< 2%) i płytek krwi (< 10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych pacjentów, neuropatię obwodową w tym zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) w grupie placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia odnotowano u 4 z tych pacjentów.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych, jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2%. Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano zapalenie trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli rzekomej trzustki. Działania niepożądane dotyczące trzustki mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia teriflunomidem, co może prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia korygującego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo, w podwójnie zaślepionej fazie badania.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden zgłoszono jako ciężkie zdarzenie, drugi jako zdarzenie nieciężkie, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty oraz zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu korygującym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: - Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
- Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid. - Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (ang. Creatine Phosphokinase , CPK) odnotowano u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. - Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. - Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Brak danych odnośnie przedawkowania lub zatrucia teriflunomidem u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany zdrowym uczestnikom przez okres do 14 dni. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się podanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Alternatywnie, gdy cholestyramina jest niedostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory dehydrogenazy dihydroorotanowej, (ang. Dihydroorotate Dehydrogenase , DHODH), kod ATC: L04AK02. Mechanizm działania Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate Dehydrogenase , DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo . Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu SM nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów, poniżej 0,3 x 10 9 /L.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach, teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo: największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence Interval , CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30%, zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do placebo.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków nerkowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność teriflunomidu wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1 088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie SM [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynosił ≤ 5,5. Średni wiek badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale podgrupa pacjentów miała wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco- rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym włączenie do badania wynosiła 1,4, przy czym u 36,2% pacjentów zmiany chorobowe ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu wystąpiły na początku badania. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS na początku badania. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie SM [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤ 5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miała rzutowo- ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 – Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT)]

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TEMSO Badanie TOWER
Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo
N 358 363 370 388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50
Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)****
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89)** 0,63 (0,50; 0,79)****
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiącew 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)*
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcyw 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
Punkty końcowe MRI Nie były mierzone

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w 108. tygodniu w BOD(1) 0,72 2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo 67%***
Średnia ilość zmian ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu 0,38 1,18
Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)****
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan 0,75 2,46
Zmiana procentowa w stosunku doplacebo (CI95%) 69% (59%; 77%)****

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
**** p < 0,0001; *** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05 w porównaniu z placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden Of Disease , BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w mL Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby: Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badaniu TEMSO (n=127). Ze względu na plan badania dużą aktywność choroby określono ilością dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczących badania MRI. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem i którzy mieli w trakcie leczenia co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub pacjentów mających niezmieniony lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku w porównaniu z 2.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
poprzednimi latami. Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano teriflunomid podawany raz na dobę w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57; 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87; p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 mikrogramów trzy razy w tygodniu) 324 pacjentom zrandomizowanym w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub trwałe zakończenie leczenia – w zależności co było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zakończyli leczenie na stałe, w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i z braku kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy na stałe zakończyli leczenie w grupie podskórnie podawanego interferonu beta-1a, wynosiła 30 z 104 (28,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% versus 44,4% (teriflunomid 14 mg w porównaniu z grupą interferonu beta-1a, p=0,595). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 10. do 17. roku życia) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano teriflunomid podawany raz na dobę (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a następnie otwarte badanie kontynuacyjne. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub dużą aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub dużej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI kwalifikujące do przejścia w okres badania prowadzonego metodą otwartej próby.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem wynik w skali EDSS wynosił ≤ 5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo- ustępującą postać SM ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby z powodu dużej aktywności choroby w badaniu MRI była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teriflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub dużej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04) (Tabela 2). Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p < 0,0001) (Tabela 2). Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo(N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu, Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniuPrawdopodobieństwo (95% CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu 0,39 (0,29; 0,48)0,30 (0,21; 0,39) 0,53 (0,36; 0,68)0,39 (0,30; 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub duża aktywność w badaniu MRI, Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu lub duża aktywność w badaniu MRI w 96. tygodniuPrawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

lub duża aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczba nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych,Estymacja (95% CI)Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12; 10,57)3,57 (1,97; 6,46) 10,52 (4,71; 23,50)5,37 (2,84; 10,16)
Ryzyko względne (95% CI)Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc takżeskorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 0,45 (0,29; 0,71)**0,67 (0,45; 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu,Estymacja (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***
^ p ≥ 0,05 w porównaniu z placebo; * p < 0,05; ** p < 0,001; *** p < 0,0001Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania(ang. End Of Treatment, EOT).

CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy dużej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. Population Pharmacokinetic , PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z SM wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja Teriflunomid jest wydalany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z SM wskazują, że mediana t 1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teriflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teriflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie musi to być 11 kolejnych dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Płeć i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z SM: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤ 31%). Zaburzenie czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenie czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała > 40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro , ale nie in vivo. U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane u potomstwa obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, będzie w osoczu u kobiety 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej, nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose , MRHD).
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (o niskiej lepkości) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910 (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk (E 553b) Makrogol 6000 (E 1521) Indygotyna, lak glinowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister potrójnie laminowany na zimno (z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): Brak specjalnych zaleceń dotyczacych przechowywania produktu leczniczego. Biały, nieprzezroczysty blister z folii PVC/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane produktu leczniczego Teriflunomide Aurovitas są dostępne w potrójnie laminowanych na zimno blistrach (z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) oraz w białych, nieprzezroczystych blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Teriflunomide Aurovitas, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 60, 70, 84, 90, 98, 100, 120 i 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug ). • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia. Populacja dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, • Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę, • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu- gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Lecytyna sojowa Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR - International normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejszało średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 - organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein - białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 - ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą produktu lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: • Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni. • Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 - 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI - Definition of Improvement ) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Leflunomide medac. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 - 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 - 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu - do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD - Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetycznymi u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona kwas winowy sodu laurylosiarczan magnezu stearynian Otoczka tabletki lecytyna,sojowa alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 15, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z rowkiem dzielącym z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease- Modifying Antirheumatic Drug ),  czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – ang. SGPT Serum Glutamopyruvate Transferase ) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
 W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Szczególne grupy pacjentów Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie. Tabletki należy połykać z dostateczną ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy ) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid, na orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arava 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg leflunomidu Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 138,42 laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBP.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W atropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz pkt. 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Arava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym,  Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug ). • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia. Populacja dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, • Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę, • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki. Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe. Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu: Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z łuszczyc? Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) ≥ 60: 100% Klirens kreatyniny (ml/min) 30-59: 50% Klirens kreatyniny (ml/min) < 30: Nie wolno stosować produktu Metotab Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów. Sposób podawania Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2), nadużywania alkoholu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także punkt 4.2 i 4.4), występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności, owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 1 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 fiolka 5 ml zawiera 50 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera około 3,74 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m² pc. Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych). Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. Podczas długotrwałego stosowania metotreksatu należy wykonywać, jeśli to konieczne, biopsje szpiku. Układ nerwowy U pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu czaszki opisywano rozwój leukoencefalopatii po podawaniu metotreksatu drogą dożylną. Przewlekła leukoencefalopatia występowała również u pacjentów bez wcześniejszego napromieniania czaszki, którzy otrzymywali wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia. Wykazano, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe leczenie metotreksatem zwiększa częstość leukoencefalopatii (patrz także punkt 4.8). Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (uszkodzenie OUN, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o różnym nasileniu, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar, u pacjentów (głównie młodzieży i młodych dorosłych) otrzymujących dokanałowo metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną podawaną dożylnie. Podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach obserwowano objawy przemijającego ostrego zespołu neurologicznego, który może objawiać się zaburzeniami zachowania, miejscowymi objawami czuciowo-ruchowymi (włącznie z przemijającą utratą wzroku) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna takich zaburzeń nie jest znana. Nowotwory U pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami metotreksat, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, może powodować zespół rozpadu guza. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego farmakologicznego postępowania podtrzymującego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie dowiedziono dotąd korzyści ze stosowania schematów terapeutycznych zawierających duże dawki metotreksatu w leczeniu chorób nowotworowych spoza zatwierdzonych wskazań. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa); stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy; badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C); badanie w celu wykluczenia gruźlicy (jeśli to wskazane klinicznie); zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub schematu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Szczególnie uważnie należy kontrolować stan pacjentów po wcześniejszej terapii cisplatyną, z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub z zaburzeniami czynności nerek, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m² pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji, konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznym działaniom niepożądanym po zastosowaniu metotreksatu. Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu. Stężenie metotreksatu w surowicy należy skontrolować co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie konieczności, kontynuować oznaczenia w celu ustalenia, jak długo trzeba podawać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
dniu stosowania produktu leczniczego, zwłaszcza w dużej dawce. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Zastosowanie dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.) jest możliwe tylko przy prawidłowym stężeniu kreatyniny (klirens kreatyniny >80 mg/ml), patrz punkty 4.2 i 4.3. Ponieważ metotreksat wydalany jest głównie przez nerki, opóźnienie wydalania (którego można spodziewać się przy zmniejszonym klirensie kreatyniny) może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli wartość klirensu kreatyniny jest zwiększona, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Nie należy stosować średnich i dużych dawek metotreksatu, jeśli klirens jest mniejszy niż 60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem przy pH moczu mniejszym niż 7,0.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przez co najmniej 24 godziny od rozpoczęcia stosowania metotreksatu należy badać alkaliczność moczu poprzez powtarzane pomiary pH (wartości ≥6,8). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. Zaburzenia czynności nerek lub graniczna czynność nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymagają częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Podczas infuzji metotreksatu należy kontrolować wydalanie i pH moczu. Jeśli metotreksat stosowany jest w dużej dawce, bezwzględnie konieczne jest dożylne podawanie wystarczającej ilości płynów oraz zapewnienie pH moczu ≥7 (alkalizacja moczu) w celu zmniejszenia toksycznego działania na nerki i zapobieganiu rozwojowi niewydolności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia po zmianie dawki metotreksatu w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfatyczną dożylne stosowanie metotreksatu w średniej dawce (1 g/m² pc.) może mieć ciężkie działanie neurotoksyczne (powodować uszkodzenie układu nerwowego), objawiające się zazwyczaj uogólnionymi lub częściowymi napadami drgawkowymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z takimi objawami w badaniach z zastosowaniem obrazowania obserwowano leukoencefalopatię i (lub) zwapnienia w małych naczyniach. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. Szczególne informacje dotyczące leczenia łuszczycy Metotreksat powinien był przepisywany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają dostateczne doświadczenie w jego stosowaniu. Szczególne ostrzeżenia Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. Czynność wątroby Przewlekła hepatotoksyczność występowała zazwyczaj po długotrwałym (na ogół po co najmniej 2 latach) i po podaniu całkowitej dawki skumulowanej >1,5 g.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że działanie toksyczne na wątrobę wiąże się z całkowitą dawką skumulowaną i nasila je nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca i zaawansowany wiek. W bioptatach wątroby pobranych po długotrwałym stosowaniu metotreksatu stwierdzano zmiany histologiczne, opisywano również zwłóknienie i marskość. Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego, dłużej utrzymującego się stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak ciężkie zaburzenia czynności nerek (aż do ostrej niewydolności nerek).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób objętych wskazaniami do stosowania. Specjalna uwaga Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować (włącznie z odpowiednim nawodnieniem, alkalizacją moczu, oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy i oceną czynności nerek) w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne). zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. Należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu, jeśli wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek. 3. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 4. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min (patrz punkt 4.2). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
5. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności w razie podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc), zwłaszcza jeśli istnieją istotne wartości referencyjne od pierwszego badania. Częstsze badania kontrolne są konieczne: w początkowej fazie leczenia podczas zwiększania dawki gdy zwiększa się ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (np. w wyniku odwodnienia, zaburzeń czynności nerek, podawania lub zwiększenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, takich jak NLPZ). Dodatkowe informacje W trakcie leczenia metotreksatem należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Cytostatyki mogą osłabiać powstawanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Produkt Methotrexat-Ebewe przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maksymalne stężenie wynosi 5 mg/ml. Podczas stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy zawiera około 3,74 mg sodu w fiolce 1 ml co odpowiada 0,19 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera około 18,7 mg sodu w fiolce 5 ml co odpowiada 0,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i dużych dawek metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych; przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli, główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 23. NL/H/xxxx/WS/718 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 7 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml w stężeniu 0,10 mg/ml i 3 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 3 mg/ml wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem typu I z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 50 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 50 mg metotreksatu; 10 fiolek po 1 ml zawierających po 10 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 100 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 5 ml zawiera 500 mg metotreksatu. 1 fiolka 10 ml zawiera 1000 mg metotreksatu. 1 fiolka 50 ml zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml koncentratu zawiera 11,15 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółty koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m². Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy stosować raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych); przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu, pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml w stężeniu 5 mg/ml i 20 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła oraz do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła z gumowym korkiem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 500 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 500 mg metotreksatu; 1 fiolka po 10 ml zawierająca 1000 mg metotreksatu; 1 fiolka po 50 ml zawierająca 5000 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 - 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 - 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 - 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 - 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy, przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy, nie odpowiadającej na miejscowe metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. U pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i nie można wykluczyć ich występowania w przypadku stosowania terapii metotreksatem w innych wskazaniach niż onkologiczne. 7. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. 8. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metex PEN należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 - 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok. 70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 - 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 - 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 - 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 - 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 - 20% metotreksatu i 1 - 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,15 ml zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,20 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,25 ml zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,30 ml zawiera 15 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,35 ml zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,40 ml zawiera 20 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,45 ml zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,50 ml zawiera 25 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,55 ml zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,60 ml zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca; ciężka, oporna na leczenie łuszczyca, w której nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi po zastosowaniu fototerapii, terapii PUVA i retinoidów oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z gliko kortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metex (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna, produkt Metex (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Podawanie produktu leczniczego powinien rutynowo wykonywać personel medyczny. Jeśli dopuszczalne w danej sytuacji klinicznej, lekarz prowadzący leczenie w określonych przypadkach może zlecić samodzielne podskórne podawanie produktu leczniczego przez pacjenta.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Produkt leczniczy Metex podaje się we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz na tydzień. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10 – 15 mg/m² powierzchni ciała we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz na tydzień.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jednak jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie u dzieci poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu identyfikacji reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niż maksymalna zalecana dawka tygodniowa 25 mg. W wyjątkowych przypadkach, podanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na znaczący wzrost toksyczności metotreksatu, dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 30 mg.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Metex podawany jest podskórnie. Patrz punkt 6.6 „Instrukcja podania podskórnego”. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Uwaga W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2); nadużywanie alkoholu; ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4); rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość; ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności; owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy; ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6); równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 - 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.4 Dawkowanie u dzieci i młodzieży Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). 4.5 Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 - 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 - 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.6 Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. 4.7 Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.8 Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. 4.9 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. 4.10 Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.11 Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.12 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 - 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 - 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 - 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 - 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 - 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 - 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. 4.4 Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego). Każda ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,18 mmol/ml sodu (4,13 mg/ml sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych. Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Ebetrexat (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy produkt Ebetrexat (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Ebetrexat (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ebetrexat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexat podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze wstrzyknięcie produktu Ebetrexat należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów: Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji produktu leczniczego, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować tygodniowej dawki większej niż 25 mg. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów: Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do poradni reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów: Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowej dawki 25 mg.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu. Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby: Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) % dawki należnej do podania >50 100% 20-50 50% <20 Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz punkt 4.3.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie wraz z wiekiem czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze): U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstąpienie od metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Czas trwania leczenia i sposób podawania: Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo). U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Patrz także punkt 6.6.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6. Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Reumatoidalne zapalenie stawów: U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów: Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub przerwać.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Podczas zmiany sposobu podawania metotreksatu z doustnego na parenteralny może być konieczne zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz także punkt 4.2, nadużywania alkoholu, ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4), chorób układu krwiotwórczego w wywiadzie, takich jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość, niedoborów odporności, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać albo znacznie ograniczyć spożycie alkoholu (patrz punkt 4.5). Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek). Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy). Toksyczne działanie na przewód pokarmowy Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i z zaburzeniami czynności płuc. Zakażenie lub stany związane z układem odpornościowym Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. Toksyczne działanie na płuca Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc). Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toksyczne działanie na skórę Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed zastosowaniem leku Ebetrexat należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące). Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksyczności metotreksatu. 4. Badania i monitorowanie 4.1 Badanie jamy ustnej i gardła Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 4.2 Pełna morfologia krwi Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. 4.3 Badania czynności wątroby Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Kontrolowanie czynności nerek Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia produktem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu. Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważnie kontrolować. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas foliowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ebetrexat i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty). 4.3 Interakcje farmakokinetyczne Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie t½ 5-fluorouracylu).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie na plemniki.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawki i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych. Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Półpasiec, Posocznica, Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zapalenie wątroby Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (mogą być śmiertelne w niektórych przypadkach), zakończona zgonem posocznica, histoplazmoza i kryptokokoza, nokardioza, rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenia wywołane przez wirus cytomegalii, w tym zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Rzadko: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele) Bardzo rzadko: Pojedyncze przypadki chłoniaka złośliwego
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po podaniu doustnym, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. W raportach dotyczących przedawkowania metotreksatu stosowanego doustnie dawka tygodniowa omyłkowo przyjmowana była codziennie (w dawce jednorazowej lub podzielonej na kilka dawek). Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą: leukopenia małopłytkowość niedokrwistość pancytopenia neutropenia zahamowanie czynności szpiku kostnego uogólnione zapalenie błon śluzowych zapalenie błony śluzowej jamy ustnej owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej nudności wymioty owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. b) Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksyczne metotreksatu. Jeśli po zastosowaniu małej dawki metotreksatu zmniejszy się liczba leukocytów, można niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo folinian wapnia w dawce 6-12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki o działaniu immunosupresyjnym; inne leki o działaniu immunosupresyjnym. Kod ATC: L04AX03 Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związków cytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Gdy metotreksat podawany jest w małych dawkach (7,5 do 80 mg/m2 pc.), jego średnia biodostępność wynosi około 70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach; po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do 7 µg/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3-17 godzin).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy. Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku i toksyczne działanie na wątrobę. Genotoksyczność i rakotwórczość Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro, jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu. Patrz punkt 6.6. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ebetrexat jest dostępny w ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 1,25 ml (dla objętości 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml i 0,875 ml), o pojemności 2,25 ml (dla objętości 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml i 1,375 ml) oraz o pojemności 3,0 ml (dla objętości 1,5 ml), zamkniętych korkiem z gumy bromobutylowej, pełniącym funkcję tłoka.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Każde pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml lub 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły jednorazowego użytku z zabezpieczającą obudową lub bez obudowy oraz gaziki nasączone alkoholem. Opakowania zbiorcze zawierają 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek (po 1 ampułko-strzykawce w tekturowym pudełku). Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Obchodzenie się z produktem i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego będące w ciąży nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat. Tylko do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotreksat Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg metotreksatu. 5 ml roztworu zawiera 500 mg metotreksatu. 10 ml roztworu zawiera 1000 mg metotreksatu. 50 ml roztworu zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, żółty roztwór o pH 7,0-9,0.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania OSTRZEŻENIA Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym produktu. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Sposób podawania: Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie może być wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m2 powierzchni ciała lub masę ciała.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Dawkowanie: Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m2 powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym. Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m2 do 1000 mg/m2 powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100-200 mg/m2 (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące 1000 mg na m2 powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 godzin. Po podaniu wysokich dawek metotreksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folinianem wapnia (patrz protokoły terapii, terapia ratunkowa folinianem wapnia).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Terapia ratunkowa folinianem wapnia W związku z tym, że terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu, protokół leczenia metotreksatem określa dawkowanie folinianu wapnia w terapii ratunkowej. Dlatego też w celu zapoznania się z dawkowanie i sposobem podawania folinianu wapnia należy zapoznać się z protokołem leczenia pośrednimi lub wysokimi dawkami metotreksatu. Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego. Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. Dorośli Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m2. Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m2 raz lub dwa razy w tygodniu. Inne przykłady dawkowania: 3,3 mg/m2 w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni 2,5 mg/kg mc. co tydzień wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m2 (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tygodnie 20 mg/m2 w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu Rak piersi W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem, metotreksat i fluorouracyl są stosowane jako leczenie uzupełniające radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m2 jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tygodnie. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m2, może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kostniakomięsak Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Oprócz wysokich dawek metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz skojarzenie belomycyny, cyklofosfamidu i daktynomycyny (BCD). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12000 mg/m2) raz w tygodniu. Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m2 podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego w wieku podeszłym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Schemat dawkowania należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy. jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać MTX Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2). Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min, patrz punkt 4.2). Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki (patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza. Płodność Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metotreksat Accord we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn Patrz punkt 4.6. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Zespół rozpadu guza Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania. Metotreksat i NLPZ Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy (patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Metotreksat i wysięk opłucnowy/wodobrzusze: Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu. Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cyprofloksacyna Wydalanie metotreksatu prawdopodobnie jest zmniejszone (zwiększone ryzyko toksyczności). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Preparaty NLPZ nie powinny być podawane przed lub jednocześnie z wysokimi dawkami metotreksatu stosowanymi w leczeniu stanów chorobowych, takich jak kostniakomięsak. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu w dużych dawkach może powodować zwiększone i długotrwałe stężenie metotreksatu w surowicy krwi, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej oraz w obrębie przewodu pokarmowego. Preparaty NLPZ i salicylany mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu na modelach zwierzęcych oraz zwiększać toksyczność, zwiększając stężenie metotreksatu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Podtlenek azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję i zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podania dooponowego ostrą, nieprzewidywalną neurotoksyczność. Pomimo że działanie to można osłabić, podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Leflunomid Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Probenecyd Probenecyd zmniejsza transport kanalikowy w nerkach, toteż należy unikać jego stosowania razem z metotreksatem. Penicyliny Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy i układ pokarmowy obserwowano w związku ze stosowaniem wysokich i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach trimetoprym/sulfametoksazol zwiększał hamowanie czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe. Chemioterapeutyki Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy wysokie dawki metotreksatu są podane w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyną). Radioterapia Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Cytarabina Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do paraliżu, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu. Produkty hepatotoksyczne Nie badano ryzyka zwiększenia hepatotoksyczności podczas jednoczesnego podawania metotreksatu z innymi produktami o działaniu hepatotoksycznym. Jednakże w takich przypadkach obserwowano toksyczny wpływ na wątrobę. Pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy) należy uważnie obserwować pod kątem objawów jakiegokolwiek zwiększenia hepatotoksyczności. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Stężenie teofiliny musi być kontrolowane podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem. Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Leczenie skojarzone metotreksatem z merkaptopuryną może więc wymagać dostosowania dawkowania. Leki w dużym stopniu wiążące się z białkami osocza Metotreksat jest częściowo związany z albuminami osocza. Inne silnie wiążące się z albuminami leki, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez wypieranie z połączeń z białkami. Furosemid Jednoczesne stosowanie furosemidu i metotreksatu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego. Witaminy Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego, mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Inhibitory pompy protonowej Dane literaturowe wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża: Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego w ilościach powodujących ryzyko dla dziecka, nawet po dawkach terapeutycznych. Karmienie piersią musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.3). Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i wykonywania prac wymagających dużej precyzji należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych w postaci zmęczenia i zawrotów głowy, a także zaburzonej zdolności do reagowania i dokonywania osądów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Leczenie konwencjonalne i wysokodawkowe. Częstość i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od podawanej dawki, czasu trwania ekspozycji oraz sposobu podawania, ale są one obserwowane dla wszystkich dawek i mogą występować w dowolnym momencie podczas leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeśli są rozpoznane we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, dawkowanie należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Jeśli leczenie metotreksatem zostaje wznowione, należy to zrobić ostrożnie, po odpowiednim uwzględnieniu konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest zwiększona czujność w odniesieniu do nawrotu toksyczności. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i wzdęcia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Inne często zgłaszane działania niepożądane to złe samopoczucie, nietypowe zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, zmniejszona odporność na zakażenia. Stosowanie kwasu folinowego podczas terapii wysokimi dawkami może przeciwdziałać lub łagodzić wiele działań niepożądanych. Jeśli widoczne są oznaki leukopenii zalecane jest tymczasowe przerwanie leczenia. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Herpes zoster Posocznica, zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne), zakażenia spowodowane przez wirus cytomegalii Zaburzenia serca: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukocytopenia, małopłytkowość i niedokrwistość Pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy Niedokrwistość megaloblastyczna Ciężki przebieg zahamowania szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia i neutropenia, zaburzenia limfoproliferacyjne Krwotok, krwiak Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergiczne zapalenie naczyń Immunosupresja, hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Cukrzyca Zaburzenia psychiczne: Bezsenność, zaburzenia poznawcze Psychoza Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, zmęczenie, senność Zawroty głowy, dezorientacja, depresja, drgawki, encefalopatia Nasilone zaburzenia widzenia, zmiany nastroju, niedowłady, zaburzenia mowy w tym dyzartria i afazja, mielopatia Ból, osłabienie mięśni lub parestezje kończyn, miastenia, zmiany odczuwania smaku (metaliczny smak), odczyn oponowy (porażenie, wymioty), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek, retinopatia, przemijająca ślepota/utrata wzroku, obrzęk wokół oczu, zapalenie powiek, łzawienie, światłowstręt Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Zapalenie naczyń Niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna) Obrzęk mózgu, wybroczyny Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia: Powikłania płucne wskutek śródmiąższowego zapalenia pęcherzyków płucnych/zapalenia płuc i związane z tym zgony (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem). Typowe objawy mogą obejmować: ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel; duszność przechodząca w duszność spoczynkową, ból w klatce piersiowej, gorączka. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc). Włóknienie płuc Zapalenie gardła, bezdech, astma oskrzelowa Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność, przewlekła obturacyjna choroba płuc.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Obserwowano także zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wysięk w jamie opłucnowej Ostry obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Utrata łaknienia, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła Biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu) Krwawienie z przewodu pokarmowego i owrzodzenie, zapalenie trzustki Zapalenie dziąseł, zapalenie jelit, smoliste stolce (krwawe stolce), zaburzenia wchłaniania Krwawę wymioty, toksyczne rozszerzenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina). Rozwój stłuszczenia, zwłóknienia i marskości wątroby (występuje często pomimo regularnie monitorowanych, prawidłowych wartości enzymów wątrobowych), powikłania cukrzycy, zmniejszenie stężenia albumin w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie wątroby i hepatotoksyczność Uaktywnienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby. Ponadto obserwowano zapalenie wątroby wywołane przez wirus opryszczki pospolitej i niewydolność wątroby (patrz także uwagi dotyczące biopsji wątroby w punkcie 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Osutka, rumień, świąd Pokrzywka, nadwrażliwość na światło, pigmentacja skóry, utrata włosów, wzrost guzków reumatycznych, półpasiec, bolesne zmiany blaszki łuszczycowej; ciężkie reakcje toksyczne: zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella). Zwiększenie zmian barwnikowych paznokci, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, skórne wykwity rumieniowe Czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; ponadto zgłaszano występowanie nokardiozy, histoplazmozy i grzybicy wywołanej przez Cryptococcus oraz rozsianie opryszczki.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry), martwica skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Osteoporoza, bóle stawów, bóle mięśni Złamanie przeciążeniowe Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomoczem), trudności w oddawaniu moczu Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia kreatyniny i białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zapalenie i owrzodzenie pochwy Utrata libido, impotencja, oligospermia, zaburzenia menstruacji, upławy, bezpłodność, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ciężkie reakcje alergiczne prowadzące do wstrząsu anafilaktycznego Gorączka, zaburzenia gojenia ran Następujące działania niepożądane były również zgłaszane, ale ich częstość nie została ustalona: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (w tym odwracalne przypadki), obumarcie płodu, uszkodzenia płodu, poronienia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa Chłoniak. Chłoniak złośliwy, mogący ulegać remisji po zaprzestaniu leczenia metotreksatem, może wystąpić u pacjentów leczonych niskimi dawkami, a zatem nie musi wymagać żadnego leczenia cytotoksycznego. W pierwszej kolejności należy przerwać podawanie metotreksatu oraz rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli chłoniak nie ulega remisji. Hematologia. Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Metotreksat należy podawać ostrożnie u pacjentów z nowotworami złośliwymi i czynnikami wpływającymi na hematopoezę. Podczas leczenia chorób nowotworowych, metotreksat należy podawać tylko pod warunkiem, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko zahamowania czynności szpiku. Płuca.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Choroby płuc spowodowane przez metotreksat, takie jak ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, stanowią potencjalnie niebezpieczne powikłania, które mogą pojawić się w dowolnym czasie w trakcie leczenia. To działanie niepożądane, zgłaszane podczas leczenia niskimi dawkami, nie zawsze jest w pełni odwracalne. Odnotowano przypadki zgonów. Objawy zajęcia płuc lub objawy, takie jak suchy nieproduktywny kaszel, gorączka, bóle w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i zmiany naciekowe na zdjęciu RTG płuc lub nieswoiste zapalenie płuc, które występuje w związku z leczenia metotreksatem, może wskazywać na potencjalnie ciężkie uszkodzenia i wymagać przerwania leczenia oraz starannego zbadania. Zmiany w płucach mogą wystąpić po wszystkich dawkach. Należy wykluczyć możliwość zakażenia (w tym zapalenia płuc). Przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jeśli wystąpią wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej z następczym odwodnieniem, leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia dolegliwości. Może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon spowodowany perforacją jelita. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobą wrzodową i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zapaleniu jamy ustnej można zapobiec lub je złagodzić stosując płyny do płukania ust z kwasem foliowym. Wątroba Leczenie metotreksatem wiąże się potencjalnym ryzykiem ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej hepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość). Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (z reguły po upływie 2 lub więcej lat) oraz po całkowitej skumulowanej dawce większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą, hepatotoksyczność była proporcjonalna do skumulowanej dawki i ulegała nasileniu pod wpływem alkoholizmu, nadwagi, cukrzycy i wieku.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często obserwowane po leczeniu metotreksatem i zazwyczaj nie wymaga dostosowania leczenia. Istniejące nieprawidłowe wartości prób wątrobowych i(lub) zmniejszenie stężenia albumin w osoczu może wskazywać na ciężkie uszkodzenie wątroby. Metotreksat powodował uczynnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Niektóre przypadki uczynnienia zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu. Badania kliniczne i laboratoryjne powinny być przeprowadzane w celu zbadania wszelkich przypadków choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Na podstawie tych badań, leczenie metotreksatem może okazać się nieodpowiednie dla niektórych pacjentów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku zaburzenia czynności wątroby, działania niepożądane metotreksatu (w szczególności zapalenie jamy ustnej) mogą ulec nasileniu. Nerki Metotreksat może spowodować uszkodzenie nerek, które może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek. Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu, a w rezultacie może wystąpić ogólnoustrojowe działanie toksyczne metotreksatu. W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizację moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 l/dobę). Zaleca się oznaczanie stężenia metotreksatu w surowicy oraz badanie czynności nerek. Skóra Ciężkie, w niektórych przypadkach śmiertelne reakcje skórne, w tym martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy zgłaszano w ciągu kilku dni od leczenia doustnego, domięśniowego lub dożylnego metotreksatem podanym w dawce pojedynczej lub wielokrotnej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu. OUN Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii po leczeniu dożylnym metotreksatem u pacjentów, którzy przeszli radioterapię czaszki i kręgosłupa. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych umiarkowanie wysokimi dożylnymi dawkami metotreksatu (1 g/m2) zgłaszano niespodziewane zwiększenie częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności, często w postaci uogólnionych lub ogniskowych napadów drgawek. Pacjenci z obecnymi objawami często mieli leukoencefalopatię i(lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w badaniach rentgenowskich. Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów leczonych podawanymi wielokrotnie dużymi dawkami metotreksatu z kwasem foliowym, nawet bez jednoczesnej radioterapii czaszki. Przerwanie terapii metotreksatem nie zawsze powodowało całkowite wyleczenie.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występowała również u pacjentów otrzymujących metotreksat w postaci tabletek. U pacjentów poddawanych terapii z użyciem wysokich dawek zaobserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny. Objawy tego zespołu mogą obejmować zaburzenia zachowania, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna nie została wyjaśniona. Przypadki neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie cytarabinę. Leczenie dokanałowe. Podostra neurotoksyczność jest zazwyczaj odwracalna po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Klasyfikacja układów i narządów Często (>1/100) Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego Ból głowy, chemiczne zapalenie pajęczynówki, podostra neurotoksyczność, martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Chemiczne zapalenie pajęczynówki, które może występować w kilka godzin po dokanałowym podaniu metotreksatu charakteryzuje się występowaniem bólu głowy, bólu pleców, sztywności karku, wymiotów, gorączki, odczynu oponowego i pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym podobnej do tej w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie pajęczynówki zwykle ustępuje w ciągu kilku dni. Podostra neurotoksyczność, częsta po wielokrotnym podaniu dokanałowym, wpływa głównie na funkcje motoryczne mózgu lub rdzenia kręgowego. Może wystąpić niedowład/porażenie kończyn dolnych, z zajęciem jednego lub większej liczby korzeni nerwów rdzeniowych, tetraplegia, zaburzenia czynności móżdżku, porażenie nerwów czaszkowych i napady padaczkowe. Martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia może wystąpić kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia dokanałowego. Zaburzenie to charakteryzuje się postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego z podstępnym początkiem, splątaniem, drażliwością i sennością. Ostatecznie może wystąpić ciężkie otępienie, zaburzenia mowy, ataksja, spastyczność, drgawki i śpiączka. Choroba może być śmiertelna.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występuje głównie u pacjentów, którzy otrzymują duże dawki dokanałowo podawanego metotreksatu w połączeniu z radioterapią czaszki i (lub) ogólnoustrojowo podawanym metotreksatem. Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały niedowład, encefalopatia). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania produktu na ogół były związane z leczeniem doustnym i dokanałowym, chociaż zgłaszano również przedawkowania związane z podawaniem dożylnym i domięśniowym. Przypadki przedawkowania często wynikały z przypadkowego codziennego zamiast cotygodniowego przyjęcia leku. Powszechnie zgłaszane objawy po przedawkowaniu produktu drogą doustną to objawy obserwowane dla dawek farmakologicznych, w szczególności zaburzenia hematologiczne i reakcje ze strony przewodu pokarmowego, takie jak leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego i krwawienie z przewodu pokarmowego. W pewnych przypadkach nie zgłaszano żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach związanych z przedawkowaniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach były też doniesienia o zaburzeniach takich jak posocznica lub wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczna. Najczęstsze objawy przedawkowania po podaniu dokanałowym dotyczą OUN i obejmują bóle głowy, nudności i wymioty, drgawki oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie obserwowano objawów. Istnieją doniesienia o występowaniu zgonów w następstwie przedawkowania po podaniu dokanałowym. W tych przypadkach były też doniesienia o występowaniu wgłobienia migdałków móżdżku z towarzyszącym podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym oraz toksycznej encefalopatii. Zalecane leczenie Leczenie z użyciem odtrutki: Kwas folinowy należy podawać pozajelitowo w dawce co najmniej równej wielkości dawki metotreksatu; w miarę możliwości należy go podać w ciągu godziny. Kwas folinowy ma na celu zminimalizowanie szkodliwego wpływu i przeciwdziała skutkom przedawkowania metotreksatu. Leczenie kwasem folinowym należy rozpocząć jak najszybciej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Im dłuższy czas upłynie pomiędzy podaniem metotreksatu i rozpoczęciem podawania kwasu folinowego, tym słabszy efekt tłumienia działania toksycznego. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest konieczne, aby móc określić optymalne dawki kwasu folinowego i długość leczenia. W przypadku znacznego przedawkowania, może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i(lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że standardowa hemodializa oraz dializa otrzewnowa nie powodują zwiększenia eliminacji metotreksatu. W przypadku zatrucia metotreksatem może zostać przeprowadzona doraźna przerywana hemodializa z użyciem dializatora o wysokiej przepuszczalności. Przedawkowanie po podaniu dokanałowym może wymagać intensywnych ogólnoustrojowych środków wspomagających, takich jak ogólnoustrojowe podawanie dużych dawek kwasu folinowego, alkalizacja moczu, doraźny drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzja komorowo-lędźwiowa.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Mechanizm działania Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego o działaniu cytostatycznym. Metotreksat hamuje konwersję kwasu foliowego do kwasu tetrahydrofoliowego, ponieważ związek ten ma większe powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej niż naturalny substrat, kwas foliowy. W konsekwencji prowadzi to do zahamowania syntezy DNA i powstawania nowych komórek. Metotreksat jest swoisty dla fazy S cyklu komórkowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki płodowe, komórki nabłonka, policzka i śluzówki jelit są zwykle najbardziej podatne na działanie metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym, maksymalne stężenie metotreksatu w surowicy krwi jest osiągane po ok. 0,5 - 1 godzinie. Istnieje duża zmienność wewnątrz- i miedzyosobnicza, szczególnie podczas wielokrotnego podawania dawek. Nasycenie wchłaniania doustnego występuje przy dawkach powyżej 30 mg/m2. Dystrybucja Około połowa wchłoniętego metotreksatu ulega związaniu z białkami osocza, ale wiązanie to jest odwracalne i metotreksat łatwo przenika do komórek, osiągając najwyższe stężenie w wątrobie, śledzionie i nerkach w postaci poliglutaminu (może utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy). Metotreksat przenika w mniejszym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania wynosi ok. 3 do 10 godzin podczas terapii niskimi dawkami i ok. 8 do 15 godzin podczas terapii wysokimi dawkami. Eliminacja z osocza jest trójfazowa, a większość metotreksatu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat zaburza płodność oraz wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne. Metotreksat jest mutagenny w warunkach in vivo i in vitro, ale znaczenie kliniczne jest nieznane, ponieważ badania działania rakotwórczego u gryzoni przyniosły różniące się rezultaty.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 24 miesiące. Fiolka po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast po otwarciu. Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu została wykazana w 5% roztworze glukozy oraz 0,9% roztworze NaCl dla stężeń 5 mg/ml i 20 mg/ml przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Rozcienczony produkt jest stabilny w obu rozcieńczalnikach, w obu stężeniach, przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik; czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, potwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i niebieskim kapslem. 10 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i pomarańczowym kapslem. 50 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i żółtym kapslem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. 5 fiolek o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować jedynie przejrzysty roztwór, pozbawiony jakichkolwiek cząstek. Roztwór metotreksatu do iniekcji można ponadto rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%). W odniesieniu do postępowania z produktem należy uwzględnić następujące ogólne zalecenia: produkt powinien być stosowany i podawany wyłącznie przez przeszkolony personel; mieszanie roztworu powinno odbywać się w wyznaczonych miejscach, z zapewnieniem ochrony personelu i środowiska (np.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
kabiny bezpieczeństwa); powinna być noszona odzież ochronna (w tym rękawice, okulary ochronne i maski, jeśli to konieczne). Kobiety w ciąży należące do personelu medycznego nie powinny przygotowywać i (lub) podawać leku Metotreksat Accord. Metotreksat nie powinien mieć kontaktu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku zanieczyszczenia, skażona okolica musi zostać natychmiast przemyta dużą ilością wody, przez co najmniej dziesięć minut. Produkt wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić. Odpady powinny być usuwane w odpowiednich oddzielnych pojemnikach, wyraźnie oznakowanych odnośnie zawartości (w płynach ustrojowych i wydalinach pacjenta mogą znajdować się znaczne ilości środków przeciwnowotworowych, toteż wskazane jest, aby zarówno one jak i materiały takie jak zanieczyszczona nimi pościel, były również traktowane jako odpady niebezpieczne).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie pozostałości niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami przez spalanie. W razie przypadkowego zanieczyszczenia z powodu rozlania produktu, należy zastosować odpowiednie procedury; narażenie pracowników na działanie czynników przeciwnowotworowych powinno być rejestrowane i monitorowane.

Zobacz również:

REKLAMA

Poradniki

Inne
Jakie leki wprowadzono do obrotu w styczniu 2024?
Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych regularnie dopuszcza do obrotu nowe leki na terenie Polski. Nie inaczej było w styczniu…
Ośrodkowy układ nerwowy, Na receptę
Jakie są nowe leki na stwardnienie rozsiane?
Sclerosis multiples, czyli stwardnienie rozsiane (SM), to przewlekła choroba immunologiczna, która wywołuje postępujące zmiany degeneracyjne w ośrodkowym układzie…

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zakażenia i		Grypa,	Ciężkie
zarażenia	zakażenie górnych dróg	zakażenia, w tym
pasożytnicze	oddechowych, zakażeniedróg moczowych,	posocznicaa
	zapalenie oskrzeli,
	zapalenie zatok,
	zapalenie gardła,
	zapalenie pęcherza
	moczowego,
	wirusowe zapalenie
	żołądka i jelit,
	zakażenie wirusem
	opryszczkib,
	zakażenie zęba,
	zapalenie krtani,
	grzybica stóp

Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropeniab, niedokrwistość	Łagodna małopłytkowość (liczba płytek<100G/l)
Zaburzenia układu immunologicznego		Łagodne reakcje alergiczne	Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktycznei obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne		Lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje, rwa kulszowa,zespół cieśni nadgarstka	Przeczulica, nerwoból,neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Śródmiąższowa choroba płuc		Nadci- śnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty,ból zęba	Zapalenie jamyustnej, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej (AlAT)	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)b,zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) b		Ostre zapale- nie wątroby	Polekowe uszkodze- nie wątroby (DILI)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Dyslipidemia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie	Wysypka, trądzik	Zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b, ciężkie reakcjeskórnea,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśni,ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi		Obfite miesiączkowanie

Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Ból, asteniaa
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib,zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Ból pourazowy

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
	Placebo (n=997)	Teryflunomid 14 mg (n=1002)
>3 GGN	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
>5 GGN	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
>10 GGN	16/994 (1,6%)	9/999 (0,9%)
>20 GGN	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita>2 GGN	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

	Badanie TEMSO	Badanie TOWER
	Teryflunomid 14 mg	Placebo	Teryflunomid 14 mg	Placebo
N	358	363	370	388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów	0,37	0,54	0,32	0,50
Różnica ryzyka (CI95%)	-0,17 (-0,26; -0,08)	-0,18 (-0,27; -0,09)
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w108. tygodniu	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,72 (0,58; 0,89)	0,63 (0,50; 0,79)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez3 miesiące w 108. tygodniu	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,70 (0,51; 0,97)	0,68 (0,47; 1,00)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez6 miesięcy w 108. tygodniu	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,75 (0,50; 1,11)	0,84 (0,53; 1,33)
MRI-punkty końcowe			Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu wBOD(1)	0,72	2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo	67%
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108.tygodniu	0,38	1,18
Zmiana w stosunku doplacebo (CI95%)	-0,80 (-1,20; -0,39)
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan	0,75	2,46
Zmiana procentowa wstosunku do placebo (CI95%)	69%, (59%; 77%)

EFC11759 populacja ITT	Teriflunomid (N=109)	Placebo (N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu	0,39 (0,29, 0,48)0,30 (0,21, 0,39)	0,53 (0,36, 0,68)0,39 (0,30, 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66 (0,39, 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badniu MRI w 96. tygodniu	0,51 (0,41, 0,60)	0,72 (0,58, 0,82)
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu	0,38 (0,29, 0,47)	0,56 (0,42, 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,57 (0,37, 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczna nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych	4,74 (2,12, 10,57)	10,52 (4,71, 23,50)
Estymacja (95% CI)	3,57 (1,97, 6,46)	5,37 (2,84, 10,16)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI)	0,45 (0,29, 0,71)
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych	0,67 (0,45, 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnychulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI)	1,90 (0,66, 5,49)	7,51 (2,48, 22,70)
Ryzyko względne (95% CI)	0,25 (0,13, 0,51)***
^p≥0,05 w porównaniu do placebo,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT).

		asparaginianowej (AspAT) b
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Dyslipidemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Wysypka, trądzik	Zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b,ciężkie reakcje skórnea
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśni,ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Obfitemiesiączkowanie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Ból, asteniaa
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib, zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Ból pourazowy

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
	Placebo(n=997)	Teriflunomid 14 mg(n=1002)
>3 GGN	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
>5 GGN	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
>10 GGN	16/994 (1,6%)	9/999 (0,9%)
>20 GGN	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

	Badanie TEMSO	Badanie TOWER
	Teriflunomid 14 mg	Placebo	Teriflunomid 14 mg	Placebo
N	358	363	370	388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów	0,37	0,54	0,32	0,50
Różnica ryzyka (CI95%)	-0,17 (-0,26; -0,08)	-0,18 (-0,27; -0,09)
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,72 (0,58; 0,89)	0,63 (0,50; 0,79)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3miesiące w 108. tygodniu	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,70 (0,51; 0,97)	0,68 (0,47; 1,00)
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6miesięcy w 108. tygodniu	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,75 (0,50; 1,11)	0,84 (0,53; 1,33)
MRIpunkty końcowe			Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu wBOD(1)	0,72	2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo	67%
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108.tygodniu	0,38	1,18
Zmiana w stosunku do placebo (CI95%)	-0,80 (-1,20; -0,39)
Liczba pojedynczych iaktywnych zmian/skan	0,75	2,46
Zmiana procentowa wstosunku do placebo (CI95%)	69%, (59%; 77%)

EFC11759 populacja ITT	Teriflunomid (N=109)	Placebo(N=57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniuPrawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutuw 48. tygodniu	0,39 (0,29, 0,48)0,30 (0,21, 0,39)	0,53 (0,36, 0,68)0,39 (0,30, 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66 (0,39, 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRIw 96. tygodniu	0,51 (0,41, 0,60)	0,72 (0,58, 0,82)
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu	0,38 (0,29, 0,47)	0,56 (0,42, 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,57 (0,37, 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczba nowych lub powiększonychzmian w obrazach T2-zależnych	4,74 (2,12, 10,57)	10,52 (4,71, 23,50)
Estymacja (95% CI)	3,57 (1,97, 6,46)	5,37 (2,84, 10,16)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazachT2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI)	0,45 (0,29, 0,71)
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych	0,67 (0,45, 0,99)*
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuEstymacja (95% CI)	1,90 (0,66, 5,49)	7,51 (2,48, 22,70)
Ryzyko względne (95% CI)	0,25 (0,13, 0,51)***

Zaburzenia układu immuno- logicznego		Łagodne reakcje alergiczne	Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania			Dyslipidemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje, Rwa kulszowa, Zespół cieśninadgarstka	Przeczulica, Nerwoból, Neuropatiaobwodowa
Zaburzeniaserca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Śródmiąższowa choroba płuc		Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka,Nudności	Zapalenie trzustkib,c, Ból w nadbrzuszu, Wymioty,Ból zęba	Zapalenie jamy ustnej, Zapalenie jelitagrubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)b	Zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy (GGT)b, Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowejb		Ostre zapalenie wątroby	Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Wysypka, Trądzik	Zmiany w obrębie paznokci Łuszczyca (w tym krostkowa)a,b, Ciężkie reakcjeskórnea
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Ból mięśniowo- szkieletowy, Ból mięśni,Ból stawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych		Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		Obfite miesiączki

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból,Asteniaa
Badaniadiagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała,Zmniejszenie liczby neutrofilib, Zmniejszenie liczby krwinek białychb, Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach		Ból pourazowy

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
	Placebo (N=997)	Teriflunomid 14 mg (N=1002)
> 3 GGN	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
> 5 GGN	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
> 10 GGN	16/994 (1,6%)	9/999 (0,9%)
> 20 GGN	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
AlAT > 3 GGN i bilirubina całkowita > 2 GGN	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

Zmiana w 108. tygodniu w BOD(1)	0,72	2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo	67%***
Średnia ilość zmian ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu	0,38	1,18
Zmiana w stosunku do placebo (CI95%)	-0,80 (-1,20; -0,39)****
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan	0,75	2,46
Zmiana procentowa w stosunku doplacebo (CI95%)	69% (59%; 77%)****

lub duża aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu	0,38 (0,29; 0,47)	0,56 (0,42; 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,57 (0,37; 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczba nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych,Estymacja (95% CI)Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych	4,74 (2,12; 10,57)3,57 (1,97; 6,46)	10,52 (4,71; 23,50)5,37 (2,84; 10,16)
Ryzyko względne (95% CI)Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc takżeskorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych	0,45 (0,29; 0,71)*0,67 (0,45; 0,99)
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu,Estymacja (95% CI)	1,90 (0,66; 5,49)	7,51 (2,48; 22,70)
Ryzyko względne (95% CI)	0,25 (0,13; 0,51)***
^ p ≥ 0,05 w porównaniu z placebo; * p < 0,05; p < 0,001; * p < 0,0001Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania(ang. End Of Treatment, EOT).

Teryflunomid

Spis treści

Jak działa teryflunomid?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania do stosowania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Teryflunomid – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgInterakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Interakcje

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Aubagio, tabletki powlekane, 14 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AUBAGIO, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna