Donepezyl

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aricept, 5 mg, tabletki powlekane Aricept, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aricept, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Aricept, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Aricept, 5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Aricept” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie. Aricept, 10 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Aricept” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aricept jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem Aricept. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Aricept rano.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu Aricept u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawiły się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu Aricept jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego: Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie produktu Aricept podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią: Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Halucynacje**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**, Zwiększone libido, Hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki*, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstoskurcz komorowy, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes; Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Kurcze mięśni, Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból głowy, Zmęczenie, Bóle Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

** Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Aricept. **** Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu Aricept można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinesteraza, kod ATC: N06DA02. Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesteraza, enzym obecny głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg produktu Aricept prowadziło do hamowania aktywności acetylocholinesterazy (oznaczanej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% po podaniu leku. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorek na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Nie można zatem przypisywać produktowi Aricept żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia produktem Aricept była oceniana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę skuteczności leczenia donepezylem trzema metodami: wg skali ADAS-Cog (mierzącej zdolność poznawczą), wg skali CIBIC – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna – służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz za pomocą Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo: 10% (10%) Grupa Donepezyl 5 mg: 18%* (18%*) Grupa Donepezyl 10 mg: 21%* (22%**) * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia produktu w osoczu osiągane są około 3–4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, wynosił odpowiednio 30% dla postaci niezmienionej (donepezylu chlorowodorku), 11% dla 6-O-demetylodonepezylu (jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), 9% dla N-tlenku cis-donepezylu, 7% dla 5-O-demetylodonepezylu oraz 3% dla glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej dawki radioaktywnej substancji stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach kancerogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Aricept, 5 mg: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, woda oczyszczona. Otoczka tabletki: hydroksypropylometyloceluloza, talk, makrogol 8000, tytanu dwutlenek. Aricept, 10 mg: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, woda oczyszczona. Otoczka tabletki: hydroksypropylometyloceluloza, talk, makrogol 8000, tytanu dwutlenek, żelaza tlenek żółty. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC zawierające 28 tabletek powlekanych (2 blistry po 14 szt.). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aricept, 5 mg, tabletki powlekane Aricept, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aricept, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Aricept, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Aricept, 5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Aricept” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie. Aricept, 10 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Aricept” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aricept jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku: Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem Aricept. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby: Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Aricept rano.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu Aricept u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawiły się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu Aricept jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu uzdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie produktu Aricept podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią: Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Halucynacje**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**, Zwiększone libido, Hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki*, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstoskurcz komorowy, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes; Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Kurcze mięśni, Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból głowy, Zmęczenie, Bóle Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

** Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Aricept. **** Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu Aricept można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinesteraza, kod ATC: N06DA02. Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesteraza, enzym obecny głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg produktu Aricept prowadziło do hamowania aktywności acetylocholinesterazy (oznaczanej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% po podaniu leku. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Nie można zatem przypisywać produktowi Aricept żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia produktem Aricept była oceniana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę skuteczności leczenia donepezylem trzema metodami: wg skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), wg skali CIBIC – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna – służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz za pomocą Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa Donepezyl 5 mg 18%* 18%* Grupa Donepezyl 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia produktu w osoczu osiągane są około 3–4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, wynosił odpowiednio 30% dla postaci niezmienionej (donepezylu chlorowodorku), 11% dla 6-O-demetylodonepezylu (jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), 9% dla N-tlenku cis-donepezylu, 7% dla 5-O-demetylodonepezylu oraz 3% dla glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej dawki radioaktywnej substancji stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach kancerogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aricept, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Aricept, 5 mg: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, woda oczyszczona. Otoczka tabletki: hydroksypropylometyloceluloza, talk, makrogol 8000, tytanu dwutlenek. Aricept, 10 mg: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, woda oczyszczona. Otoczka tabletki: hydroksypropylometyloceluloza, talk, makrogol 8000, tytanu dwutlenek, żelaza tlenek żółty. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC zawierające 28 tabletek powlekanych (2 blistry po 14 szt.). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yasnal, 5 mg, tabletki powlekane Yasnal, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yasnal, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezyli hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Yasnal, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 5 mg, tabletki powlekane: Laktoza 79,8 mg 10 mg, tabletki powlekane: Laktoza 159,6 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Yasnal 5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane Yasnal 10 mg: żółtobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yasnal jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Yasnal można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Yasnal. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno być dostosowane do indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Yasnal rano.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu Yasnal u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak, w porównaniu z placebo, zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, mimo że nie było to obserwowane w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu wywoływać uogólnione napady drgawkowe. Jednak występowanie napadów drgawkowych może być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, zwłaszcza u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wystąpi wysoka gorączka z niewyjaśnionych przyczyn bez dodatkowych objawów klinicznych NMS. Choroby płuc: Z powodu działania cholinomimetycznego należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yasnal z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania interakcji leków in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Wymienione powyżej oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, a także inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna) 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale ujawniły toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego Yasnal podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono też badań u kobiet karmiących piersią, dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie. 4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Częstość występowania określona jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przeziębienie Często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**, Zwiększone libido, hiperseksualność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki*, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Pleurothotonus (objaw krzywej wieży w Pizie) Rzadko Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana Zaburzenia wątroby dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: Skurcze mięśni, Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bóle głowy, Zmęczenie, Ból Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów z omdleniami lub napadami padaczkowymi należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

** Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W wypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Yasnal. **** Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale ujawniły toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego Yasnal podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono też badań u kobiet karmiących piersią, dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określona jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przeziębienie Często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**, Zwiększone libido, hiperseksualność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki*, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Pleurothotonus (objaw krzywej wieży w Pizie) Rzadko Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana Zaburzenia wątroby dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: Skurcze mięśni, Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bóle głowy, Zmęczenie, Ból Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów z omdleniami lub napadami padaczkowymi należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

** Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W wypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Yasnal. **** Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wynoszącej 10 mg na dobę. Objawy U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, który objawia się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, które może prowadzić do zgonu, jeśli osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Postępowanie po przedawkowaniu Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące. Jako odtrutkę po przedawkowaniu produktu leczniczego Yasnal można podać leki antycholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe, dożylne podawanie siarczanu atropiny aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy donepezyl i (lub) jego metabolity można usunąć za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy; kod ATC: N06DA02 Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonej po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-Cog, czułej skali, w której mierzy się wybrane aspekty poznawcze.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na postęp choroby. Skuteczność leczenia donepezylem badano w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym pod koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna i służąca do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty Brak pogorszenia w skali CIBIC + Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja pacjentów wg zamiaru leczenia n=365 Populacja pacjentów poddanych ocenie n=352 Grupa placebo: 10% (10%) Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 5 mg: 18%* (18%*) Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 10 mg: 21%* (22%**) * p< 0,05 ** p< 0,01 Donepezyl powodował zależny od dawki, istotny statystycznie wzrost odsetka pacjentów, których uznano za odpowiadających na leczenie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu występowały w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan zbliżony do stacjonarnego osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i odpowiednie właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana, jednakże w badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-0-demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Alzheimera ani pacjentów z otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były jednak zbliżone do wartości występujących u młodych, zdrowych ochotników.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że związek ten (donepezyl) wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jego działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano pewne działania klastogenne, w przypadku stężeń wyraźnie toksycznych oraz ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50 razy większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 5 mg, tabletki powlekane: Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry Y-1-7000 (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol). 10 mg, tabletki powlekane: Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry 02B22462 Yellow (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii laminowanej OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku. Opakowania: 28 i 84 tabletki powlekane.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yasnal, 5 mg, tabletki powlekane Yasnal, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yasnal, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezyli hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Yasnal, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 5 mg, tabletki powlekane: Laktoza 79,8 mg 10 mg, tabletki powlekane: Laktoza 159,6 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Yasnal 5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane Yasnal 10 mg: żółtobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yasnal jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Yasnal można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Yasnal. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno być dostosowane do indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Yasnal rano.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu Yasnal u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak, w porównaniu z placebo, zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, mimo że nie było to obserwowane w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu wywoływać uogólnione napady drgawkowe. Jednak występowanie napadów drgawkowych może być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, zwłaszcza u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wystąpi wysoka gorączka z niewyjaśnionych przyczyn bez dodatkowych objawów klinicznych NMS. Choroby płuc: Z powodu działania cholinomimetycznego należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yasnal z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania interakcji leków in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Wymienione powyżej oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, a także inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale ujawniły toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego Yasnal podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono też badań u kobiet karmiących piersią, dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określona jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przeziębienie Często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**, Zwiększone libido, hiperseksualność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki*, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Pleurothotonus (objaw krzywej wieży w Pizie) Rzadko Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana Zaburzenia wątroby dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: Skurcze mięśni, Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bóle głowy, Zmęczenie, Ból Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów z omdleniami lub napadami padaczkowymi należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

** Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W wypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Yasnal. **** Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wynoszącej 10 mg na dobę. Objawy U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, który objawia się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, które może prowadzić do zgonu, jeśli osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Postępowanie po przedawkowaniu Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące. Jako odtrutkę po przedawkowaniu produktu leczniczego Yasnal można podać leki antycholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe, dożylne podawanie siarczanu atropiny aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy donepezyl i (lub) jego metabolity można usunąć za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy; kod ATC: N06DA02 Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonej po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-Cog, czułej skali, w której mierzy się wybrane aspekty poznawcze.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na postęp choroby. Skuteczność leczenia donepezylem badano w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym pod koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna i służąca do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty Brak pogorszenia w skali CIBIC + Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja pacjentów wg zamiaru leczenia n=365 Populacja pacjentów poddanych ocenie n=352 Grupa placebo: 10% (10%) Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 5 mg: 18%* (18%*) Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 10 mg: 21%* (22%**) * p< 0,05 ** p< 0,01 Donepezyl powodował zależny od dawki, istotny statystycznie wzrost odsetka pacjentów, których uznano za odpowiadających na leczenie.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu występowały w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan zbliżony do stacjonarnego osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i odpowiednie właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana, jednakże w badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-0-demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Alzheimera ani pacjentów z otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były jednak zbliżone do wartości występujących u młodych, zdrowych ochotników.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że związek ten (donepezyl) wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jego działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano pewne działania klastogenne, w przypadku stężeń wyraźnie toksycznych oraz ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50 razy większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 5 mg, tabletki powlekane: Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry Y-1-7000 (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol). 10 mg, tabletki powlekane: Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry 02B22462 Yellow (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii laminowanej OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku. Opakowania: 28 i 84 tabletki powlekane.

CHPL leku Yasnal, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO COGITON 5, 5 mg, tabletki powlekane COGITON 10, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cogiton 5 Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 84 mg laktozy jednowodnej. Cogiton 10 Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTY CZNA Tabletka powlekana Cogiton 5 Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej, o powierzchni gładkiej, bez plam i wykruszeń.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Cogiton 10 Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie, barwy jasnobeżowej, o powierzchni gładkiej, bez plam i wykruszeń. Tabletkę Cogiton 10 można podzielić na dwie równe dawki.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cogiton stosuje się w objawowym leczeniu łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia donepezylem. Nie stwierdzono efektu odbicia po nagłym odstawieniu leczenia. Dzieci i młodzież Produkt Cogiton nie jest zalecany do stosowania u dzieci. Pacjenci z niewydolnością nerek Niewydolność nerek nie wpływa na klirens chlorowodorku donepezylu.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dlatego też u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Tabletki Cogiton należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów sennych lub bezsenności (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Cogiton rano. Czas stosowania O czasie leczenia decyduje lekarz prowadzący, który powinien dokonywać okresowego przeglądu stanu klinicznego pacjenta i oceny nasilenia objawów.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (chlorowodorek donepezylu), pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM-5, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, dopóki utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Należy regularnie przeprowadzać ocenę korzyści terapeutycznych ze stosowania donepezylu. W przypadku ustania korzystnego działania, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie jest możliwe przewidzenie indywidualnej wrażliwości pacjenta na terapię donepezylem. Stosowanie produktu Cogiton u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Powyższe działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego działania w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą wywoływać drgawki uogólnione. Należy jednak zaznaczyć, że występowanie napadów drgawkowych bywa również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN, ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS): Podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ZZN. Złośliwy zespół neuroleptyczny jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, którego objawami są: bardzo wysoka gorączka (hipertermia), sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego (objawiająca się np.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

tachykardią, nieregularnym tętnem, wahaniami ciśnienia tętniczego, hipertermią, obfitym poceniem się i przyspieszeniem oddechu), zaburzenia świadomości i zwiększenie aktywności fosfokinazy keratynowej w surowicy. Ponadto mogą wystąpić: mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić donepezyl. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniowego: Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne u chorych spełniających kryteria NINDS-AIREN w kierunku prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego. Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wyróżnić pacjentów, u których otępienie wywołane jest przyczynami wyłącznie naczyniowymi oraz wyeliminować pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 7/199 (3,5%) w grupie placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 1/193 (0,5%) w grupie placebo. W trzecim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu 5 mg oraz 0/326 (0%) w grupie placebo. Średni współczynnik śmiertelności obliczony łącznie dla trzech badań dotyczących otępienia naczyniowego w grupie chorych leczonych chlorowodorkiem donepezylu (1,7%) był numerycznie wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica nie była istotna statystycznie.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo spowodowanych jest prawdopodobnie różnymi przyczynami naczyniopochodnymi, co jest zjawiskiem spodziewanym w populacji osób w podeszłym wieku z chorobą podstawową o podłożu naczyniowym. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości występowania w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu do placebo.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek donepezylu oraz (lub) jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Równoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu bierze udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6. Badania interakcji lekowych w warunkach in vitro wykazały, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i chinidyna (inhibitor CYP2D6) hamują metabolizm donepezylu. Mogą to również czynić inne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol i erytromycyna) i inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano, że ketokonazol może powodować zwiększenie stężenia donepezylu we krwi o 30%. Leki pobudzające obydwa izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego nie jest znany, należy ostrożnie stosować donepezyl w skojarzeniu z tymi lekami. Chlorowodorek donepezylu wykazuje interakcje z lekami cholinolitycznymi. Synergizm działania może wystąpić w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna). Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol). Niektóre leki przeciwdepresyjne (np.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

cytalopram, escytalopram, amitryptylina). Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon). Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania donepezylu u kobiet w okresie ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, lecz potwierdziły toksyczność okołoporodową oraz poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka samic szczurów. Brak danych o przenikaniu chlorowodorku donepezylu do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety stosujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Otępienie w chorobie Alzheimera może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Donepezyl może także powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów leczonych donepezylem.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty oraz bezsenność. Działania niepożądane o częstotliwości większej niż pojedyncze przypadki przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne** Zwiększone libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Pleurothotonus (zespół krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle głowy Zmęczenie Bóle Badania diagnostyczne Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

** Omamy, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Cogiton. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zaburzenia układu nerwowego: złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w wypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne–aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do uzyskania działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w razie podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu starczemu; inhibitory acetylocholinoesterazy Kod ATC: N 06 DA 02 Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% i 77,3% stężenia zmierzonego po podaniu.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że hamowanie acetylocholinoesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez chlorowodorek donepezylu jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej. Nie badano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmiany neuropatologiczne. W związku z tym nie można uznać, że donepezylu chlorowodorek wywiera jakikolwiek wpływ na rozwój choroby. Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono analizę z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia - mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i utrzymanie higieny osobistej).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie zaliczono osoby, u których stwierdzono: poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia Populacja poddana ocenie Grupa placebo 10% 10% Grupa donepezylu 5 mg 18%* 18%** Grupa donepezylu 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie leku w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 24 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm / Wydalanie Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i zmetabolizowanej przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w następujących postaciach: forma niezmieniona chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-desmetylodonepezyl (11%)- jedyny metabolit o działaniu podobnym do chlorowodorku donepezylu, N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-desmetyldonepezyl (7%) oraz glukuronid 5-O-desmetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych świadczących o krążeniu jelitowo-wątrobowym chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenie donepezylu w osoczu zmniejsza się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie prowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub z demencją naczyniową. Jednak średnie stężenia leku w osoczu tych pacjentów były podobne jak u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby było zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że donepezyl wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne związane z pobudzaniem układu cholinergicznego (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń toksycznych dla komórek oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy. Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niż dawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, nie wykazały działania teratogennego.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano od 17 dnia ciąży do 20 dnia po porodzie dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, obserwowano niewielki wzrost częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4 dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszej badanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Cogiton 5 Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Cogiton 10 Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium umieszczone w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cogiton 5, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: Cogiton 5 28 lub 56 tabletek powlekanych Cogiton 10 11 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO COGITON 5, 5 mg, tabletki powlekane COGITON 10, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cogiton 5 Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 84 mg laktozy jednowodnej. Cogiton 10 Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTY CZNA Tabletka powlekana Cogiton 5 Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej, o powierzchni gładkiej, bez plam i wykruszeń.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Cogiton 10 Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie, barwy jasnobeżowej, o powierzchni gładkiej, bez plam i wykruszeń. Tabletkę Cogiton 10 można podzielić na dwie równe dawki.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cogiton stosuje się w objawowym leczeniu łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia donepezylem. Nie stwierdzono efektu odbicia po nagłym odstawieniu leczenia. Dzieci i młodzież Produkt Cogiton nie jest zalecany do stosowania u dzieci. Pacjenci z niewydolnością nerek Niewydolność nerek nie wpływa na klirens chlorowodorku donepezylu.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dlatego też u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Tabletki Cogiton należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów sennych lub bezsenności (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Cogiton rano. Czas stosowania O czasie leczenia decyduje lekarz prowadzący, który powinien dokonywać okresowego przeglądu stanu klinicznego pacjenta i oceny nasilenia objawów.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (chlorowodorek donepezylu), pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM-5, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, dopóki utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Należy regularnie przeprowadzać ocenę korzyści terapeutycznych ze stosowania donepezylu. W przypadku ustania korzystnego działania, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie jest możliwe przewidzenie indywidualnej wrażliwości pacjenta na terapię donepezylem. Stosowanie produktu Cogiton u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Powyższe działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego działania w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą wywoływać drgawki uogólnione. Należy jednak zaznaczyć, że występowanie napadów drgawkowych bywa również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN, ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS): Podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ZZN. Złośliwy zespół neuroleptyczny jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, którego objawami są: bardzo wysoka gorączka (hipertermia), sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego (objawiająca się np.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

tachykardią, nieregularnym tętnem, wahaniami ciśnienia tętniczego, hipertermią, obfitym poceniem się i przyspieszeniem oddechu), zaburzenia świadomości i zwiększenie aktywności fosfokinazy keratynowej w surowicy. Ponadto mogą wystąpić: mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić donepezyl. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniowego: Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne u chorych spełniających kryteria NINDS-AIREN w kierunku prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego. Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wyróżnić pacjentów, u których otępienie wywołane jest przyczynami wyłącznie naczyniowymi oraz wyeliminować pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 7/199 (3,5%) w grupie placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 1/193 (0,5%) w grupie placebo. W trzecim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu 5 mg oraz 0/326 (0%) w grupie placebo. Średni współczynnik śmiertelności obliczony łącznie dla trzech badań dotyczących otępienia naczyniowego w grupie chorych leczonych chlorowodorkiem donepezylu (1,7%) był numerycznie wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica nie była istotna statystycznie.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo spowodowanych jest prawdopodobnie różnymi przyczynami naczyniopochodnymi, co jest zjawiskiem spodziewanym w populacji osób w podeszłym wieku z chorobą podstawową o podłożu naczyniowym. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości występowania w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu do placebo.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek donepezylu oraz (lub) jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Równoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu bierze udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6. Badania interakcji lekowych w warunkach in vitro wykazały, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i chinidyna (inhibitor CYP2D6) hamują metabolizm donepezylu. Mogą to również czynić inne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol i erytromycyna) i inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano, że ketokonazol może powodować zwiększenie stężenia donepezylu we krwi o 30%. Leki pobudzające obydwa izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego nie jest znany, należy ostrożnie stosować donepezyl w skojarzeniu z tymi lekami. Chlorowodorek donepezylu wykazuje interakcje z lekami cholinolitycznymi. Synergizm działania może wystąpić w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna). Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol). Niektóre leki przeciwdepresyjne (np.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

cytalopram, escytalopram, amitryptylina). Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon). Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania donepezylu u kobiet w okresie ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, lecz potwierdziły toksyczność okołoporodową oraz poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka samic szczurów. Brak danych o przenikaniu chlorowodorku donepezylu do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety stosujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Otępienie w chorobie Alzheimera może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Donepezyl może także powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów leczonych donepezylem.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty oraz bezsenność. Działania niepożądane o częstotliwości większej niż pojedyncze przypadki przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne** Zwiększone libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Pleurothotonus (zespół krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle głowy Zmęczenie Bóle Badania diagnostyczne Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

** Omamy, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Cogiton. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w wypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne–aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do uzyskania działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w razie podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu starczemu; inhibitory acetylocholinoesterazy Kod ATC: N 06 DA 02 Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% i 77,3% stężenia zmierzonego po podaniu.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że hamowanie acetylocholinoesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez chlorowodorek donepezylu jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej. Nie badano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmiany neuropatologiczne. W związku z tym nie można uznać, że donepezylu chlorowodorek wywiera jakikolwiek wpływ na rozwój choroby. Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono analizę z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia - mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i utrzymanie higieny osobistej).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie zaliczono osoby, u których stwierdzono: poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia Populacja poddana ocenie Grupa placebo 10% 10% Grupa donepezylu 5 mg 18%* 18%** Grupa donepezylu 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie leku w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 24 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm / Wydalanie Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i zmetabolizowanej przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w następujących postaciach: forma niezmieniona chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-desmetylodonepezyl (11%)- jedyny metabolit o działaniu podobnym do chlorowodorku donepezylu, N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-desmetyldonepezyl (7%) oraz glukuronid 5-O-desmetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych świadczących o krążeniu jelitowo-wątrobowym chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenie donepezylu w osoczu zmniejsza się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie prowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub z demencją naczyniową. Jednak średnie stężenia leku w osoczu tych pacjentów były podobne jak u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby było zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że donepezyl wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne związane z pobudzaniem układu cholinergicznego (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń toksycznych dla komórek oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy. Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niż dawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, nie wykazały działania teratogennego.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano od 17 dnia ciąży do 20 dnia po porodzie dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, obserwowano niewielki wzrost częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4 dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszej badanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Cogiton 5 Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Cogiton 10 Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium umieszczone w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cogiton 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: Cogiton 5 28 lub 56 tabletek powlekanych Cogiton 10 11 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donepex, 5 mg, tabletki powlekane Donepex, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku. Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej) każda tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane są okrągłe, obustronnie wypukłe. Tabletki 5 mg mają barwę żółtą. Tabletki 10 mg mają barwę białą.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Donepex jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa to 5 mg, podawana raz na dobę. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Donepex można zwiększyć do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg na dobę. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane klinicznie. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Donepex. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia. Dzieci: Produkt leczniczy Donepex nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby W uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Donepex należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donepex rano.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Donepex jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi zaburzeniami pamięci (np.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni (patrz punkt 4.5). Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinoesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może to być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neurleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria i ostra niewydolność nerek (objawy wynikające z rabdomiolizy). Jeśli u pacjenta pojawiały się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinestrazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Nie należy stosować donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami bądź antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi. Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające obydwa izoenzymy (tj. CYP3A4 i CYP2D6), takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro donepezyl przy stężeniach istotnych klinicznie wykazuje niewielkie bezpośrednie działanie hamujące na izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C19 lub nie ma takiego działania. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu przeciwcholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. W badaniach in vitro donepezyl nie był substratem glikoproteiny P. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich, np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niż dawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, nie wykazały działania teratogennego. Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi od 17. dnia ciąży do 20. dnia po porodzie, obserwowano niewielkie zwiększenie częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4. dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszej badanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki dla ludzi. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią: Donepezyl przenika do mleka u szczurów.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Przeziębienie Często Anoreksja Niezbyt często Omamy** Pobudzenie** Agresywne zachowanie** Nietypowe sny** Koszmary senne** Zwiększone libido Hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego Omdlenia* Zawroty głowy Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwotok żołądkowo-jelitowy Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalnie wątroby *** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza **** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy Zmęczenie Bóle Badania diagnostyczne Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się *U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

**Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. ***Należy rozważyć odstawienie produktu Donepex w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby. ****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana średnia śmiertelna dawka donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takiej jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinoesterazy, kod ATC: N06DA02. Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. I n vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinoesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonego po podaniu. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia donepezylem była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w dwóch badaniach trwających po 6 miesięcy, oraz dwóch badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa donepezylu 5 mg 18%* 18%* Grupa donepezylu 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezylu chlorowodorek w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie produktu w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja: Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej, jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) oraz glukuronid 5-O-demetylodonepezyl (3%).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vivo obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych stężeniach niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych W skład rdzenia tabletki wchodzą: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hypromeloza, magnezu stearynian. W skład otoczki tabletki wchodzi: Opadry HP White (makrogol, tytanu dwutlenek (E171), talk, alkohol poliwinylowy). Otoczka tabletek 5 mg zawiera dodatkowo lak żółcieni chinolinowej (E104). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik polietylenowy o pojemności 30 mL, z zakrętką polipropylenową z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, w tekturowym pudełku. W jednym pojemniku znajduje się 28 tabletek powlekanych.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania W celu ochrony leku przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania. Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donepex, 5 mg, tabletki powlekane Donepex, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku. Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej) każda tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane są okrągłe, obustronnie wypukłe. Tabletki 5 mg mają barwę żółtą. Tabletki 10 mg mają barwę białą.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Donepex jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa to 5 mg, podawana raz na dobę. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Donepex można zwiększyć do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg na dobę. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane klinicznie. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Donepex. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia. Dzieci: Produkt leczniczy Donepex nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby W uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Donepex należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donepex rano.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Donepex jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi zaburzeniami pamięci (np.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni (patrz punkt 4.5). Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinoesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może to być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z donepezylem. Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neurleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria i ostra niewydolność nerek (objawy wynikające z rabdomiolizy). Jeśli u pacjenta pojawiały się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinestrazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Nie należy stosować donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami bądź antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi. Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające obydwa izoenzymy (tj. CYP3A4 i CYP2D6), takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro donepezyl przy stężeniach istotnych klinicznie wykazuje niewielkie bezpośrednie działanie hamujące na izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C19 lub nie ma takiego działania. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu przeciwcholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. W badaniach in vitro donepezyl nie był substratem glikoproteiny P. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich, np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escitalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niż dawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, nie wykazały działania teratogennego. Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi od 17. dnia ciąży do 20. dnia po porodzie, obserwowano niewielkie zwiększenie częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4. dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszej badanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki dla ludzi. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią: Donepezyl przenika do mleka u szczurów.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Przeziębienie Często Anoreksja Niezbyt często Omamy** Pobudzenie** Agresywne zachowanie** Nietypowe sny** Koszmary senne** Zwiększone libido Hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego Omdlenia* Zawroty głowy Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwotok żołądkowo-jelitowy Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalnie wątroby *** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza **** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy Zmęczenie Bóle Badania diagnostyczne Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się *U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

**Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. ***Należy rozważyć odstawienie produktu Donepex w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby. ****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana średnia śmiertelna dawka donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takiej jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinoesterazy, kod ATC: N06DA02. Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. I n vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinoesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonego po podaniu. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia donepezylem była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w dwóch badaniach trwających po 6 miesięcy, oraz dwóch badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa donepezylu 5 mg 18%* 18%* Grupa donepezylu 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezylu chlorowodorek w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie produktu w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja: Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej, jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) oraz glukuronid 5-O-demetylodonepezyl (3%).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vivo obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych stężeniach niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych W skład rdzenia tabletki wchodzą: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hypromeloza, magnezu stearynian. W skład otoczki tabletki wchodzi: Opadry HP White (makrogol, tytanu dwutlenek (E171), talk, alkohol poliwinylowy). Otoczka tabletek 5 mg zawiera dodatkowo lak żółcieni chinolinowej (E104). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik polietylenowy o pojemności 30 mL, z zakrętką polipropylenową z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, w tekturowym pudełku. W jednym pojemniku znajduje się 28 tabletek powlekanych.

CHPL leku Donepex, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania W celu ochrony leku przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania. Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, co odpowiada 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10,44 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, co odpowiada 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 91 mg laktozy. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 182 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i cyfrą 5 z drugiej strony. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i liczbą 10 z drugiej strony.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Chlorowodorek donepezylu jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. W przypadku dawek, które nie mogą być zrealizowane/nie są praktyczne przy użyciu tej mocy tabletki, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia donepezylem. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donesyn rano.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu. Choroby neurologiczne Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawiły się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu leczniczego Donesyn jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek. Donesyn zawiera laktozę Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Donesyn zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezil zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie produktu leczniczego Donesyn podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów: Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Przeziębienie Często: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Halucynacje, Pobudzenie, Agresywne zachowanie, Nietypowe sny i koszmary senne, Zwiększone libido, Hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: Omdlenia, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Kamptokormia Zaburzenia serca: Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Kurcze mięśni, Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból głowy, Zmęczenie, Bóle Badania diagnostyczne: Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

** Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Donesyn. **** Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego Donesyn można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinesteraza, kod ATC: N06DA02. Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesteraza, enzym obecny głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania aktywności acetylocholinesterazy (oznaczanej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz o 77,3% po podaniu leku. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia donepezylem była oceniana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę skuteczności leczenia donepezylem trzema metodami: wg skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), wg skali CIBIC – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna – służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz za pomocą Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa Donepezyl 5 mg 18%* 18%* Grupa Donepezyl 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia produktu w osoczu osiągane są około 3–4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, wynosił odpowiednio 30% dla postaci niezmienionej (donepezylu chlorowodorku), 11% dla 6-O-demetylodonepezylu (jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), 9% dla N-tlenku cis-donepezylu, 7% dla 5-O-demetylodonepezylu oraz 3% dla glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej dawki radioaktywnej substancji stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E460) Laktoza jednowodna Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) - jedynie dla produktu leczniczego Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające blistry PVC/Aluminium po 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 lub 120 tabletek i blistry szpitalne (blister podzielny na dawki pojedyncze) (PVC/Aluminium) po 50 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, co odpowiada 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10,44 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, co odpowiada 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 91 mg laktozy. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 182 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i cyfrą 5 z drugiej strony. Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i liczbą 10 z drugiej strony.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Chlorowodorek donepezylu jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. W przypadku dawek, które nie mogą być zrealizowane/nie są praktyczne przy użyciu tej mocy tabletki, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia donepezylem. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donesyn rano.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby sercowo-naczyniowe Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby przewodu pokarmowego Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu. Choroby neurologiczne Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawiły się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby płuc Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu leczniczego Donesyn jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezil zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

amiodaron, sotalol) niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna) 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie produktu leczniczego Donesyn podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego. 4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Przeziębienie Często: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Anoreksja Często: Zaburzenia psychiczne - Halucynacje, Pobudzenie, Agresywne zachowanie, Nietypowe sny i koszmary senne, Zwiększone libido, Hiperseksualność Często: Zaburzenia układu nerwowego - Omdlenia, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Kamptokormia Często: Zaburzenia serca - Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Często: Zaburzenia żołądka i jelit - Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Często: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby Często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Wysypka, Świąd Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Kurcze mięśni, Rabdomioliza Często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Nietrzymanie moczu Często: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Ból głowy, Zmęczenie, Bóle Często: Badania diagnostyczne - Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Często: Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach - Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

** Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Donesyn. **** Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych. Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego Donesyn można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie produktu leczniczego Donesyn podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezylu chlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Przeziębienie Często: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Anoreksja Często: Zaburzenia psychiczne - Halucynacje, Pobudzenie, Agresywne zachowanie, Nietypowe sny i koszmary senne, Zwiększone libido, Hiperseksualność Często: Zaburzenia układu nerwowego - Omdlenia, Zawroty głowy, Bezsenność, Drgawki, Objawy pozapiramidowe, Złośliwy zespół neuroleptyczny, Kamptokormia Często: Zaburzenia serca - Bradykardia, Blok zatokowo-przedsionkowy, Blok przedsionkowo-komorowy, Polimorficzny częstokurcz komorowy, Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Często: Zaburzenia żołądka i jelit - Biegunka, Nudności, Wymioty, Zaburzenia żołądkowe, Krwotok żołądkowo-jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Często: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby Często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Wysypka, Świąd Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Kurcze mięśni, Rabdomioliza Często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Nietrzymanie moczu Często: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Ból głowy, Zmęczenie, Bóle Często: Badania diagnostyczne - Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi Często: Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach - Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

** Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Donesyn. **** Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego Donesyn można podać leki antycholinergiczne – aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinesteraza, kod ATC: N06DA02. Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesteraza, enzym obecny głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania aktywności acetylocholinesterazy (oznaczanej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz o 77,3% po podaniu leku. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na rozwój choroby. Skuteczność leczenia donepezylem była oceniana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę skuteczności leczenia donepezylem trzema metodami: wg skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), wg skali CIBIC – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna – służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz za pomocą Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów odpowiadających na leczenie Populacja wg zamiaru leczenia n=365 Populacja poddana ocenie n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa Donepezyl 5 mg 18%* 18%* Grupa Donepezyl 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia produktu w osoczu osiągane są około 3–4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku. Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, wynosił odpowiednio 30% dla postaci niezmienionej (donepezylu chlorowodorku), 11% dla 6-O-demetylodonepezylu (jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), 9% dla N-tlenku cis-donepezylu, 7% dla 5-O-demetylodonepezylu oraz 3% dla glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej dawki radioaktywnej substancji stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub z demencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tych u młodych zdrowych ochotników.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy. Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E460) Laktoza jednowodna Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) - jedynie dla produktu leczniczego Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające blistry PVC/Aluminium po 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 lub 120 tabletek i blistry szpitalne (blister podzielny na dawki pojedyncze) (PVC/Aluminium) po 50 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Donesyn, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donectil, 5 mg, tabletki powlekane Donectil, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donectil, 5 mg, tabletka powlekana: Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu w postaci wolnej zasady. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 79,32 mg laktozy jednowodnej/tabletkę. Donectil, 10 mg, tabletka powlekana: Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu w postaci wolnej zasady. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 158,64 mg laktozy jednowodnej/tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 5 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm. 10 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,3 mm z rowkiem po jednej stronie.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Donectil stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Osoby dorosłe/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Przyjmowanie dawki 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca w celu oceny wczesnej odpowiedzi klinicznej oraz w celu osiągnięcia stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu. Po jednomiesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg/dobę można zwiększyć dawkę produktu Donectil do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg. W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko przy zapewnionej regularnej kontroli przyjmowania leku przez pacjenta.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po zaprzestaniu przyjmowania, obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Donectil. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdyż klirens donepezylu nie jest zmieniony w tym schorzeniu. Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie donepezylu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej tolerancji leku. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ma wskazania do stosowania produktu Donectil u dzieci. Sposób podawania Donectil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donectil rano.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia). Znieczulenie: Chlorowodorek donepezylu, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie leków pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby układu krążenia: Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może zwiększać napięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym. Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzeń przewodu pokarmowego, np.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy zebrać dokładny wywiad dotyczący dolegliwości ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo. Choroby układu moczowopłciowego: Chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano. Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN): ZZN jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem, charakteryzującym się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatyniny w osoczu. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ZZN związane ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawią się objawy charakterystyczne dla ZZN lub niewyjaśniona, wysoka gorączka bez dodatkowych objawów klinicznych ZZN, należy przerwać leczenie. Choroby układu nerwowego: Napady drgawek: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność przy stosowaniu ich u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać równoczesnego podawania chlorowodorku donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go przyjmować pacjenci cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia nietolerancji galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące występowania otępienia naczyniowego (ON): prawdopodobne ON oraz możliwe ON. Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu selekcji pacjentów, których otępienie jest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) dla chlorowodorku donepezylu 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W drugim badaniu wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) dla chlorowodorku donepezylu 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań ON w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno chlorowodorek donepezylu, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji (pacjenci w podeszłym wieku z chorobą naczyniową). Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych ze skutkiem śmiertelnym lub bez skutku śmiertelnego nie wykazała różnicy w częstości występowania tych zdarzeń w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmujących chlorowodorek donepezylu.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z chlorowodorkiem donepezylu nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znana wielkość działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donezepylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu. U pacjentów stosujących donepezil zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono szkodliwy wpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Donepezylu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Brak jest wyników badań z udziałem kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach są wymienione w poniższej tabeli i uszeregowane wg. klasyfikacji układów i narządów oraz wg. częstości występowania: Układy/narządy Bardzo częste (≥1/10) Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) Rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) Bardzo rzadkie (< 1/10000) Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Omamy** Pobudzenie** Zwiększone libido Hiperseksualność Zachowanie agresywne** Niezwykłe sny i koszmary senne** Zaburzenia układu nerwowego Omdlenie* Zawroty głowy Bezsenność Napady drgawek* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Dolegliwości brzuszne Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy Zmęczenie Ból Badania diagnostyczne Nieznaczny wzrost stężenia kinazy kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

** Omamy, niezwykłe sny, koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały pod wpływem zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. *** W przypadkach zaburzeń czynności wątroby o niewyjaśnionej etiologii należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Donectil. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacunkowa mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy stymulacji cholinergicznej, takie jak: zmniejszenie ruchów samoistnych, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresja oddechowa, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżona temperatura powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest narastające osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, jak np. atropina, mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania donepezylu. Zaleca się stopniowe podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej. Opisywano atypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca przy stosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolan. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, inhibitory acetylocholinesterazy, kod ATC: N06DA02. Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu biorącego udział w rozkładzie acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Chlorowodorek donepezylu jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera, podawanie pojedynczych dawek dobowych chlorowodorku donepezylu w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77.3% jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorek donepezylu koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog – skali o wysokiej czułości badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że chlorowodorek donepezylu ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby. Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu badano w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok. W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impresion of Change with Caregiver Input) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do funkcjonowania w społeczeństwie i w domu, do kontynuowania zainteresowań, utrzymywania higieny osobistej.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako kryterium pozytywnej odpowiedzi pacjenta uznano: co najmniej 4 punktową poprawę stanu klinicznego w skali ADAS-Cog oraz brak pogorszenia w skali CIBIC i ADL/CDR. Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%) Pacjenci, którzy przystąpili do leczenia (ITT) n=365 Pacjenci, którzy ukończyli badanie n=352 Grupa przyjmująca placebo 10%: 10% Grupa przyjmująca Donepezyl 5 mg: 18%* 18%* Grupa przyjmująca Donepezyl 10 mg: 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Chlorowodorek donepezylu wykazywał proporcjonalną do dawki pozytywną odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja: Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiąże się z białkami osocza. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dystrybucji chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że chlorowodorek donepezylu i/lub jego metabolity pozostają w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni. Metabolizm/Eliminacja: Chlorowodorek donepezylu jest wydalany w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C procentowy rozkład znakowanej dawki w osoczu był następujący: niezmieniony chlorowodorek donepezylu (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenek donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) i 5-O-demetylodonepezyl sprzężony z kwasem glukuronowym (3%).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak jest danych wskazujących na obieg chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin. Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym, jednak średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było zbliżone do wartości uzyskanych u młodych, zdrowych ochotników.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego chlorowodorku donepezylu; AUC średnio o 48%, zaś Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach eksperymentalnych wykazały, że związek wywiera niewiele działań poza zamierzonym działaniem farmakologicznym, którym jest stymulacja cholinergiczna. (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał działania mutagennego w testach mutagenności przeprowadzanych na komórkach bakterii i ssaków. W stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, a więc ewidentnie toksycznych dla komórek, obserwowano in vitro pojawienie się działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania karcynogenności, zarówno u myszy, jak i u szczurów nie wykazały działania onkogennego. Chlorowodorek donepezylu nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkę stosowaną u ludzi, wpływa nieznacznie na liczbę martwych urodzeń i przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna skrobia kukurydziana hydroksypropyloceluloza celuloza mikrokrystaliczna magnezu stearynian Otoczka: Opadry White: HPMC 2910/hypromeloza 5 cP (E 464) tytanu dwutlenek (E171) glikol propylenowy talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: 5 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych. 10 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donectil, 5 mg, tabletki powlekane Donectil, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donectil, 5 mg, tabletka powlekana: Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu w postaci wolnej zasady. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 79,32 mg laktozy jednowodnej/tabletkę. Donectil, 10 mg, tabletka powlekana: Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu w postaci wolnej zasady. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 158,64 mg laktozy jednowodnej/tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 5 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm. 10 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,3 mm z rowkiem po jednej stronie.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Donectil stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Osoby dorosłe/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Przyjmowanie dawki 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca w celu oceny wczesnej odpowiedzi klinicznej oraz w celu osiągnięcia stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu. Po jednomiesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg/dobę można zwiększyć dawkę produktu Donectil do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg. W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko przy zapewnionej regularnej kontroli przyjmowania leku przez pacjenta.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po zaprzestaniu przyjmowania, obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Donectil. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdyż klirens donepezylu nie jest zmieniony w tym schorzeniu. Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie donepezylu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej tolerancji leku. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ma wskazania do stosowania produktu Donectil u dzieci. Sposób podawania Donectil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donectil rano.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia). Znieczulenie: Chlorowodorek donepezylu, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie leków pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni. Choroby układu krążenia: Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może zwiększać napięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym. Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego: U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzeń przewodu pokarmowego, np.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy zebrać dokładny wywiad dotyczący dolegliwości ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo. Choroby układu moczowopłciowego: Chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano. Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN): ZZN jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem, charakteryzującym się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatyniny w osoczu. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ZZN związane ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawią się objawy charakterystyczne dla ZZN lub niewyjaśniona, wysoka gorączka bez dodatkowych objawów klinicznych ZZN, należy przerwać leczenie. Choroby układu nerwowego: Napady drgawek: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność przy stosowaniu ich u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać równoczesnego podawania chlorowodorku donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go przyjmować pacjenci cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia nietolerancji galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z chlorowodorkiem donepezylu nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znana wielkość działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donezepylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu. U pacjentów stosujących donepezil zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono szkodliwy wpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Donepezylu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Brak jest wyników badań z udziałem kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach są wymienione w poniższej tabeli i uszeregowane wg. klasyfikacji układów i narządów oraz wg. częstości występowania: Układy/narządy Bardzo częste (≥1/10) Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) Rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) Bardzo rzadkie (< 1/10000) Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Omamy** Pobudzenie** Zwiększone libido Hiperseksualność Zachowanie agresywne** Niezwykłe sny i koszmary senne** Zaburzenia układu nerwowego Omdlenie* Zawroty głowy Bezsenność Napady drgawek* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Dolegliwości brzuszne Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy Zmęczenie Ból Badania diagnostyczne Nieznaczny wzrost stężenia kinazy kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się * U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

** Omamy, niezwykłe sny, koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały pod wpływem zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. *** W przypadkach zaburzeń czynności wątroby o niewyjaśnionej etiologii należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Donectil. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacunkowa mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy stymulacji cholinergicznej, takie jak: zmniejszenie ruchów samoistnych, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresja oddechowa, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżona temperatura powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest narastające osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, jak np. atropina, mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania donepezylu. Zaleca się stopniowe podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej. Opisywano atypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca przy stosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolan. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, inhibitory acetylocholinesterazy, kod ATC: N06DA02. Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu biorącego udział w rozkładzie acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Chlorowodorek donepezylu jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera, podawanie pojedynczych dawek dobowych chlorowodorku donepezylu w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77.3% jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorek donepezylu koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog – skali o wysokiej czułości badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że chlorowodorek donepezylu ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby. Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu badano w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok. W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impresion of Change with Caregiver Input) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do funkcjonowania w społeczeństwie i w domu, do kontynuowania zainteresowań, utrzymywania higieny osobistej.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako kryterium pozytywnej odpowiedzi pacjenta uznano: co najmniej 4 punktową poprawę stanu klinicznego w skali ADAS-Cog oraz brak pogorszenia w skali CIBIC i ADL/CDR. Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%) Pacjenci, którzy przystąpili do leczenia (ITT) n=365 Pacjenci, którzy ukończyli badanie n=352 Grupa przyjmująca placebo 10%: 10% Grupa przyjmująca Donepezyl 5 mg: 18%* 18%* Grupa przyjmująca Donepezyl 10 mg: 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01 Chlorowodorek donepezylu wykazywał proporcjonalną do dawki pozytywną odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia. Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja: Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiąże się z białkami osocza. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-demetylodonepezylu.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dystrybucji chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że chlorowodorek donepezylu i/lub jego metabolity pozostają w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni. Metabolizm/Eliminacja: Chlorowodorek donepezylu jest wydalany w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C procentowy rozkład znakowanej dawki w osoczu był następujący: niezmieniony chlorowodorek donepezylu (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenek donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) i 5-O-demetylodonepezyl sprzężony z kwasem glukuronowym (3%).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak jest danych wskazujących na obieg chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin. Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym, jednak średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było zbliżone do wartości uzyskanych u młodych, zdrowych ochotników.

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego chlorowodorku donepezylu; AUC średnio o 48%, zaś Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach eksperymentalnych wykazały, że związek wywiera niewiele działań poza zamierzonym działaniem farmakologicznym, którym jest stymulacja cholinergiczna. (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał działania mutagennego w testach mutagenności przeprowadzanych na komórkach bakterii i ssaków. W stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, a więc ewidentnie toksycznych dla komórek, obserwowano in vitro pojawienie się działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania karcynogenności, zarówno u myszy, jak i u szczurów nie wykazały działania onkogennego. Chlorowodorek donepezylu nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkę stosowaną u ludzi, wpływa nieznacznie na liczbę martwych urodzeń i przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donectil, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna skrobia kukurydziana hydroksypropyloceluloza celuloza mikrokrystaliczna magnezu stearynian Otoczka: Opadry White: HPMC 2910/hypromeloza 5 cP (E 464) tytanu dwutlenek (E171) glikol propylenowy talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: 5 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych. 10 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donecept, 5 mg, tabletki powlekane Donecept, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donecept, 5 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek donepezylu jednowodny odpowiadający 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum). Donecept, 10 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek donepezylu jednowodny odpowiadający 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Donecept, 5 mg, tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Donecept, 10 mg, tabletka powlekana zawiera 185 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Donecept, 5 mg, tabletka powlekana biała, okrągła i obustronnie wypukła z wytłoczeniem „DZ 5” po jednej stronie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Donecept, 10 mg, tabletka powlekana bladożółta, okrągła i obustronnie wypukła z wytłoczeniem „DZ 10” po jednej stronie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Donecept jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (w jednorazowej dawce). Dawkę 5 mg powinno się utrzymywać przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na wystarczającą ocenę skuteczności leczenia i uzyskanie stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu. Po jednomiesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg na dobę, dawka produktu leczniczego Donecept może zostać zwiększona do 10 mg na dobę (w jednorazowej dawce). Maksymalna zalecana dawka dobowa to 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były przebadane klinicznie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno zostać postawione w oparciu o zaakceptowane wytyczne (np. DSM IV, ICD 10). Terapia donepezylem powinna być rozpoczynana, jeśli opiekun pacjenta będzie mógł nadzorować regularne przyjmowanie leku przez chorego.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak występują korzyści z leczenia dla pacjenta. Z tego względu konieczna jest regularna ocena kliniczna działania donepezylu. Przerwanie leczenia należy rozważyć wtedy, gdy nie stwierdza się już działania leczniczego. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Po odstawieniu leczenia obserwuje się stopniowe ustępowanie korzystnych efektów działania donepezylu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Ten sam schemat dawkowania należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w tych warunkach klirens chlorowodorku donepezylu nie jest zakłócony. W związku ze zwiększoną ekspozycją u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawka powinna być zwiększana w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Donecept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Donecept należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donecept rano.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi typami zaburzeń pamięci (np. zaburzenia pamięci związane z procesami starzenia). Znieczulenie ogólne Donepezyl jako inhibitor cholinoesterazy prawdopodobnie nasila działanie leków zwiotczających mięśnie, pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych podczas znieczulenia. Choroby układu sercowo-naczyniowego W związku z działaniem farmakologicznym, inhibitory cholinoesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość pracy serca (np. bradykardia). Może to być szczególnie ważne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego (ang. sick sinus syndrome) lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Obserwowano także omdlenie i napady drgawkowe.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, u pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, bradyarytmie) lub zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może być wymagane monitorowanie kliniczne (EKG). Choroby żołądka i jelit Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wrzodowej, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nie stwierdzono aby donepezyl zwiększał w porównaniu do placebo ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej, bądź krwawień z przewodu pokarmowego. Układ moczowo-płciowy Chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych donepezylu, leki o działaniu cholinomimetycznym mogą spowodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego. Stany neurologiczne Napady drgawkowe: przypuszcza się, że leki cholinomimetyczne mogą przyczyniać się do wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych. Nie mniej jednak skłonność do napadów drgawkowych może być także objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą potencjalnie nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria i ostra niewydolność nerek (objawy wynikające z rabdomiolizy). Jeśli u pacjenta wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu, bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby układu oddechowego Ze względu na działanie cholinomimetyczne, inhibitory cholinoesterazy powinny być ostrożnie przepisywane pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy, agonistami i antagonistami układu cholinergicznego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chloroworek donepezylu i (lub) jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Metabolizm chlorowodorku donepezylu nie jest zaburzany przy jednoczesnym przyjmowaniu digoksyny lub cymetydyny. Badania in vitro pokazują, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzone in vitro wykazały, że ketokonazol i chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego też, leki te, jak również inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, ketokonazol powodował zwiększenie średnich stężeń donepezylu o około 30%.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Leki powodujące indukcję enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol mogą powodować zmniejszenie stężenia donepezylu. Ponieważ nie zostało określone znaczenie procesów inhibicji i indukcji, takie połączenia leków powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów układu cholinergicznego, lub beta-adrenolityków, które działają na układ przewodzący serca. Po podaniu donepezylu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i torsade de pointes. Należy zachować ostrożność, gdy donepezyl jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i może być wymagane monitorowanie kliniczne (EKG). Przykłady obejmują: Leki przeciwartytmiczne klasy IA (np.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna) 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono toksyczny wpływ na okres około urodzeniowy i pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało określone. Produktu leczniczego Donecept nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono również badań z udziałem kobiet karmiących.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Z tego względu kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować zmęczenie, zawroty głowy i skurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zmiany dawki. Z tego powodu lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjenta stosującego donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługi skomplikowanych maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczych przypadkach zostały wyszczególnione poniżej, wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: częste przeziębienia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: omamy, pobudzenie, zachowania agresywne, nietypowe sny, koszmary, zwiększone libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: omdlenia, zawroty głowy, bezsenność, napady padaczkowe, objawy pozapiramidowe, złośliwy zespół neuroleptyczny, kamptokormia (pleurothotonus), objaw krzywej wieży w Pizie Zaburzenia serca: bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok polimorficzny, częstoskurcz komorowy, w tym torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia czynności wątroby włącznie z zapaleniem wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból głowy, uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne: nieznaczne zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Urazy i zatrucia: Wypadki, w tym upadki U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich okresów zahamowania zatokowego.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia obserwowano ustąpienie omamów, nietypowych snów, koszmarów, pobudzenia i zachowań agresywnych. Należy rozważyć przerwanie podawania leku Donecept w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby. Odnotowano przypadki rabdomiolizy występujące niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego związane bezpośrednio z czasowym rozpoczęciem kuracji donepezylem lub ze zwiększeniem dawki. 4.9 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49 21 301, faks:+48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. 4.9 Przedawkowanie Szacowana średnia, śmiertelna dawka chlorowodorku donepezylu po podaniu doustnym pojedynczej dawki u myszy i szczurów wynosi odpowiednio - 45 i 32 mg/kg mc. lub około 225 i 160 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, tj. 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki oznaki stymulacji cholinergicznej, które obejmowały zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, spowolniony oddech, ślinotok, zwężenie źrenic, drganie pęczkowe mięśni i obniżenie temperatury ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy, może spowodować przełom cholinergiczny, który objawia się nasilonymi nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, poceniem się, bradykardią, spadkiem ciśnienia krwi, utrudnieniem oddychania, zapaścią i drgawkami.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Narastające osłabienie mięśni, jeżeli będzie dotyczyć mięśni oddechowych, może w konsekwencji spowodować śmierć. Tak jak w innych przypadkach przedawkowania, należy zastosować środki ogólne, podtrzymujące funkcje życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, tj. atropina mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Donecept. Zaleca się podanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanej dawce: początkowo 1 mg do 2 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Odnotowano nietypowe zmiany w ciśnieniu tętniczym krwi i częstości pracy serca w przypadku zastosowania innych cholinomimetyków jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi np. z glikopirolanem. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą być usuwane przy pomocy dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono toksyczny wpływ na okres około urodzeniowy i pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało określone. Produktu leczniczego Donecept nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono również badań z udziałem kobiet karmiących. Z tego względu kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować zmęczenie, zawroty głowy i skurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zmiany dawki. Z tego powodu lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjenta stosującego donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługi skomplikowanych maszyn.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczych przypadkach zostały wyszczególnione poniżej, wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: częste przeziębienia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: omamy, pobudzenie, zachowania agresywne, nietypowe sny, koszmary, zwiększone libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: omdlenia, zawroty głowy, bezsenność, napady padaczkowe, objawy pozapiramidowe, złośliwy zespół neuroleptyczny, kamptokormia (pleurothotonus), objaw krzywej wieży w Pizie Zaburzenia serca: bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok polimorficzny, częstoskurcz komorowy, w tym torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia czynności wątroby włącznie z zapaleniem wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból głowy, uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne: nieznaczne zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Urazy i zatrucia: Wypadki, w tym upadki U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich okresów zahamowania zatokowego.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia obserwowano ustąpienie omamów, nietypowych snów, koszmarów, pobudzenia i zachowań agresywnych. Należy rozważyć przerwanie podawania leku Donecept w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby. Odnotowano przypadki rabdomiolizy występujące niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego związane bezpośrednio z czasowym rozpoczęciem kuracji donepezylem lub ze zwiększeniem dawki.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana średnia, śmiertelna dawka chlorowodorku donepezylu po podaniu doustnym pojedynczej dawki u myszy i szczurów wynosi odpowiednio - 45 i 32 mg/kg mc. lub około 225 i 160 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, tj. 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki oznaki stymulacji cholinergicznej, które obejmowały zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, spowolniony oddech, ślinotok, zwężenie źrenic, drganie pęczkowe mięśni i obniżenie temperatury ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy, może spowodować przełom cholinergiczny, który objawia się nasilonymi nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, poceniem się, bradykardią, spadkiem ciśnienia krwi, utrudnieniem oddychania, zapaścią i drgawkami. Narastające osłabienie mięśni, jeżeli będzie dotyczyć mięśni oddechowych, może w konsekwencji spowodować śmierć.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Tak jak w innych przypadkach przedawkowania, należy zastosować środki ogólne, podtrzymujące funkcje życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, tj. atropina mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Donecept. Zaleca się podanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanej dawce: początkowo 1 mg do 2 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Odnotowano nietypowe zmiany w ciśnieniu tętniczym krwi i częstości pracy serca w przypadku zastosowania innych cholinomimetyków jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi np. z glikopirolanem. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą być usuwane przy pomocy dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, antycholinoesteraza. Kod ATC: N 06 DA 02 Mechanizm działania Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównej cholinoesterazy w mózgu. W badaniach in vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinoesterazy niż butyrylocholinoesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera U pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera, uczestniczących w badaniach klinicznych, podanie pojedynczych dawek dobowych 5 mg lub 10 mg donepezylu, związane było z zahamowaniem aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% i 77,3%, mierzonych po podaniu leku.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach po podaniu chlorowodorku donepezylu, korelowało ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, która mierzy wybrane elementy aktywności poznawczej. Chlorowodorek donepezylu nie był badany pod kątem wpływu na zmianę przebiegu neuropatologii choroby. Dlatego też, donepezylu nie można uznać za środek mający wpływ na postęp choroby. Skuteczność leczenia otępienie w chorobie Alzheimera donepezylem została oceniona w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z czego dwa badania trwały 6 miesięcy, a pozostałe dwa trwały 1 rok. W 6-miesięcznym badaniu klinicznym, na koniec leczenia donepezylem skuteczność terapii oceniano na podstawie łącznych wyników trzech testów: skali ADAS-Cog (ocena zdolności poznawczych), skali CIBIC - the Clinician Interview Basic Impression of Change with Caregiver Input (ocena zdolności ogólnego funkcjonowania) i Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ocena zdolności przystosowania do funkcjonowania w społeczeństwie, w warunkach domowych, ocena zainteresowań i dbałości o siebie).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy spełnili wymienione poniżej warunki, zostali uznani za grupę pacjentów odpowiadających na leczenie. Odpowiedź na leczenie = Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog. Brak pogorszenia wyniku CIBIC. Brak pogorszenia wyniku Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie Leczenie zaplanowane n=365 Grupa oceniana n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa-Donepezyl 5 mg 18%* 18%* Grupa-Donepezyl 10 mg 21%** 22%** * p<0,05 ** p< 0,01 Stosowanie donepezylu powodowało zależny od dawki znamienny statystycznie wzrost odsetka pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Najwyższe stężenie leku w osoczu obserwuje się od 3 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie wzrasta proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, dlatego też wielokrotne podawanie pojedynczych dawek dobowych powoduje stopniowe osiąganie stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu, a także związane z tym parametry farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiązany jest z białkami osocza. Nieznany jest stopień wiązania się z białkami osocza aktywnego metabolitu 6-O-desmetylodonepezylu.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach organizmu nie została jednoznacznie określona. Jednakże w badaniach nad metabolizmem leku, przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, 240 godzin po podaniu jednorazowej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego węglem 14C nie odzyskano około 28% podanego znacznika. Należy przypuszczać, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno z moczem w postaci niezmienionej, jak również metabolizowany poprzez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu chlorowodorku donepezylu w pojedynczej dawce 5 mg znakowanej węglem 14C, radioaktywność osocza, wyrażona jako procent podanej dawki, dotyczyła przede wszystkim niezmienionego chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11%-jedyny metabolit, który wykazuje aktywność podobną do chlorowodorku donepezylu), N-tlenku cis-donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i związanego z glukuronidem 5-O-desmetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności wykryto w moczu (17% donepezylu w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co może wskazywać, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji. Brak danych, które wskazywałyby istnienie krążenia wątrobowo-jelitowego chlorowodorku donepezylu i (lub) jakiegokolwiek jego metabolitu. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa i palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie znaczącego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była formalnie badana, ani u osób zdrowych w podeszłym wieku, ani u pacjentów z chorobą Alzheimera, czy też pacjentów z otępieniem pochodzenia naczyniowego. Nie mniej jednak, średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były podobne do tych u zdrowych młodych ochotników.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym do średniego stopniem zaburzeń czynności wątroby mieli zwiększone stężenie donepezylu w stanie stacjonarnym. U tych pacjentów średnia wartość AUC zwiększyła się o 48% a średnia wartość Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach o szerokim zasięgu prowadzonych na zwierzętach doświadczalnych, wykazano, że związek ten wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jego działaniem stymulującym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazuje działania mutagennego w badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń ewidentnie toksycznych dla komórek oraz ponad 3000 razy wyższych niż stężenia w osoczu, w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych w badaniu in vivo na modelu mikrojąde rkowym u myszy. W długoterminowych badaniach nad ka rcynogennością nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego u szczurów i królików, ale miał niewielki wpływ na zwiększenie częstości martwych porodów i zmniejszenie przeżywalności młodych, jeżeli podawany był ciężarnym samicom szczura w dawkach 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: 5 mg: Opadry II 85F18378 White Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) 10 mg: Opadry II 85F32120 Yellow Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium Pojemnik PE na tabletki z nakrętką PE i blokadą odkręcania. Wielkości opakowań: Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 lub 120 tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki: 28, 30, 100 i 250 tabletek powlekanych.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Donecept, 5 mg, tabletki powlekane Donecept, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Donecept, 5 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek donepezylu jednowodny odpowiadający 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum). Donecept, 10 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek donepezylu jednowodny odpowiadający 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Donecept, 5 mg, tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Donecept, 10 mg, tabletka powlekana zawiera 185 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Donecept, 5 mg, tabletka powlekana biała, okrągła i obustronnie wypukła z wytłoczeniem „DZ 5” po jednej stronie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Donecept, 10 mg, tabletka powlekana bladożółta, okrągła i obustronnie wypukła z wytłoczeniem „DZ 10” po jednej stronie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Donecept jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (w jednorazowej dawce). Dawkę 5 mg powinno się utrzymywać przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na wystarczającą ocenę skuteczności leczenia i uzyskanie stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu. Po jednomiesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg na dobę, dawka produktu leczniczego Donecept może zostać zwiększona do 10 mg na dobę (w jednorazowej dawce). Maksymalna zalecana dawka dobowa to 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były przebadane klinicznie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno zostać postawione w oparciu o zaakceptowane wytyczne (np. DSM IV, ICD 10). Terapia donepezylem powinna być rozpoczynana, jeśli opiekun pacjenta będzie mógł nadzorować regularne przyjmowanie leku przez chorego.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak występują korzyści z leczenia dla pacjenta. Z tego względu konieczna jest regularna ocena kliniczna działania donepezylu. Przerwanie leczenia należy rozważyć wtedy, gdy nie stwierdza się już działania leczniczego. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Po odstawieniu leczenia obserwuje się stopniowe ustępowanie korzystnych efektów działania donepezylu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Ten sam schemat dawkowania należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w tych warunkach klirens chlorowodorku donepezylu nie jest zakłócony. W związku ze zwiększoną ekspozycją u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawka powinna być zwiększana w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Donecept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Donecept należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Donecept rano.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi typami zaburzeń pamięci (np. zaburzenia pamięci związane z procesami starzenia). Znieczulenie ogólne Donepezyl jako inhibitor cholinoesterazy prawdopodobnie nasila działanie leków zwiotczających mięśnie, pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych podczas znieczulenia. Choroby układu sercowo-naczyniowego W związku z działaniem farmakologicznym, inhibitory cholinoesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość pracy serca (np. bradykardia). Może to być szczególnie ważne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego (ang. sick sinus syndrome) lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Obserwowano także omdlenie i napady drgawkowe.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, u pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, bradyarytmie) lub zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może być wymagane monitorowanie kliniczne (EKG). Choroby żołądka i jelit Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wrzodowej, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nie stwierdzono aby donepezyl zwiększał w porównaniu do placebo ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej, bądź krwawień z przewodu pokarmowego. Układ moczowo-płciowy Chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych donepezylu, leki o działaniu cholinomimetycznym mogą spowodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego. Stany neurologiczne Napady drgawkowe: przypuszcza się, że leki cholinomimetyczne mogą przyczyniać się do wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych. Nie mniej jednak skłonność do napadów drgawkowych może być także objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą potencjalnie nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, w szczególności u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria i ostra niewydolność nerek (objawy wynikające z rabdomiolizy). Jeśli u pacjenta wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub pacjent ma wysoką gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu, bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, leczenie należy przerwać. Choroby układu oddechowego Ze względu na działanie cholinomimetyczne, inhibitory cholinoesterazy powinny być ostrożnie przepisywane pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy, agonistami i antagonistami układu cholinergicznego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Śmiertelność w badaniach klinicznych otępienia naczyniopochodnego W trzech badaniach klinicznych, trwających 6 miesięcy, badano pacjentów wg kryteriów NINDS-AIREN z prawdopodobnym lub możliwym otępieniem naczyniopochodnym (VaD – ang. Vascular Dementia). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane do identyfikacji pacjentów, których otępienie wydaje się mieć wyłącznie przyczyny naczyniowe i wyłącza pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu, współczynniki umieralności wynosiły 2/198 (1,0%) w przypadku chlorowodorku donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) w przypadku chlorowodorku donepezylu 10 mg i 7/199 (3,5%) w przypadku placebo. W drugim badaniu współczynniki umieralności wynosiły 4/208 (1,9%) w przypadku chlorowodorku donepezylu 5mg, 3/215 (1,4%) w przypadku chlorowodorku donepezylu 10 mg i 1/193 (0,5%) w przypadku placebo. W trzecim badaniu współczynniki umieralności wynosiły 11/648 (1,7%) w przypadku chlorowodorku donepezylu 5 mg i 0/326 (0%) w przypadku placebo.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Współczynnik umieralności w trzech badaniach połączonych VaD w grupie chlorowodorku donepezylu (1,7%) był liczbowo większy niż w grupie placebo (1,1%), jednak ta różnica nie była znacząca statystycznie. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo była rezultatem różnych przyczyn naczyniowych, które mogłyby być oczekiwane w tej populacji pacjentów w podeszłym wieku z zasadniczą chorobą naczyniową. Analiza wszystkich zdarzeń naczyniowych niezakończonych zgonem i śmiertelnych nie wykazała różnicy w częstości ich występowania w grupie chlorowodorku donepezylu w porównaniu do grupy placebo. Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4 146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (calkowite n=6 888), wskazują, że współczynnik umieralności w grupach placebo liczbowo przewyższał ten współczynnik w grupach przyjmujących chlorowodorek donepezylu. 5.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chloroworek donepezylu i (lub) jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Metabolizm chlorowodorku donepezylu nie jest zaburzany przy jednoczesnym przyjmowaniu digoksyny lub cymetydyny. Badania in vitro pokazują, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzone in vitro wykazały, że ketokonazol i chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego też, leki te, jak również inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, ketokonazol powodował zwiększenie średnich stężeń donepezylu o około 30%.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Leki powodujące indukcję enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol mogą powodować zmniejszenie stężenia donepezylu. Ponieważ nie zostało określone znaczenie procesów inhibicji i indukcji, takie połączenia leków powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów układu cholinergicznego, lub beta-adrenolityków, które działają na układ przewodzący serca. Po podaniu donepezylu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i torsade de pointes. Należy zachować ostrożność, gdy donepezyl jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i może być wymagane monitorowanie kliniczne (EKG). Przykłady obejmują: Leki przeciwartytmiczne klasy IA (np.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono toksyczny wpływ na okres około urodzeniowy i pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało określone. Produktu leczniczego Donecept nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. Karmienie piersi? Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono również badań z udziałem kobiet karmiących. Z tego względu kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Donepezyl ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować zmęczenie, zawroty głowy i skurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zmiany dawki. Z tego powodu lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjenta stosującego donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługi skomplikowanych maszyn.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczych przypadkach zostały wyszczególnione poniżej, wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: częste przeziębienia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: omamy, pobudzenie, zachowania agresywne, nietypowe sny, koszmary, zwiększone libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego: omdlenia, zawroty głowy, bezsenność, napady padaczkowe, objawy pozapiramidowe, złośliwy zespół neuroleptyczny, kamptokormia (pleurothotonus), objaw krzywej wieży w Pizie Zaburzenia serca: bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok polimorficzny, częstoskurcz komorowy, w tym torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia czynności wątroby włącznie z zapaleniem wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból głowy, uczucie zmęczenia, ból Badania diagnostyczne: nieznaczne zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Urazy i zatrucia: Wypadki, w tym upadki U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich okresów zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia obserwowano ustąpienie omamów, nietypowych snów, koszmarów, pobudzenia i zachowań agresywnych. Należy rozważyć przerwanie podawania leku Donecept w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby. Odnotowano przypadki rabdomiolizy występujące niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego związane bezpośrednio z czasowym rozpoczęciem kuracji donepezylem lub ze zwiększeniem dawki. 7. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Szacowana średnia, śmiertelna dawka chlorowodorku donepezylu po podaniu doustnym pojedynczej dawki u myszy i szczurów wynosi odpowiednio - 45 i 32 mg/kg mc. lub około 225 i 160 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, tj. 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki oznaki stymulacji cholinergicznej, które obejmowały zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, spowolniony oddech, ślinotok, zwężenie źrenic, drganie pęczkowe mięśni i obniżenie temperatury ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy, może spowodować przełom cholinergiczny, który objawia się nasilonymi nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, poceniem się, bradykardią, spadkiem ciśnienia krwi, utrudnieniem oddychania, zapaścią i drgawkami. Narastające osłabienie mięśni, jeżeli będzie dotyczyć mięśni oddechowych, może w konsekwencji spowodować śmierć.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Tak jak w innych przypadkach przedawkowania, należy zastosować środki ogólne, podtrzymujące funkcje życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, tj. atropina mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Donecept. Zaleca się podanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanej dawce: początkowo 1 mg do 2 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Odnotowano nietypowe zmiany w ciśnieniu tętniczym krwi i częstości pracy serca w przypadku zastosowania innych cholinomimetyków jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi np. z glikopirolanem. Nie wiadomo czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą być usuwane przy pomocy dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, antycholinoesteraza. Kod ATC: N 06 DA 02 Mechanizm działania Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównej cholinoesterazy w mózgu. W badaniach in vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinoesterazy niż butyrylocholinoesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera U pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera, uczestniczących w badaniach klinicznych, podanie pojedynczych dawek dobowych 5 mg lub 10 mg donepezylu, związane było z zahamowaniem aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% i 77,3%, mierzonych po podaniu leku.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach po podaniu chlorowodorku donepezylu, korelowało ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog, która mierzy wybrane elementy aktywności poznawczej. Chlorowodorek donepezylu nie był badany pod kątem wpływu na zmianę przebiegu neuropatologii choroby. Dlatego też, donepezylu nie można uznać za środek mający wpływ na postęp choroby. Skuteczność leczenia otępienia w chorobie Alzheimera donepezylem została oceniona w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z czego dwa badania trwały 6 miesięcy, a pozostałe dwa trwały 1 rok. W 6-miesięcznym badaniu klinicznym, na koniec leczenia donepezylem skuteczność terapii oceniano na podstawie łącznych wyników trzech testów: skali ADAS-Cog (ocena zdolności poznawczych), skali CIBIC - the Clinician Interview Basic Impression of Change with Caregiver Input (ocena zdolności ogólnego funkcjonowania) i Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ocena zdolności przystosowania do funkcjonowania w społeczeństwie, w warunkach domowych, ocena zainteresowań i dbałości o siebie).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy spełnili wymienione poniżej warunki, zostali uznani za grupę pacjentów odpowiadających na leczenie. Odpowiedź na leczenie = Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog. Brak pogorszenia wyniku CIBIC. Brak pogorszenia wyniku Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie Leczenie zaplanowane n=365 Grupa oceniana n=352 Grupa placebo 10% 10% Grupa-Donepezyl 5 mg 18%* 18%* Grupa-Donepezyl 10 mg 21%** 22%** * p<0,05 ** p< 0,01 Stosowanie donepezylu powodowało zależny od dawki znamienny statystycznie wzrost odsetka pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Najwyższe stężenie leku w osoczu obserwuje się od 3 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie wzrasta proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, dlatego też wielokrotne podawanie pojedynczych dawek dobowych powoduje stopniowe osiąganie stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu, a także związane z tym parametry farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby. Spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiązany jest z białkami osocza. Nieznany jest stopień wiązania się z białkami osocza aktywnego metabolitu 6-O-desmetylodonepezylu.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach organizmu nie została jednoznacznie określona. Jednakże w badaniach nad metabolizmem leku, przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, 240 godzin po podaniu jednorazowej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego węglem 14C nie odzyskano około 28% podanego znacznika. Należy przypuszczać, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostać w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Eliminacja Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno z moczem w postaci niezmienionej, jak również metabolizowany poprzez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu chlorowodorku donepezylu w pojedynczej dawce 5 mg znakowanej węglem 14C, radioaktywność osocza, wyrażona jako procent podanej dawki, dotyczyła przede wszystkim niezmienionego chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11%-jedyny metabolit, który wykazuje aktywność podobną do chlorowodorku donepezylu), N-tlenku cis-donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i związanego z glukuronidem 5-O-desmetylodonepezylu (3%).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności wykryto w moczu (17% donepezylu w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co może wskazywać, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji. Brak danych, które wskazywałyby istnienie krążenia wątrobowo-jelitowego chlorowodorku donepezylu i (lub) jakiegokolwiek jego metabolitu. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa i palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie znaczącego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była formalnie badana, ani u osób zdrowych w podeszłym wieku, ani u pacjentów z chorobą Alzheimera, czy też pacjentów z otępieniem pochodzenia naczyniowego. Nie mniej jednak, średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były podobne do tych u zdrowych młodych ochotników.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym do średniego stopniem zaburzeń czynności wątroby mieli zwiększone stężenie donepezylu w stanie stacjonarnym. U tych pacjentów średnia wartość AUC zwiększyła się o 48% a średnia wartość Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach o szerokim zasięgu prowadzonych na zwierzętach doświadczalnych, wykazano, że związek ten wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jego działaniem stymulującym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazuje działania mutagennego w badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń ewidentnie toksycznych dla komórek oraz ponad 3000 razy wyższych niż stężenia w osoczu, w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych w badaniu in vivo na modelu mikrojąde rkowym u myszy. W długoterminowych badaniach nad ka rcynogennością nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego u szczurów i królików, ale miał niewielki wpływ na zwiększenie częstości martwych porodów i zmniejszenie przeżywalności młodych, jeżeli podawany był ciężarnym samicom szczura w dawkach 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: 5 mg: Opadry II 85F18378 White Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) 10 mg: Opadry II 85F32120 Yellow Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium Pojemnik PE na tabletki z nakrętką PE i blokadą odkręcania. Wielkości opakowań: Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 lub 120 tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki: 28, 30, 100 i 250 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Donecept, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pamigen, 5 mg, tabletki powlekane Pamigen, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 5 mg chlorowodorku donepezylu (równoważność 4,56 mg donepezylu). Każda 10 mg tabletka powlekana zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (równoważność 9,12 mg donepezylu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 87,15 mg laktozy. Każda 10 mg tabletka powlekana zawiera 174,3 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pamigen, 5 mg to białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 7 mm, z wytłoczonymi literami “DL” nad cyfrą “5” po jednej stronie, oraz literą “G” po przeciwnej stronie. Pamigen, 10 mg to białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z wytłoczonymi literami “DL” nad cyfrą “10” po jednej stronie, oraz literą “G” po przeciwnej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Pamigen jest wskazany w objawowym leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera o nasileniu łagodnym do średnio zaawansowanego.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 5 mg/dobę (raz dziennie). Dawkę 5 mg/dobę należy utrzymywać co najmniej przez miesiąc, by pozwolić na ocenę najwcześniejszej klinicznej odpowiedzi na lek i umożliwić ustalenie się stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu we krwi. Po miesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg/dobę, dawkę chlorowodorku donepezylu można zwiększyć do 10 mg/dobę (raz dziennie). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg/dobę nie były testowane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być wykonane zgodnie z akceptowanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie chlorowodorkiem donepezylu można rozpocząć tylko wówczas, gdy opiekun jest w stanie regularnie sprawdzać przyjmowanie leku przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, dopóki stanowi korzyść dla pacjenta. Z tego względu należy regularnie oceniać skuteczność kliniczną chlorowodorku donepezylu. Gdy nie ma dowodów działania terapeutycznego, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi na chlorowodorek donepezylu. Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe zanikanie korzystnych efektów działania chlorowodorku donepezylu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania chlorowodorku donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można stosować podobny schemat dawkowania, ponieważ wydalanie chlorowodorku donepezylu nie zależy od sprawności nerek. Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia (patrz punkt 5.2) u pacjentów z łagodnym lub średnio nasilonym zaburzeniem czynności wątroby zaleca się zwiększanie dawki w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Dawkowanie

Brak danych odnośnie stosowania leku u chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Pamigen należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed udaniem się na spoczynek.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub którykolwiek ze składników leku wymienionych w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano stosowania chlorowodorku donepezylu u pacjentów z zaawansowanym otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia, innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. zaburzeniami poznawczymi związanymi z wiekiem). Znieczulenie Chlorowodorek donepezylu, jako inhibitor cholinesterazy, może podczas znieczulenia nasilać zwiotczenie mięśni wywołane sukcynylocholiną lub jej pochodnymi. Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na swoje działanie farmakologiczne inhibitory cholinesterazy mogą wywierać wpływ wagotoniczny na serce (np. wywoływać bradykardię). Ten wpływ może być szczególnie istotny dla pacjentów z zespołem chorej zatoki lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodzenia, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego Pacjenci z grup podwyższonego ryzyka rozwoju choroby wrzodowej, tzn.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

osoby z chorobą wrzodową w wywiadzie lub leczone obecnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), powinny być monitorowane pod kątem ewentualnych objawów. Jednak badania kliniczne chlorowodorku donepezylu nie wykazały wzrostu częstości w porównaniu do placebo wrzodów trawiennych ani krwawień z przewodu pokarmowego. Choroby układu moczowo-płciowego Jakkolwiek nie obserwowano tego w badaniach klinicznych chlorowodorku donepezylu, cholinomimetyki mogą hamować odpływ moczu z pęcherza. Choroby neurologiczne Drgawki: przypuszcza się, że cholinomimetyki mają pewien potencjał do wywoływania uogólnionych drgawek, jednak aktywność drgawkowa może być też przejawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą też nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN): ZZN to potencjalnie zagrażająca życiu choroba charakteryzująca się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, przypadkami zmienionej świadomości i zwiększonej aktywność kinazy kreatynowej, bardzo rzadko występująca w związku ze stosowaniem donepezylu, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka niewyjaśnionego pochodzenia, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie. Choroby układu oddechowego Ze względu na działanie cholinomimetyczne inhibitory cholinesterazy należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których rozpoznano astmę lub POChP (przewlekłą chorobę obturacyjną płuc). Należy unikać podawania chlorowodorku donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Umieralność ogólna w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniopochodnym Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

Badano w nich osoby spełniające kryteria NINDS-AIREN świadczące o prawdopodobnym lub możliwym wystąpieniu otępienia naczynioruchowego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN stosuje się do identyfikacji pacjentów, u których demencja wydaje się wywołana wyłącznie przez czynniki naczyniowe oraz do wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,0% (2/198) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg/dobę, 2,4% (5/206) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg/dobę oraz 3,5% (7/199) wśród pacjentów, którym podawano placebo. W drugim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,9% (4/208) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg/dobę, 1,4% (3/215) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg/dobę oraz 0,5% (1/193) wśród pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

W trzecim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,7% (11/648) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg/dobę oraz 0% (0/326) wśród pacjentów, którym podawano placebo. Umieralność ogólna w tych trzech badaniach nad VaD w grupie leczonej chlorowodorkiem donepezylu (w dwóch zadanych dawkach) była liczbowo wyższa (i wynosiła 1,7%) niż w grupie, której podawano placebo (1,1%), jakkolwiek różnica ta nie jest istotna statystycznie. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących albo chlorowodorek donepezylu, albo placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn o podłożu naczyniowym, czego można było się spodziewać w takiej populacji osób w podeszłym wieku z chorobą naczyń, jako chorobą podstawową. Analiza wszystkich poważnych śmiertelnych bądź nieprowadzących do zgonu zdarzeń naczyniowych nie wykazała różnic w częstości ich występowania między grupą leczoną chlorowodorkiem donepezylu a grupą, której podawano placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Specjalne środki ostrozności

W zestawieniu wszystkich badań nad chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz w zestawieniu tych badań nad chorobą Alzheimera z innymi badaniami nad chorobami otępiennymi, wliczając badania nad otępieniem naczyniopochodnym (Σn = 6888), umieralność ogólna w grupach leczonych placebo liczbowo przewyższała wartość otrzymaną dla grup leczonych chlorowodorkiem donepezylu. Produkt leczniczy zawiera laktozę Produkt zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity nie hamują u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny. Metabolizm chlorowodorku donepezylu nie zmienia się pod wpływem jednoczesnego podawania digoksyny ani cymetydyny. Badania in vitro wykazały, że w metabolizm donepezylu zaangażowane są izoenzymy cytochromu P450: 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. Badania interakcji in vitro wykazują, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory – odpowiednio – CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Z tego względu te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol czy erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o ok. 30%. Induktory enzymatyczne, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol mogą obniżać stężenie donepezylu.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Interakcje

Ponieważ wielkość efektu hamującego lub pobudzającego jest nieznana, takie połączenia lekowe powinny być stosowane z ostrożnością. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcję z lekami wykazującymi aktywność przeciwcholinergiczną. Istnieje też możliwość synergistycznego działania podczas jednoczesnego podawania takich leków jak sukcynylocholina, inne blokery płytki nerwowo-mięśniowej, cholinomimetyki lub beta-adrenolityki wywierające wpływ na przewodzenie wewnątrzsercowe. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Interakcje

amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale stwierdzono toksyczność około- i poporodową (patrz punkt 5.3). Nieznane jest ryzyko dla ludzi. Chlorowodorek donepezylu nie powinien być stosowany w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Karmienie piersi? Chlorowodorek donepezylu jest wydzielany w mleku szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany w ludzkim mleku i brak badań u kobiet karmiących. Z tego powodu kobiety przyjmujące chlorowodorek donepezylu nie powinny karmić piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn Chlorowodorek donepezylu ma niewielki lub średnio nasilony wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Otępienie może zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Ponadto, chlorowodorek donepezylu może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni, zwykle podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. Lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjentów leczonych donepezylem do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi skomplikowanych maszyn i urządzeń.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, kurcze mięśni, znużenie, nudności, wymioty i bezsenność. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako jednostkowe przypadki, pogrupowane narządami i układami oraz według częstości występowania. Częstości występowania określono jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10.000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można ich określić na podstawie dostępnych danych). Układ/Narząd Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przeziębienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Zaburzenia psychiczne Halucynacje,** Pobudzenie, ** Zachowania agresywne ** Nietypowe sny i koszmary senne** Zaburzenia układu nerwowego Omdlenia,* Zawroty głowy Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-przedsionkowy Blok przedsionkowo-komorowy Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia gastryczne Krwawienia z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy Znużenie Ból Badania diagnostyczne Niewielki wzrost stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w osoczu Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wypadki, w tym przewracanie się * W badaniu pacjentów po omdleniach lub drgawkach należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Działania niepożądane

** Halucynacje, niezwykłe sny i koszmary, podniecenie i zachowania agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. *** W przypadkach niewyjaśnionej niewydolności wątroby należy rozważyć odstawienie chlorowodorku donepezylu. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub ze zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Chlorowodorek donepezylu jest swoistym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy. Mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu oznaczona po doustnym podaniu jednorazowej dawki u myszy wynosi 45 mg/kg mc., a u szczurów 32 mg/kg mc. lub odpowiednio około 225-krotność i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg/dobę. Zależne od dawki objawy stymulacji cholinergicznej obserwowano u zwierząt. Obejmowały one: redukcję ruchów spontanicznych, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zahamowanie ruchów oddechowych, ślinienie się, zwężenie źrenicy, drganie pęczkowe mięśni oraz obniżenie temperatury ciała. Przedawkowanie inhibitorów acetylocholinesterazy może doprowadzić do kryzysu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem się, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, zahamowaniem aktywności oddechowej, omdleniem i drgawkami.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Przedawkowanie

Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych. Jak w każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie chlorowodorku donepezylu można użyć trzeciorzędowych leków przeciwcholinergicznych, takich jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny, początkowo w dawce 1,0 do 2,0 mg, a następnie dawek w zależności od reakcji klinicznej. W przypadku innych cholinomimetyków opisywano nietypowe reakcje ciśnienia i częstości akcji serca, jeśli były podawane jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity można usunąć z organizmu drogą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, inhibitory cholinesterazy, Kod ATC: N06DA02 Mechanizm działania Chlorowodorek donepezylu jest swoistym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, dominującej w mózgu postaci cholinesterazy. In vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Otępienie w chorobie Alzheimera U pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera uczestniczących w badaniach klinicznych, podawanie chlorowodorku donepezylu raz dziennie w dawce 5 mg lub 10 mg wywoływało stabilne hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) odpowiednio o 63,6 % i o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu leku.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że hamowanie przez chlorowodorek donepezylu acetylocholinesterazy (AchE) w krwinkach czerwonych ma związek ze zmianami w ADAS-Cog, czułej skali mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej. Wpływ donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Z tego względu nie można uważać, że chlorowodorek donepezylu ma wpływ na postęp choroby. Skuteczność leczenia otępienia w chorobie Alzheimera chlorowodorkiem donepezylu badano w czterech badaniach kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie, uwzględniająca ocenę opiekuna – służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający wymienione poniżej kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie. Odpowiedź = poprawa ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty. Brak pogorszenia w CIBIC. Brak pogorszenia w Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. % odpowiedzi Planowana leczona populacja n = 365 Populacja oceniana n = 352 Grupa Placebo 10% 10% Grupa Donepezil 5 mg 18%* 18%* Grupa Donepezil 10 mg 21%* 22%** * p<0.05 ** p<0.01 Chlorowodorek donepezylu w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia produktu w osoczu obserwowano w ciągu ok. 3 - 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w surowicy i pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 70 godzin, dlatego wielokrotne podawanie jednorazowych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest mniej więcej w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z tym właściwości farmakokinetyczna leku wykazują jedynie niewielkie wahania w ciągu doby. Pokarm nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu wiąże się z białkami osocza w ok. 95%. Stopień wiązania aktywnego metabolitu, 6-O-dezmetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkankek ciała nie została dokładnie poznana.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak w badaniu równowagi masy przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego węglem 14C, około 28% znakowania pozostało nieodzyskane. Świadczy to o tym, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą utrzymywać się w organizmie przez ponad 10 dni. Metabolizm/Wydalanie Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno z moczem w postaci niezmienionej jak i metabolizowany przez enzymy grupy cytochromu P450 do licznych, nie do końca zidentyfikowanych metabolitów. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego węglem 14C, poziom radioaktywności w osoczu wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej, jako chlorowodorek donepezylu (30%), 6-O-dezmetylo donepezyl (11% - jedyny metabolit wykazujący aktywność zbliżoną do chlorowodorku donepezylu), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-dezmetylo donepezyl (7%) i glukuronidowa pochodna 5-O-demetylodonepezyl (3%).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakokinetyczne

Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem, jako główne drogi eliminacji. Brak dowodów na krążenie wrotne jelitowo-wątrobowe chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Płeć, rasa i palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia chlorowodorku donepezylu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera lub demencją naczyniopochodną. Jednak średnie stężenia produktu u leczonych pacjentów zgadzają się z tymi uzyskiwanymi u młodych, zdrowych ochotników.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodną lub średnio nasiloną niewydolnością wątroby stężenie donepezylu w osoczu w stanie stacjonarnym było podwyższone: średnie wartości AUC o 48% i średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność i ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani myszy. Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, jednakże wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz na wczesną przeżywalność młodych, jeśli podawano go ciężarnym szczurom w dawkach 50 razy przekraczających te stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka Opadry White Y-1-7000: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pamigen, 5 mg: Blistry z PVC/PVdC/Aluminium zawierające 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Opakowania „kalendarzowe” zawierające 28 lub 98 tabletek powlekanych. Blistry jednostkowe po 50x1 tabletka powlekana. Pojemniki z polipropylenu z polietylenowym zamknięciem, zawierające 100 lub 250 tabletek powlekanych. Pamigen, 10 mg: Blistry z PVC/PVdC/Aluminium zawierające 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100215200

Dane farmaceutyczne

Opakowania „kalendarzowe” zawierające 28 lub 98 tabletek. Blistry jednostkowe po 50x1 tabletka powlekana. Pojemniki z polipropylenu z polietylenowym zamknięciem, zawierające 100 lub 250 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostępne w sprzedaży. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak specjalnych wymagań

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin, 2,5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Nivalin, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Ampułka 1 ml zawiera 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci i młodzież Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat: 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat: 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat: 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat: 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat: 1,25 - 12,5 mg powyżej 15 lat: 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Astma oskrzelowa Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy Niedokrwienna choroba serca Ciężka niewydolność serca Padaczka Hiperkinezja Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatykomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca. Donoszono o wydłużeniu odstępu QTc u pacjentów stosujących lecznicze dawki galantaminy i o wystąpieniu torsade de pointes w związku z przedawkowaniem (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania galantaminy u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc, u pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub u pacjentów z istotną wcześniejszą chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym. Nivalin zawiera sód.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml roztworu to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β-adrenergiczny) może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia serca: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka: zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe: obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne: utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, skurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego: świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. Nivalin, 2,5 mg/ml 1 blister po 10 ampułek w tekturowym pudełku z ulotką dla pacjenta. Nivalin, 5 mg/ml 1 blister po 5 lub 10 ampułek w tekturowym pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin, 2,5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Nivalin, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Ampułka 1 ml zawiera 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci i młodzież Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat: 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat: 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat: 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat: 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat: 1,25 - 12,5 mg powyżej 15 lat: 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Astma oskrzelowa Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy Niedokrwienna choroba serca Ciężka niewydolność serca Padaczka Hiperkinezja Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatykomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca. Donoszono o wydłużeniu odstępu QTc u pacjentów stosujących lecznicze dawki galantaminy i o wystąpieniu torsade de pointes w związku z przedawkowaniem (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania galantaminy u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc, u pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub u pacjentów z istotną wcześniejszą chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym. Nivalin zawiera sód.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml roztworu to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β-adrenergiczny) może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia serca: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka: zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe: obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne: utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, skurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego: świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. Nivalin, 2,5 mg/ml 1 blister po 10 ampułek w tekturowym pudełku z ulotką dla pacjenta. Nivalin, 5 mg/ml 1 blister po 5 lub 10 ampułek w tekturowym pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Nivalin 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg lub 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzyknięć stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli: Zalecaną dawką_ początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci: Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat 1,25-12,5 mg powyżej 15 lat 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną; • Astma oskrzelowa; • Bradykardia; • Blok przedsionkowo-komorowy; • Niedokrwienna choroba serca; • Ciężka niewydolność serca; • Padaczka; • Hiperkinezja; • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor (β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji • Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. • Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. • Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β -adrenergiczny może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. • Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). • Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. • Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

• Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa. W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew- mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. 1 blister po 10 ampułek w tekturowych pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Nivalin 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg lub 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzyknięć stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli: Zalecaną dawką_ początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci: Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat 1,25-12,5 mg powyżej 15 lat 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną; • Astma oskrzelowa; • Bradykardia; • Blok przedsionkowo-komorowy; • Niedokrwienna choroba serca; • Ciężka niewydolność serca; • Padaczka; • Hiperkinezja; • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor (β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji • Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. • Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. • Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β -adrenergiczny może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. • Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). • Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. • Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

• Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa. W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew- mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. 1 blister po 10 ampułek w tekturowych pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Nivalin 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg lub 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzyknięć stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli: Zalecaną dawką_ początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci: Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat 1,25-12,5 mg powyżej 15 lat 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną; • Astma oskrzelowa; • Bradykardia; • Blok przedsionkowo-komorowy; • Niedokrwienna choroba serca; • Ciężka niewydolność serca; • Padaczka; • Hiperkinezja; • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor (β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji • Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. • Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. • Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β -adrenergiczny może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. • Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). • Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. • Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

• Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa. W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew- mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. 1 blister po 10 ampułek w tekturowych pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Nivalin 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg lub 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzyknięć stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli: Zalecaną dawką_ początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci: Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat 1,25-12,5 mg powyżej 15 lat 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną; • Astma oskrzelowa; • Bradykardia; • Blok przedsionkowo-komorowy; • Niedokrwienna choroba serca; • Ciężka niewydolność serca; • Padaczka; • Hiperkinezja; • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor (β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji • Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. • Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. • Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β -adrenergiczny może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. • Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). • Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. • Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

• Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa. W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew- mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. 1 blister po 10 ampułek w tekturowych pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Nivalin 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Nivalin 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułka 1 ml zawiera 2,5 mg lub 5 mg bromowodorku galantaminy (Galantamini hydrobromidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Nivalin, roztwór do wstrzykiwań jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe wspomagające leczenie chorób nerwowo-mięśniowych i rdzenia.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie i czas trwania leczenia galantaminą powinien zależeć od ciężkości objawów i indywidualnej reakcji chorego na leczenie. Nivalin, roztwór do wstrzyknięć stosuje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Neurologia Dorośli: Zalecaną dawką_ początkową jest 2,5 mg. Co 3-4 dni dawkę stopniowo zwiększa się o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa - 20 mg. Dzieci: Lek podaje się podskórnie w następujących dawkach dobowych: od 1 do 2 lat 0,25 - 1,0 mg od 3 do 5 lat 0,50 - 5,0 mg od 6 do 8 lat 0,75 - 7,5 mg od 9 do 11 lat 1,0 - 10,0 mg od 12 do 15 lat 1,25-12,5 mg powyżej 15 lat 1,25 - 15,0 mg Czas trwania leczenia zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby. Najczęściej 40 do 60 dni. Cykle leczenia można powtarzać 2-3 razy w odstępie 1-2 miesięcy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną; • Astma oskrzelowa; • Bradykardia; • Blok przedsionkowo-komorowy; • Niedokrwienna choroba serca; • Ciężka niewydolność serca; • Padaczka; • Hiperkinezja; • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) lub wątroby.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Parasympatomimetyki ze względu na mechanizm działania mogą mieć wagotoniczny wpływ na czynność serca (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy). Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy podawaniu galantaminy pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa w sercu, a także pacjentom, u których jednocześnie stosuje się produkty istotnie zwalniające rytm serca, jak digoksyna bądź leki blokujące receptor (β-adrenergiczny, lub pacjentom z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi (hiperkaliemia lub hipokaliemia). Uważa się, że parasympatykomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. W rzadkich przypadkach wzrost napięcia układu cholinergicznego może nasilać objawy choroby Parkinsona. Galantaminę należy ostrożnie stosować u chorych na zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Galantaminę należy ostrożnie i w mniejszych dawkach stosować u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku utraty masy ciała związanej z leczeniem inhibitorami esterazy cholinowej, także galantaminą, należy monitorować masę ciała pacjenta. Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub niedawnym chirurgicznym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego, a także podczas operacji chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji • Galantamina antagonizuje hamujące działanie morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy. • Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholinomimetykami poza ich działaniem cholinergicznym może wystąpić działanie addycyjne. • Jednoczesne stosowanie galantaminy z digoksyną lub lekami blokującymi receptor (β -adrenergiczny może prowadzić do istotnego spowolnienia czynności serca. • Galantamina antagonizuje działanie M-cholinolityków (atropina lub podobne związki), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (tubokuraryna). • Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą osłabiać działanie galantaminy. • Środki depolaryzujące płytkę motoryczną (suksametonium) mogą wydłużać działanie jednocześnie zastosowanej galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

• Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na przemianę galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu krwi. 4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa. W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz karmienia piersią, gdyż jego bezpieczeństwo w takich przypadkach nie zostało określone.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nivalin może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy i senność, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Mogą objawiać się jako nasilone działania nikotynowe lub muskarynowe (w mniejszym stopniu), charakterystyczne dla klasy farmakologicznej lub jako reakcje z nadwrażliwości. Zaburzenia serca : bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, stenokardia, kołatanie serca. Zaburzenia układu nerwowego : zawroty i bóle głowy, bezsenność. Zaburzenia oka : zwężenie źrenicy, nadmierne łzawienie. Zaburzenia  układu  oddechowego,  klatki  piersiowej  i  śródpiersia : przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, nadmierne wydalanie wydzieliny z nosa i oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit : nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, nasilona perystaltyka, bóle brzucha. Zaburzenia naczyniowe : obniżone ciśnienie krwi (hipotensja) lub nadciśnienie. Zaburzenia ogólne : utrata łaknienia, utrata masy ciała, wzmożone wydzielanie potu, kurcze mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego : świąd, wysypka skórna, pokrzywka, nieżyt nosa.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

W pojedynczych przypadkach obserwowano ciężkie reakcje z nadwrażliwości, łącznie z anafilaksją i utratą świadomości. Jeśli podczas stosowania galantaminy będą dominować działania parasympatykomimetyczne, należy zmniejszyć jej dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie wznowić je mniejszymi dawkami.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania galantaminy mają być podobne do objawów przedawkowania innych parasympatykomimetyków. Są to na ogół objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przywspółczulnego układu nerwowego oraz płytki motorycznej. Poza osłabieniem mięśni i pęczkowych drgań mięśni mogą wystąpić niektóre lub wszystkie oznaki przełomu cholinergicznego, takie jak: silne nudności, wymioty, skurcze jelit, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny i łez, poty, bradykardia, obniżone ciśnienie krwi, omdlenia i drgawki. Narastające osłabienie mięśni wraz z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych i skurczem oskrzeli może doprowadzić do ostrej niewydolności oddychania. Leczenie Należy monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe. Jako odtrutkę można zastosować atropinę w dawce 0,5 - 1.0 mg dożylnie. Dawkę można powtarzać, zależnie od reakcji klinicznej.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Parasympatykomimetyki, leki hamujące esterazę cholinową, kod ATC: N07AA. Galantamina należy do grupy parasympatykomimetyków o działaniu pośrednim. Jest wybiórczym odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, bezpośrednio pobudza receptory nikotynowe i zwiększa wrażliwość postsynaptycznych receptorów dla acetylocholiny. W porównaniu z neostygminą galantamina znacznie słabiej wpływa na receptory muskarynowe. Ułatwia przewodzenie pobudzeń w synapsach płytki motorycznej i przywraca przewodzenie nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki wywołujące blok niedepolaryzacyjny płytki motorycznej. Galantamina przechodzi przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym i wzmaga procesy pobudzeń. Zwiększa napięcie mięśni gładkich oraz wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego i potowych oraz powoduje zwężenie źrenic.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym galantamina dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyki galantaminy nie wykazały różnicy statystycznie istotnej w średniej wartości AUC (pole pod krzywą) po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin. Dystrybucja Galantamina słabo wiąże się z białkami osocza krwi. Łatwo przenika przez barierę krew- mózg i występuje w tkance mózgowej. Metabolizm Galantamina jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2D6). Jej biotransformacja jest powolna, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu występują metabolity galantaminy - epigalantamina, galantaminon oraz norgalantamina. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji wynosi ok. 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego jest szybsza niż z kompartmentu obwodowego.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe. Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie jest sprzęgana w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest małe - 0,2 ± 0,1 % na 24 godziny.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję ujawniły niewielkie opóźnienie rozwoju szczurów i królików występujące pod wpływem galantaminy podawanej w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Toksyczność przewlekłą badano po podawaniu przez 6 miesięcy dojrzałym płciowo szczurom Wistar galantaminy doustnie w dawkach 0,25, 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała oraz podskórnie w dawkach 0,125 i 0,5 mg/kg. Nie stwierdzono odchyleń od wartości prawidłowych parametrów biometrycznych, biochemicznych, hematologicznych i morfologicznych. Nie obserwowano działania mutagennego galantaminy.

CHPL leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka ze szkła bezbarwnego o pojemności 1 ml. 1 blister po 10 ampułek w tekturowych pudełku z ulotką dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Exelon 6,0 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 3,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 6,0 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z żółtym wieczkiem i żółtą częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 1,5 mg” na części dolnej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 3 mg” na części dolnej. Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z czerwonym wieczkiem i czerwoną częścią dolną, z białym nadrukiem „EXELON 4,5 mg” na części dolnej. Exelon 6,0 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z czerwonym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 6 mg” na części dolnej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Dawkowanie Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości. Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalanie optymalnej dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dawkowanie

Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką. Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych, dawka dobowa powinna zostać czasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki, lub należy przerwać leczenie. Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne . Z tego względu należy regularnie poddawać ponownej ocenie działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku braku oznak działania terapeutycznego. Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1). Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dawkowanie

Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek i wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże kapsułki Exelon mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Exelon u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczego stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów). Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie produktu leczniczego Exelon (patrz punkt 4.8). Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie może mieć poważne następstwa. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystapić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta. W przypadku nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą musi być dostosowana właściwa dawka, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po podaniu dużych dawek rywastygminy. W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8). Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń. Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń. Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów. Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe .

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych. Szczególne populacje pacjentów U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowania produktu leczniczego Exelon w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie, o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADRs, ang. adverse reactions ) należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Exelon. Tabela 1

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo rzadko	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Brak łaknienia
Często	Zmniejszony apetyt
Częstość nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Koszmary senne
Często	Pobudzenie
Często	Splątanie
Często	Lęk
Niezbyt często	Bezsenność
Niezbyt często	Depresja
Bardzo rzadko	Omamy
Częstość nieznana	Agresja, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy
Często	Bóle głowy
Często	Senność
Często	Drżenie
Niezbyt często	Omdlenie
Rzadko	Drgawki
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu upacjentów z chorobą Parkinsona)
Zaburzenia serca
Rzadko	Dławica piersiowa
Bardzo rzadko	Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków,tachykardia)
Częstość nieznana	Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo rzadko	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Wymioty
Bardzo często	Biegunka
Często	Bóle brzucha i dyspepsja
Rzadko	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
Bardzo rzadko	Krwawienie z przewodu pokarmowego
Bardzo rzadko	Zapalenie trzustki
Częstość nieznana	Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierne pocenie
Rzadko	Wysypka
Częstość nieznana	Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Zmęczenie, astenia
Często	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Upadek
Badania diagnostyczne
Często	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu produktu leczniczego Exelon system transdermalny następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana). W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych produktem leczniczym Exelon kapsułki. Tabela 2

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Często	Lęk
Często	Niepokój
Często	Omamy wzrokowe
Często	Depresja
Częstość nieznana	Agresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Drżenie
Często	Zawroty głowy
Często	Senność
Często	Ból głowy
Często	Choroba Parkinsona (nasilenie)
Często	Spowolnienie ruchowe
Często	Dyskineza
Często	Hipokineza
Często	Sztywność typu „koła zębatego”
Niezbyt często	Dystonia
Zaburzenia serca
Często	Bradykardia
Niezbyt często	Migotanie przedsionków
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowy
Częstość nieznana	Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie
Niezbyt często	Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Wymioty
Często	Biegunka
Często	Ból brzucha i niestrawność
Często	Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierne pocenie
Częstość nieznana	Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Upadek
Często	Zmęczenie i astenia
Często	Zaburzenia chodu
Często	Chód parkinsonowski

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym Exelon system transdermalny: pobudzenie (często). Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24- tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Exelon u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona. Tabela 3

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u pacjentów z otępieniem związanym z chorobąParkinsona	Exelon n (%)	Placebo n (%)
Wszyscy badani pacjenci	362 (100)	179 (100)
Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi	99 (27,3)	28 (15,6)
Drżenie	37 (10,2)	7 (3,9)
Upadek	21 (5,8)	11 (6,1)
Choroba Parkinsona (nasilenie)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadmierne wydzielanie śliny	5 (1,4)	0
Dyskineza	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonizm	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipokineza	1 (0,3)	0
Zaburzenia ruchu	1 (0,3)	0
Spowolnienie ruchowe	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Zaburzenia chodu	5 (1,4)	0
Sztywność mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia równowagi	3 (0,8)	2 (1,1)
Sztywność mięśniowo-kostna	3 (0,8)	0
Stężenie mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia motoryczne	1 (0,3)	0

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia. Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03. Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. W tym: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinician Interview Based Impression of Change - Plus , ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.). U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ) mieścił się w przedziale 10–24. Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26- tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a prori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS. Dodatkowo, retrospektywnie zdefiniowana reakcja na leczenie jest zamieszczona w tej samej tabeli. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Tabela 4

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)
	Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania	Pacjenci poddani ostatniej obserwacji
Kryterium oceny odpowiedzi	Rywastygmina 6–12 mgN=473	PlaceboN=472	Rywastygmina 6–12 mgN=379	PlaceboN=444
ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej4 punkty	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego	29***	18	32***	19
PDS: poprawa stanuklinicznego o co najmniej 10%	26***	17	30***	18
Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przybraku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS	10*	6	12**	6

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6- miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change ). Tabela 5

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo	ADCS-CGICExelon	ADCS-CGICPlacebo
Populacja ITT + RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Średnie wartości wyjściowe ± SDŚrednia zmiana po 24 tygodniach ± SD	23,8 ± 10,22,1 ± 8,2	24,3 ± 10,5-0,7 ± 7,5	nd3,8 ± 1,4	nd4,3 ± 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	2,881	nd
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,0011	0,0072
Populacja ITT - LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	24,0 ± 10,32,5 ± 8,4	24,5 ± 10,6-0,8 ± 7,5	nd3,7 ± 1,4	nd4,3 ± 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	3,541	nd
Wartość p w porównaniu zplacebo	<0,0011	<0,0012

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. 2. Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat ): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs ): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang . Last Observation Carried Forward ): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6). Tabela 6

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo
	Pacjenci z omamami wzrokowymi	Pacjenci bez omamów wzrokowych
Populacja ITT + RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	25,4 ± 9,91,0 ± 9,2	27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3	23,1 ± 10,42,6 ± 7,6	22,5 ± 10,10,1 ± 6,9
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	4,271	2,091
Wartość p w porównaniu zplacebo	0,0021	0,0151
	Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)	Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)
Populacja ITT + RDO	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	32,6 ± 10,42,6 ± 9,4	33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2	20,6 ± 7,91,9 ± 7,7	20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	4,731	2,141
Warość p w porównaniu z placebo	0,0021	0,0101

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Exelon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%  13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (t max ) o 90 min, zmniejsza wartość C max i zwiększa wartość AUC o około 30%. Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg. Eliminacja W moczu nie stwierdzono nie zmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14 C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości C max i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Żelatyna Magnezu stearynian Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z podstawą z przezroczystego PVC z niebieską przykrywającą folią z 14 kapsułkami. Każde pudełko zawiera 28, 56 lub 112 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Exelon 6,0 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 3,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Exelon 6,0 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde Exelon 1,5 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z żółtym wieczkiem i żółtą częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 1,5 mg” na części dolnej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exelon 3,0 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 3 mg” na części dolnej. Exelon 4,5 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z czerwonym wieczkiem i czerwoną częścią dolną, z białym nadrukiem „EXELON 4,5 mg” na części dolnej. Exelon 6,0 mg kapsułki twarde Proszek prawie biały do jasnożółtego, w kapsułce z czerwonym wieczkiem i pomarańczową częścią dolną, z czerwonym nadrukiem „EXELON 6 mg” na części dolnej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Dawkowanie Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości. Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalanie optymalnej dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką. Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych, dawka dobowa powinna zostać czasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki, lub należy przerwać leczenie. Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne . Z tego względu należy regularnie poddawać ponownej ocenie działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku braku oznak działania terapeutycznego. Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1). Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek i wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże kapsułki Exelon mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Exelon u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczego stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów). Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie produktu leczniczego Exelon (patrz punkt 4.8). Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie może mieć poważne następstwa. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystapić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta. W przypadku nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą musi być dostosowana właściwa dawka, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po podaniu dużych dawek rywastygminy. W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8). Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń. Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń. Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów. Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe .

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych. Szczególne populacje pacjentów U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowania produktu leczniczego Exelon w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie, o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADRs, ang. adverse reactions ) należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Exelon. Tabela 1

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo rzadko	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Brak łaknienia
Często	Zmniejszony apetyt
Częstość nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Koszmary senne
Często	Pobudzenie
Często	Splątanie
Często	Lęk
Niezbyt często	Bezsenność
Niezbyt często	Depresja
Bardzo rzadko	Omamy
Częstość nieznana	Agresja, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy
Często	Bóle głowy
Często	Senność
Często	Drżenie
Niezbyt często	Omdlenie
Rzadko	Drgawki
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu upacjentów z chorobą Parkinsona)
Zaburzenia serca
Rzadko	Dławica piersiowa
Bardzo rzadko	Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków,tachykardia)
Częstość nieznana	Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo rzadko	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Wymioty
Bardzo często	Biegunka
Często	Bóle brzucha i dyspepsja
Rzadko	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
Bardzo rzadko	Krwawienie z przewodu pokarmowego
Bardzo rzadko	Zapalenie trzustki
Częstość nieznana	Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierne pocenie
Rzadko	Wysypka
Częstość nieznana	Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Zmęczenie, astenia
Często	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Upadek
Badania diagnostyczne
Często	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu produktu leczniczego Exelon system transdermalny następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana). W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych produktem leczniczym Exelon kapsułki. Tabela 2

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Często	Lęk
Często	Niepokój
Często	Omamy wzrokowe
Często	Depresja
Częstość nieznana	Agresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Drżenie
Często	Zawroty głowy
Często	Senność
Często	Ból głowy
Często	Choroba Parkinsona (nasilenie)
Często	Spowolnienie ruchowe
Często	Dyskineza
Często	Hipokineza
Często	Sztywność typu „koła zębatego”
Niezbyt często	Dystonia
Zaburzenia serca
Często	Bradykardia
Niezbyt często	Migotanie przedsionków
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowy
Częstość nieznana	Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie
Niezbyt często	Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Wymioty
Często	Biegunka
Często	Ból brzucha i niestrawność
Często	Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierne pocenie
Częstość nieznana	Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Upadek
Często	Zmęczenie i astenia
Często	Zaburzenia chodu
Często	Chód parkinsonowski

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym Exelon system transdermalny: pobudzenie (często). Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24- tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Exelon u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona. Tabela 3

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u pacjentów z otępieniem związanym z chorobąParkinsona	Exelon n (%)	Placebo n (%)
Wszyscy badani pacjenci	362 (100)	179 (100)
Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi	99 (27,3)	28 (15,6)
Drżenie	37 (10,2)	7 (3,9)
Upadek	21 (5,8)	11 (6,1)
Choroba Parkinsona (nasilenie)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadmierne wydzielanie śliny	5 (1,4)	0
Dyskineza	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonizm	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipokineza	1 (0,3)	0
Zaburzenia ruchu	1 (0,3)	0
Spowolnienie ruchowe	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Zaburzenia chodu	5 (1,4)	0
Sztywność mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia równowagi	3 (0,8)	2 (1,1)
Sztywność mięśniowo-kostna	3 (0,8)	0
Stężenie mięśni	1 (0,3)	0
Zaburzenia motoryczne	1 (0,3)	0

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia. Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03. Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. W tym: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinician Interview Based Impression of Change - Plus , ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.). U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ) mieścił się w przedziale 10–24. Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26- tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a prori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS. Dodatkowo, retrospektywnie zdefiniowana reakcja na leczenie jest zamieszczona w tej samej tabeli. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Tabela 4

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)
	Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania	Pacjenci poddani ostatniej obserwacji
Kryterium oceny odpowiedzi	Rywastygmina 6–12 mgN=473	PlaceboN=472	Rywastygmina 6–12 mgN=379	PlaceboN=444
ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej4 punkty	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego	29***	18	32***	19
PDS: poprawa stanuklinicznego o co najmniej 10%	26***	17	30***	18
Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przybraku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS	10*	6	12**	6

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6- miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change ). Tabela 5

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo	ADCS-CGICExelon	ADCS-CGICPlacebo
Populacja ITT + RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Średnie wartości wyjściowe ± SDŚrednia zmiana po 24 tygodniach ± SD	23,8 ± 10,22,1 ± 8,2	24,3 ± 10,5-0,7 ± 7,5	nd3,8 ± 1,4	nd4,3 ± 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	2,881	nd
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,0011	0,0072
Populacja ITT - LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	24,0 ± 10,32,5 ± 8,4	24,5 ± 10,6-0,8 ± 7,5	nd3,7 ± 1,4	nd4,3 ± 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	3,541	nd
Wartość p w porównaniu zplacebo	<0,0011	<0,0012

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. 2. Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat ): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs ): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang . Last Observation Carried Forward ): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6). Tabela 6

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otępienie związane z chorobą Parkinsona	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo	ADAS-CogExelon	ADAS-CogPlacebo
	Pacjenci z omamami wzrokowymi	Pacjenci bez omamów wzrokowych
Populacja ITT + RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	25,4 ± 9,91,0 ± 9,2	27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3	23,1 ± 10,42,6 ± 7,6	22,5 ± 10,10,1 ± 6,9
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	4,271	2,091
Wartość p w porównaniu zplacebo	0,0021	0,0151
	Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)	Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)
Populacja ITT + RDO	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po24 tygodniach ± SD	32,6 ± 10,42,6 ± 9,4	33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2	20,6 ± 7,91,9 ± 7,7	20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami	4,731	2,141
Warość p w porównaniu z placebo	0,0021	0,0101

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Exelon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%  13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (t max ) o 90 min, zmniejsza wartość C max i zwiększa wartość AUC o około 30%. Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg. Eliminacja W moczu nie stwierdzono nie zmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14 C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości C max i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę.

CHPL leku Exelon, kapsułki twarde, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Żelatyna Magnezu stearynian Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z podstawą z przezroczystego PVC z niebieską przykrywającą folią z 14 kapsułkami. Każde pudełko zawiera 28, 56 lub 112 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu. Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu. Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu. Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde: Żółta kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 1.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde: Pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 3.0” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek. Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde: Czerwona kapsułka z białym nadrukiem „R 4.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek. Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde: Czerwono-pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 6.0" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwe jest zapewnienie opieki osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Dawkowanie Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości. Dawka początkowa: 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalanie optymalnej dawki: Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dawkowanie

Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe, gdy pacjent dobrze toleruje obecnie stosowaną dawkę, i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką. Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. Jeśli działania niepożądane się utrzymują, dawka dobowa powinna zostać czasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie. Dawka podtrzymująca: Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystne złagodzenie objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego. Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1). Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dawkowanie

Wznowienie leczenia: Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak jak opisano powyżej. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże kapsułki z rywastygminą mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Brak odpowiedniego zastosowania rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie leku stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów). Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki pacjentów z alergicznym zapaleniem skóry (rozsianym) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty, biegunka są zależne od przyjmowanej dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z objawami odwodnienia na skutek długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie może mieć poważne następstwa. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta. W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwą dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8). Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób. Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób. Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia związanego z chorobą Alzheimera lub chorobą Parkinsona, innymi typami otępienia ani z innymi typami zaburzeń pamięci (np.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

ze związanym z wiekiem pogorszeniem się funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych. Szczególne populacje pacjentów: U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w wypadku stosowania produktu leczniczego Rivaldo w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe ich monitorowanie. U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań jest u nich większe.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi torsade de pointes, takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może stopniowo osłabiać zdolności kierowania pojazdami lub zaburzać zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Dlatego, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą lekarz prowadzący powinien systematycznie oceniać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie, jako działań niepożądanych, zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji MedDRA układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Rivaldo. Tabela 1* Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko Zakażenie dróg moczowych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często, Często, Nieznane Brak łaknienia Zmniejszony apetyt Odwodnienie Zaburzenia psychiczne: Często, Często, Często, Często, Niezbyt często, Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Koszmary senne Pobudzenie Splątanie Lęk Bezsenność Depresja Omamy Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często, Często, Często, Często, Niezbyt często, Rzadko, Bardzo rzadko Zawroty głowy Bóle głowy Senność Drżenie Omdlenie Drgawki Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca: Rzadko Dławica piersiowa Bardzo rzadko Nieznana Zaburzenia rytmu serca (np.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia) Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często, Bardzo często, Bardzo często, Często, Rzadko, Bardzo rzadko, Bardzo rzadko, Nieznana Nudności Wymioty Biegunka Bóle brzucha i dyspepsja Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często, Nieznana Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często, Rzadko, Nieznana Nadmierne pocenie Wysypka Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często, Często, Niezbyt często Uczucie zmęczenia, astenia Złe samopoczucie Przypadkowy upadek Badania diagnostyczne: Często Zmniejszenia masy ciała Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu rywastygminy w postaci plastra (systemu transdermalnego) następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem Rivaldo. Tabela 2 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często, Często Brak łaknienia Odwodnienie Zaburzenia psychiczne: Często, Często, Często, Często, Często, Nieznana Bezsenność Lęk Niepokój Omamy wzrokowe Depresja Agresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często, Często, Często, Często, Często Drżenie Zawroty głowy Senność Ból głowy Choroba Parkinsona (nasilenie): Często, Często, Często, Często, Niezbyt często Spowolnienie ruchowe Dyskineza Hipokineza Sztywność typu „koła zębatego” Dystonia Zaburzenia serca: Często, Niezbyt często, Niezbyt często, Nieznana Bradykardia Migotanie przedsionków Blok przedsionkowo-komorowy Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe: Często, Niezbyt często Nadciśnienie Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często, Bardzo często, Często, Często, Często Nudności Wymioty Biegunka Ból brzucha i niestrawność Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często, Nieznana Zwiększona potliwość Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często, Często, Często, Często Upadki Zmęczenie i astenia Zaburzenia chodu Chód parkinsonowski Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie (często).

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 przedstawia liczbę i odsetek pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Rivaldo u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona. Tabela 3 Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Rywastygmina n (%) Placebo n (%) Wszyscy badani pacjenci Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6) Drżenie Upadek Choroba Parkinsona (nasilenie) Nadmierne wydzielane śliny Dyskineza Parkinsonizm Hipokineza Zaburzenia ruchu Spowolnienie ruchowe Dystonia Zaburzenia chodu 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 Bardzo rzadko lecytyna z soi może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Działania niepożądane

Czerwony barwnik (lak aluminiowy czerwony, E 129) może powodować reakcje alergiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia. Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych, należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna, oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp. U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24. Wyniki dotyczące pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna reakcja na leczenie, zebrane z dwóch (spośród trzech najważniejszych) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę o przynajmniej 10% w skali PDS. Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku tej drugiej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Tabela 4 Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%) Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania Pacjenci poddani ostatniej obserwacji Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rywastygmina 6-12 mg N=379 Placebo N=444 ADAS-Cog: poprawa o co najmniej 4 punkty CIBIC-Plus: poprawa PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10% Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS *p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change). Tabela 5 Otępienie związane z chorobą Parkinsona ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rywastygmina ADCS-CGIC Placebo Populacja ITT + RDO Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6). Tabela 6 Otępienie związane z chorobą Parkinsona Pacjenci z omamami wzrokowymi Pacjenci bez omamów wzrokowych Populacja ITT + RDO Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%. Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg. Wydalanie W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Stosowanie u osób w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości Cmax i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość stosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na rywastygminę niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. U zwierząt uzyskano jednak dawkę ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi. U zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki: Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka (Rivaldo, 1,5 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Czerwony tusz: Szelak żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna sojowa Antifoam DC tytanu dwutlenek (E 171) Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129) glikol propylenowy Otoczka (Rivaldo, 3 mg i 6 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Czerwony tusz: Szelak żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna sojowa Antifoam DC tytanu dwutlenek (E 171) Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129) glikol propylenowy Otoczka (Rivaldo, 4,5 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Biały tusz: Szelak tytanu dwutlenek (E 171) 6.2.

CHPL leku Rivaldo, kapsułki twarde, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 15 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120 lub 250 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4,6 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm 2 zawiera 9 mg rywastygminy. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 9,5 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 10 cm 2 zawiera 18 mg rywastygminy. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 13,3 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 15 cm 2 zawiera 27 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „4.6 mg/24 h” oraz „AMCX”. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „9.5 mg/24 h” oraz „BHDI”. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „13.3 mg/24 h” oraz „CNFU”.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia. Dawkowanie

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

System transdermalny	Prędkość uwalnianiarywastygminy in vivo na 24 h
Exelon 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Exelon 13,3 mg/24 h	13,3 mg

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia i jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Zwiększenie dawki 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem badania MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów świadczących o terapeutycznym działaniu leku, pomimo stosowania optymalnej dawki. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia. Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4,6 mg/24 h. Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym produktem Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Exelon w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania:  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

 Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Po zamianie na dawkę 4,6 mg/24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku. Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów  Dzieci i młodzież: stosowanie produktu leczniczego Exelon u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność zwiększając dawkę leku u pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych może być u nich większe.  Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na zwiększenie ekspozycji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku:  Codziennie, przed nalepieniem nowego plastra należy najpierw usunąć plaster z poprzedniego dnia (patrz punkt 4.9).  Plaster należy wymienić na nowy po upływie 24 godzin. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9).  Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez co najmniej 30 sekund, aż do chwili, gdy brzegi plastra dobrze przylgną do skóry.  Jeśli plaster odklei się, na resztę dnia należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny następnego dnia o zwykłej porze.  Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym także podczas kąpieli i w okresie upałów.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dawkowanie

 Nie należy narażać plastra na bezpośrednie, długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).  Plastra nie należy ciąć na kawałki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je wznowić stosując 4,6 mg/24 h. Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu plastrów Exelon były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na nałożeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego oraz na zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku Exelon w postaci plastrów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa. Utrata masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Exelon systemy transdermalne. Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność przepisując produkt Exelon systemy transdermalne:  pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8);  pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8);  pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby;  pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne w miejscu przylepienia Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Exelon systemy transdermalne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza. Szczególne populacje pacjentów:  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich celem wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h.  Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Exelon systemy transdermalne dotyczących interakcji. Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Interakcje

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy taka sytuacja zachodzi również u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania plastrów Exelon są reakcje skórne w miejscu nałożenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu nałożenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty . Działania niepożądane w Tabeli 1 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 1 670 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo i substancją czynną, z produktem Exelon systemy transdermalne przez okres 24-48 tygodni oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu. Tabela 1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenia układu moczowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Brak apetytu, zmniejszony apetyt
Niezbyt często	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie
Niezbyt często	Agresja
Częstość nieznana	Omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy, omdlenia, zawroty głowy
Niezbyt często	Nadaktywność psychoruchowa
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe
Częstość nieznana	Nasilenie choroby Parkinsona, napad padaczkowy, drżenie, senność
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Bradykardia
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Częstość nieznana	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha
Niezbyt często	Wrzód żołądka
Częstość nieznana	Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka
Częstość nieznana	Świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry(rozsiane)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Nietrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Reakcje w miejscu nalepienia (np. rumień*, świąd*, obrzęk*,zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała
Rzadko	Upadek

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

*W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień w miejscu naklejenia plastra, obrzęk w miejscu naklejenia plastra i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste“. Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym wyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 13,3 mg/24 h niż po placebo. Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Exelon systemy transdermalne: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (częstość nieznana).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienie skóry W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia wyniosła  2,3% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon w postaci systemów transdermalnych. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. W dwóch 24-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, reakcje skórne oceniano podczas każdej wizyty, korzystając ze skali podrażnienia skóry. Podrażnienia skóry występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne miały w większości przypadków nasilenie lekkie lub łagodne.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u  2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u  3,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne w badaniu z udziałem populacji japońskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania mogące powodować zgon.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania nadciśnienia tętniczego, omamów lub złego samopoczucia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Exelon system transdermalny do obrotu i w rzadkich przypadkach w badaniach klinicznych odnotowano przedawkowanie produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego/błędnego podania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie). Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Exelon i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktów Exelon systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 24-tygodniowe, kontrolowane placebo Pacjenci uczestniczący w badaniu kontrolowanym placebo uzyskali wynik z przedziału 10-20 w badaniu MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ). Skuteczność leku oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w czasie 24-tygodniowej fazy leczenia. Do narzędzi tych należała skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change , ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living , dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np.w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania zestawiono w Tabeli 2. Tabela 2

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne9,5 mg/24 h	Exelon kapsułki12 mg/dobę	Placebo
n = 251	n = 256	n = 282
ADAS-Cog	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	27,0  10,3	27,9  9,4	28,6  9,9
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,6  6,4	-0,6  6,2	1,0  6,8
Wartość p w porównaniu z placebo	0,005*1	0,003*1
ADCS-CGIC	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Średni wynik  SD	3,9  1,20	3,9  1,25	4,2  1,26
Wartość p w porównaniu z placebo	0,010*2	0,009*2
ADCS-ADL	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	50,1  16,3	49,3  15,8	49,2  16,0
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,1  9,1	-0,5  9,5	-2,3  9,4
Wartość p w porównaniu z placebo	0,013*1	0,039*1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

* p≤0,05 w porównaniu z placebo ITT (ang. Intent-To-Treat ) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward ) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1. Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi jako współzmienna. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. 2. Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC <4 wskazują na poprawę. Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo przedstawiono w Tabeli 3. Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej czteropunktową poprawę w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS-ADL. Tabela 3

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)
Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne 9,5 mg/24 hn = 251	Exelon kapsułki12 mg/dobęn = 256	Placebon = 282
Co najmniej 4-punktowa poprawa w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skali ADCS-CGIC i ADCS- ADL	17,4	19,0	10,5
Wartość p w porównaniuu z placebo	0,037*	0,004*

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05 w porównaniu z placebo Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych 9,5 mg/24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę. 48-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczą substancją czynną U pacjentów biorących udział w badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną wyjściowy wynik badania MMSE mieścił się w zakresie 10-24. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartego systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o > 2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o > 3 punkty względem wartości wyjściowych. Skuteczność oceniano za pomocą skali ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale , ocena zdolności poznawczych) oraz skali ADCS-IADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living ), służących do oceny aktywności, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu, możliwość pozostawania bez opieki. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dwóch skal uzyskane po 48 tygodniach. Tabela 4

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

		Exelon 15 cm2n = 265	Exelon 10 cm2n = 271	Exelon 15 cm2	Exelon 10 cm2
Populacja/Wizyta
		n	Średnia	n	Średnia	DLSM	95% CI	Wartość p
ADAS-Cog
LOCF	Wartość wyjściowa	264	34,4	268	34,9
DB-tydzień 48.	Wartość	264	38,5	268	39,7
	Zmiana	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Wartość wyjściowa	265	27,5	271	25,8
Tydzień 48.	Wartość	265	23,1	271	19,6
	Zmiana	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*
CI – przedział ufności.DLSM – różnica w średniej najmniejszych kwadratów. LOCF – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.Wyniki w skali ADAS-cog: Ujemna wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon 10 cm2.Wyniki w skali ADCS-IADL: Dodatnia wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon10 cm2.N oznacza liczbę pacjentów, u których dokonano oceny w stanie wyjściowym (ostatnia ocena we wstępnej, otwartej fazie leczenia) i co najmniej 1 oceny po ocenie wyjściowej (dla LOCF).DLSM, 95% CI oraz wartość p podano na podstawie modelu ANCOVA (analiza kowariancji) z uwzględnieniem kraju i wyjściowego wyniku w skali ADAS-cog.* p<0,05Źródło danych: Badanie D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Exelon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu Exelon systemy transdermalne przebiega powoli. Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godzinę. Stężenie maksymalne C max osiągane jest po 10-16 godzinach. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania. W przypadku wielokrotnych dawek leku (jak w stanie stacjonarnym), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do chwili, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego systemu transdermalnego będzie szybsze niż jej wydalanie, po czym stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera. Mimo, iż w przypadku plastrów zjawisko to jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (C max i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 i 4,9 po zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((C max -C min )/C avg ) wyniósł 0,58 dla produktu Exelon 4,6 mg/24 h systemy transdermalne, 0,77 dla produktu Exelon 9,5 mg/24 h systemy transdermalne i 0,72 dla produktu Exelon 13,3 mg/24 h systemy transdermalne, co świadczy o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku (FI=3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę)).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio przyrównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach. Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (C max ) i 49% (AUC 0-24h ) po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej. Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiegio wynosiła co najwyżej 45% (C max ) i 43% (AUC 0-24 h ) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze. Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje zachowanie szczególnej uwagi wobec pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). Pole pod krzywą (AUC  ) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze niż wówczas, gdy był nalepiany na skórę brzucha lub uda. Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu na drugi dzień leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania eliminacji w osoczu wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego. Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t 1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h). Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem jej wydalania. Stosunek AUC  metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C 14 , wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem Exelon systemy transdermalne. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, stężenie C max rywastygminy było o około 60%większe, a pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po doustnym i miejscowym podaniu wielokrotnych dawek leku myszom, szczurom, królikom, psom i świnkom miniaturowym wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności względem konkretnego narządu. Podawanie dawek doustnych i miejscowych w badaniach na zwierzętach było ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt niż przewidywane narażenie kliniczne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z doustnym i miejscowym podaniem rywastygminy myszom oraz w badaniu z doustnym podaniem leku szczurom nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie leku przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach z rywastygminą w postaci doustnej, podawaną samcom i samicom szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa. Nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło i uważa się, że nie ma działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Może to wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry pacjentów pod wpływem produktu Exelon systemy transdermalne. W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę. Dlatego pacjenci i ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po nalepieniu plastra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa pokrywająca Folia z poli(tereftalanu etylenu), lakierowana Warstwa zawierająca produkt leczniczy Alfa-tokoferol Poli(butylometakrylan, metylometakrylan) Kopolimer akrylowy Warstwa przylepna Alfa-tokoferol Olej silikonowy Dimetykon Warstwa uwalniająca Folia poliestrowa powleczona fluoropolimerem 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aby zapobiec zmniejszeniu przyczepności systemu transdermalnego w miejscu jego nalepienia nie należy stosować żadnych kremów, balsamów ani pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przed użyciem należy przechowywać system transdermalny w saszetce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny Exelon 9 mg/5 cm 2 , 18 mg/10 cm 2 and 27 mg/15 cm 2 zapakowany jest pojedynczo w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z materiału laminowanego składającego się z papieru/politereftalanu etylenu/aluminium/poliakrylonitrylu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) lub w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z wielowarstwowego laminatu kompozytowego składającego się z papieru/ politereftalanu etylenu/polietylenu/aluminium/poliamidu (papier/PET/PE/alu/PA).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 13,3 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7 lub 30 saszetek oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60 lub 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Zużyte systemy transdermalne należy złożyć na pół powierzchnią przylepną do środka, włożyć do oryginalnej saszetki, a następnie wyrzucić, w miejsce niedostępne i niewidoczne dla dzieci. Wszelkie zużyte i niezużyte systemy transdermalne należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4,6 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm 2 zawiera 9 mg rywastygminy. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 9,5 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 10 cm 2 zawiera 18 mg rywastygminy. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 13,3 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 15 cm 2 zawiera 27 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „4.6 mg/24 h” oraz „AMCX”. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „9.5 mg/24 h” oraz „BHDI”. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „13.3 mg/24 h” oraz „CNFU”.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia. Dawkowanie

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

System transdermalny	Prędkość uwalnianiarywastygminy in vivo na 24 h
Exelon 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Exelon 13,3 mg/24 h	13,3 mg

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia i jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Zwiększenie dawki 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem badania MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów świadczących o terapeutycznym działaniu leku, pomimo stosowania optymalnej dawki. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia. Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4,6 mg/24 h. Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym produktem Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Exelon w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania:  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

 Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Po zamianie na dawkę 4,6 mg/24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku. Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów  Dzieci i młodzież: stosowanie produktu leczniczego Exelon u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność zwiększając dawkę leku u pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych może być u nich większe.  Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na zwiększenie ekspozycji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku:  Codziennie, przed nalepieniem nowego plastra należy najpierw usunąć plaster z poprzedniego dnia (patrz punkt 4.9).  Plaster należy wymienić na nowy po upływie 24 godzin. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9).  Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez co najmniej 30 sekund, aż do chwili, gdy brzegi plastra dobrze przylgną do skóry.  Jeśli plaster odklei się, na resztę dnia należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny następnego dnia o zwykłej porze.  Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym także podczas kąpieli i w okresie upałów.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

 Nie należy narażać plastra na bezpośrednie, długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).  Plastra nie należy ciąć na kawałki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je wznowić stosując 4,6 mg/24 h. Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu plastrów Exelon były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na nałożeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego oraz na zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku Exelon w postaci plastrów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa. Utrata masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Exelon systemy transdermalne. Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność przepisując produkt Exelon systemy transdermalne:  pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8);  pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8);  pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby;  pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne w miejscu przylepienia Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Exelon systemy transdermalne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza. Szczególne populacje pacjentów:  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich celem wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h.  Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Exelon systemy transdermalne dotyczących interakcji. Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Interakcje

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy taka sytuacja zachodzi również u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania plastrów Exelon są reakcje skórne w miejscu nałożenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu nałożenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty . Działania niepożądane w Tabeli 1 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 1 670 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo i substancją czynną, z produktem Exelon systemy transdermalne przez okres 24-48 tygodni oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu. Tabela 1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenia układu moczowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Brak apetytu, zmniejszony apetyt
Niezbyt często	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie
Niezbyt często	Agresja
Częstość nieznana	Omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy, omdlenia, zawroty głowy
Niezbyt często	Nadaktywność psychoruchowa
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe
Częstość nieznana	Nasilenie choroby Parkinsona, napad padaczkowy, drżenie, senność
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Bradykardia
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Częstość nieznana	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha
Niezbyt często	Wrzód żołądka
Częstość nieznana	Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka
Częstość nieznana	Świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry(rozsiane)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Nietrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Reakcje w miejscu nalepienia (np. rumień*, świąd*, obrzęk*,zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała
Rzadko	Upadek

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

*W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień w miejscu naklejenia plastra, obrzęk w miejscu naklejenia plastra i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste“. Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym wyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 13,3 mg/24 h niż po placebo. Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Exelon systemy transdermalne: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (częstość nieznana).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienie skóry W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia wyniosła  2,3% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon w postaci systemów transdermalnych. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. W dwóch 24-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, reakcje skórne oceniano podczas każdej wizyty, korzystając ze skali podrażnienia skóry. Podrażnienia skóry występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne miały w większości przypadków nasilenie lekkie lub łagodne.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u  2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u  3,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne w badaniu z udziałem populacji japońskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania mogące powodować zgon.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania nadciśnienia tętniczego, omamów lub złego samopoczucia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Exelon system transdermalny do obrotu i w rzadkich przypadkach w badaniach klinicznych odnotowano przedawkowanie produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego/błędnego podania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie). Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Exelon i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktów Exelon systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 24-tygodniowe, kontrolowane placebo Pacjenci uczestniczący w badaniu kontrolowanym placebo uzyskali wynik z przedziału 10-20 w badaniu MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ). Skuteczność leku oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w czasie 24-tygodniowej fazy leczenia. Do narzędzi tych należała skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change , ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living , dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np.w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania zestawiono w Tabeli 2. Tabela 2

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne9,5 mg/24 h	Exelon kapsułki12 mg/dobę	Placebo
n = 251	n = 256	n = 282
ADAS-Cog	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	27,0  10,3	27,9  9,4	28,6  9,9
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,6  6,4	-0,6  6,2	1,0  6,8
Wartość p w porównaniu z placebo	0,005*1	0,003*1
ADCS-CGIC	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Średni wynik  SD	3,9  1,20	3,9  1,25	4,2  1,26
Wartość p w porównaniu z placebo	0,010*2	0,009*2
ADCS-ADL	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	50,1  16,3	49,3  15,8	49,2  16,0
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,1  9,1	-0,5  9,5	-2,3  9,4
Wartość p w porównaniu z placebo	0,013*1	0,039*1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

* p≤0,05 w porównaniu z placebo ITT (ang. Intent-To-Treat ) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward ) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1. Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi jako współzmienna. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. 2. Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC <4 wskazują na poprawę. Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo przedstawiono w Tabeli 3. Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej czteropunktową poprawę w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS-ADL. Tabela 3

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)
Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne 9,5 mg/24 hn = 251	Exelon kapsułki12 mg/dobęn = 256	Placebon = 282
Co najmniej 4-punktowa poprawa w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skali ADCS-CGIC i ADCS- ADL	17,4	19,0	10,5
Wartość p w porównaniuu z placebo	0,037*	0,004*

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05 w porównaniu z placebo Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych 9,5 mg/24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę. 48-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczą substancją czynną U pacjentów biorących udział w badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną wyjściowy wynik badania MMSE mieścił się w zakresie 10-24. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartego systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o > 2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o > 3 punkty względem wartości wyjściowych. Skuteczność oceniano za pomocą skali ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale , ocena zdolności poznawczych) oraz skali ADCS-IADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living ), służących do oceny aktywności, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu, możliwość pozostawania bez opieki. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dwóch skal uzyskane po 48 tygodniach. Tabela 4

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

		Exelon 15 cm2n = 265	Exelon 10 cm2n = 271	Exelon 15 cm2	Exelon 10 cm2
Populacja/Wizyta
		n	Średnia	n	Średnia	DLSM	95% CI	Wartość p
ADAS-Cog
LOCF	Wartość wyjściowa	264	34,4	268	34,9
DB-tydzień 48.	Wartość	264	38,5	268	39,7
	Zmiana	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Wartość wyjściowa	265	27,5	271	25,8
Tydzień 48.	Wartość	265	23,1	271	19,6
	Zmiana	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*
CI – przedział ufności.DLSM – różnica w średniej najmniejszych kwadratów. LOCF – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.Wyniki w skali ADAS-cog: Ujemna wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon 10 cm2.Wyniki w skali ADCS-IADL: Dodatnia wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon10 cm2.N oznacza liczbę pacjentów, u których dokonano oceny w stanie wyjściowym (ostatnia ocena we wstępnej, otwartej fazie leczenia) i co najmniej 1 oceny po ocenie wyjściowej (dla LOCF).DLSM, 95% CI oraz wartość p podano na podstawie modelu ANCOVA (analiza kowariancji) z uwzględnieniem kraju i wyjściowego wyniku w skali ADAS-cog.* p<0,05Źródło danych: Badanie D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Exelon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu Exelon systemy transdermalne przebiega powoli. Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godzinę. Stężenie maksymalne C max osiągane jest po 10-16 godzinach. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania. W przypadku wielokrotnych dawek leku (jak w stanie stacjonarnym), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do chwili, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego systemu transdermalnego będzie szybsze niż jej wydalanie, po czym stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera. Mimo, iż w przypadku plastrów zjawisko to jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (C max i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 i 4,9 po zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((C max -C min )/C avg ) wyniósł 0,58 dla produktu Exelon 4,6 mg/24 h systemy transdermalne, 0,77 dla produktu Exelon 9,5 mg/24 h systemy transdermalne i 0,72 dla produktu Exelon 13,3 mg/24 h systemy transdermalne, co świadczy o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku (FI=3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę)).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio przyrównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach. Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (C max ) i 49% (AUC 0-24h ) po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej. Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiegio wynosiła co najwyżej 45% (C max ) i 43% (AUC 0-24 h ) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze. Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje zachowanie szczególnej uwagi wobec pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). Pole pod krzywą (AUC  ) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze niż wówczas, gdy był nalepiany na skórę brzucha lub uda. Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu na drugi dzień leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania eliminacji w osoczu wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego. Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t 1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h). Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem jej wydalania. Stosunek AUC  metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C 14 , wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem Exelon systemy transdermalne. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, stężenie C max rywastygminy było o około 60%większe, a pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po doustnym i miejscowym podaniu wielokrotnych dawek leku myszom, szczurom, królikom, psom i świnkom miniaturowym wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności względem konkretnego narządu. Podawanie dawek doustnych i miejscowych w badaniach na zwierzętach było ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt niż przewidywane narażenie kliniczne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z doustnym i miejscowym podaniem rywastygminy myszom oraz w badaniu z doustnym podaniem leku szczurom nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie leku przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach z rywastygminą w postaci doustnej, podawaną samcom i samicom szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa. Nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło i uważa się, że nie ma działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Może to wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry pacjentów pod wpływem produktu Exelon systemy transdermalne. W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę. Dlatego pacjenci i ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po nalepieniu plastra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa pokrywająca Folia z poli(tereftalanu etylenu), lakierowana Warstwa zawierająca produkt leczniczy Alfa-tokoferol Poli(butylometakrylan, metylometakrylan) Kopolimer akrylowy Warstwa przylepna Alfa-tokoferol Olej silikonowy Dimetykon Warstwa uwalniająca Folia poliestrowa powleczona fluoropolimerem 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aby zapobiec zmniejszeniu przyczepności systemu transdermalnego w miejscu jego nalepienia nie należy stosować żadnych kremów, balsamów ani pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przed użyciem należy przechowywać system transdermalny w saszetce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny Exelon 9 mg/5 cm 2 , 18 mg/10 cm 2 and 27 mg/15 cm 2 zapakowany jest pojedynczo w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z materiału laminowanego składającego się z papieru/politereftalanu etylenu/aluminium/poliakrylonitrylu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) lub w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z wielowarstwowego laminatu kompozytowego składającego się z papieru/ politereftalanu etylenu/polietylenu/aluminium/poliamidu (papier/PET/PE/alu/PA).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7 lub 30 saszetek oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60 lub 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Zużyte systemy transdermalne należy złożyć na pół powierzchnią przylepną do środka, włożyć do oryginalnej saszetki, a następnie wyrzucić, w miejsce niedostępne i niewidoczne dla dzieci. Wszelkie zużyte i niezużyte systemy transdermalne należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4,6 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm 2 zawiera 9 mg rywastygminy. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 9,5 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 10 cm 2 zawiera 18 mg rywastygminy. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 13,3 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 15 cm 2 zawiera 27 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „4.6 mg/24 h” oraz „AMCX”. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „9.5 mg/24 h” oraz „BHDI”. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Exelon”, „13.3 mg/24 h” oraz „CNFU”.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia. Dawkowanie

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

System transdermalny	Prędkość uwalnianiarywastygminy in vivo na 24 h
Exelon 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Exelon 13,3 mg/24 h	13,3 mg

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia i jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Zwiększenie dawki 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem badania MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów świadczących o terapeutycznym działaniu leku, pomimo stosowania optymalnej dawki. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia. Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4,6 mg/24 h. Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym produktem Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Exelon w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania:  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

 Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Po zamianie na dawkę 4,6 mg/24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku. Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów  Dzieci i młodzież: stosowanie produktu leczniczego Exelon u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność zwiększając dawkę leku u pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych może być u nich większe.  Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na zwiększenie ekspozycji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku:  Codziennie, przed nalepieniem nowego plastra należy najpierw usunąć plaster z poprzedniego dnia (patrz punkt 4.9).  Plaster należy wymienić na nowy po upływie 24 godzin. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9).  Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez co najmniej 30 sekund, aż do chwili, gdy brzegi plastra dobrze przylgną do skóry.  Jeśli plaster odklei się, na resztę dnia należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny następnego dnia o zwykłej porze.  Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym także podczas kąpieli i w okresie upałów.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

 Nie należy narażać plastra na bezpośrednie, długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).  Plastra nie należy ciąć na kawałki.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je wznowić stosując 4,6 mg/24 h. Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu plastrów Exelon były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na nałożeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego oraz na zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku Exelon w postaci plastrów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa. Utrata masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Exelon systemy transdermalne. Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność przepisując produkt Exelon systemy transdermalne:  pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8);  pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8);  pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby;  pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne w miejscu przylepienia Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Exelon systemy transdermalne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza. Szczególne populacje pacjentów:  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich celem wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h.  Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Exelon systemy transdermalne dotyczących interakcji. Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Interakcje

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy taka sytuacja zachodzi również u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania plastrów Exelon są reakcje skórne w miejscu nałożenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu nałożenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty . Działania niepożądane w Tabeli 1 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 1 670 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo i substancją czynną, z produktem Exelon systemy transdermalne przez okres 24-48 tygodni oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu. Tabela 1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenia układu moczowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Brak apetytu, zmniejszony apetyt
Niezbyt często	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	Lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie
Niezbyt często	Agresja
Częstość nieznana	Omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy, omdlenia, zawroty głowy
Niezbyt często	Nadaktywność psychoruchowa
Bardzo rzadko	Objawy pozapiramidowe
Częstość nieznana	Nasilenie choroby Parkinsona, napad padaczkowy, drżenie, senność
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Bradykardia
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe
Częstość nieznana	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha
Niezbyt często	Wrzód żołądka
Częstość nieznana	Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka
Częstość nieznana	Świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry(rozsiane)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Nietrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Reakcje w miejscu nalepienia (np. rumień*, świąd*, obrzęk*,zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała
Rzadko	Upadek

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

*W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień w miejscu naklejenia plastra, obrzęk w miejscu naklejenia plastra i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste“. Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym wyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 13,3 mg/24 h niż po placebo. Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Exelon systemy transdermalne: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (częstość nieznana).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienie skóry W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia wyniosła  2,3% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon w postaci systemów transdermalnych. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. W dwóch 24-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, reakcje skórne oceniano podczas każdej wizyty, korzystając ze skali podrażnienia skóry. Podrażnienia skóry występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne miały w większości przypadków nasilenie lekkie lub łagodne.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u  2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u  3,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Exelon systemy transdermalne w badaniu z udziałem populacji japońskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania mogące powodować zgon.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania nadciśnienia tętniczego, omamów lub złego samopoczucia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Exelon system transdermalny do obrotu i w rzadkich przypadkach w badaniach klinicznych odnotowano przedawkowanie produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego/błędnego podania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie). Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Exelon i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktów Exelon systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 24-tygodniowe, kontrolowane placebo Pacjenci uczestniczący w badaniu kontrolowanym placebo uzyskali wynik z przedziału 10-20 w badaniu MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ). Skuteczność leku oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w czasie 24-tygodniowej fazy leczenia. Do narzędzi tych należała skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change , ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living , dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np.w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania zestawiono w Tabeli 2. Tabela 2

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne9,5 mg/24 h	Exelon kapsułki12 mg/dobę	Placebo
n = 251	n = 256	n = 282
ADAS-Cog	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	27,0  10,3	27,9  9,4	28,6  9,9
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,6  6,4	-0,6  6,2	1,0  6,8
Wartość p w porównaniu z placebo	0,005*1	0,003*1
ADCS-CGIC	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Średni wynik  SD	3,9  1,20	3,9  1,25	4,2  1,26
Wartość p w porównaniu z placebo	0,010*2	0,009*2
ADCS-ADL	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe SD	50,1  16,3	49,3  15,8	49,2  16,0
Średnia zmiana w tygodniu 24 SD	-0,1  9,1	-0,5  9,5	-2,3  9,4
Wartość p w porównaniu z placebo	0,013*1	0,039*1

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

* p≤0,05 w porównaniu z placebo ITT (ang. Intent-To-Treat ) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward ) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1. Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi jako współzmienna. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. 2. Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC <4 wskazują na poprawę. Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo przedstawiono w Tabeli 3. Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej czteropunktową poprawę w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS-ADL. Tabela 3

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)
Populacja ITT-LOCF	Exelon systemy transdermalne 9,5 mg/24 hn = 251	Exelon kapsułki12 mg/dobęn = 256	Placebon = 282
Co najmniej 4-punktowa poprawa w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skali ADCS-CGIC i ADCS- ADL	17,4	19,0	10,5
Wartość p w porównaniuu z placebo	0,037*	0,004*

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05 w porównaniu z placebo Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych 9,5 mg/24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę. 48-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczą substancją czynną U pacjentów biorących udział w badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną wyjściowy wynik badania MMSE mieścił się w zakresie 10-24. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartego systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o > 2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o > 3 punkty względem wartości wyjściowych. Skuteczność oceniano za pomocą skali ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale , ocena zdolności poznawczych) oraz skali ADCS-IADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living ), służących do oceny aktywności, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu, możliwość pozostawania bez opieki. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dwóch skal uzyskane po 48 tygodniach. Tabela 4

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

		Exelon 15 cm2n = 265	Exelon 10 cm2n = 271	Exelon 15 cm2	Exelon 10 cm2
Populacja/Wizyta
		n	Średnia	n	Średnia	DLSM	95% CI	Wartość p
ADAS-Cog
LOCF	Wartość wyjściowa	264	34,4	268	34,9
DB-tydzień 48.	Wartość	264	38,5	268	39,7
	Zmiana	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Wartość wyjściowa	265	27,5	271	25,8
Tydzień 48.	Wartość	265	23,1	271	19,6
	Zmiana	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*
CI – przedział ufności.DLSM – różnica w średniej najmniejszych kwadratów. LOCF – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.Wyniki w skali ADAS-cog: Ujemna wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon 10 cm2.Wyniki w skali ADCS-IADL: Dodatnia wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Exelon 15 cm2 w porównaniu z produktem leczniczym Exelon10 cm2.N oznacza liczbę pacjentów, u których dokonano oceny w stanie wyjściowym (ostatnia ocena we wstępnej, otwartej fazie leczenia) i co najmniej 1 oceny po ocenie wyjściowej (dla LOCF).DLSM, 95% CI oraz wartość p podano na podstawie modelu ANCOVA (analiza kowariancji) z uwzględnieniem kraju i wyjściowego wyniku w skali ADAS-cog.* p<0,05Źródło danych: Badanie D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Exelon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu Exelon systemy transdermalne przebiega powoli. Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godzinę. Stężenie maksymalne C max osiągane jest po 10-16 godzinach. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania. W przypadku wielokrotnych dawek leku (jak w stanie stacjonarnym), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do chwili, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego systemu transdermalnego będzie szybsze niż jej wydalanie, po czym stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera. Mimo, iż w przypadku plastrów zjawisko to jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (C max i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 i 4,9 po zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((C max -C min )/C avg ) wyniósł 0,58 dla produktu Exelon 4,6 mg/24 h systemy transdermalne, 0,77 dla produktu Exelon 9,5 mg/24 h systemy transdermalne i 0,72 dla produktu Exelon 13,3 mg/24 h systemy transdermalne, co świadczy o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku (FI=3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę)).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio przyrównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach. Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (C max ) i 49% (AUC 0-24h ) po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej. Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiegio wynosiła co najwyżej 45% (C max ) i 43% (AUC 0-24 h ) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze. Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje zachowanie szczególnej uwagi wobec pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). Pole pod krzywą (AUC  ) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze niż wówczas, gdy był nalepiany na skórę brzucha lub uda. Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu na drugi dzień leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania eliminacji w osoczu wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego. Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t 1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h). Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem jej wydalania. Stosunek AUC  metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C 14 , wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem Exelon systemy transdermalne. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, stężenie C max rywastygminy było o około 60%większe, a pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po doustnym i miejscowym podaniu wielokrotnych dawek leku myszom, szczurom, królikom, psom i świnkom miniaturowym wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności względem konkretnego narządu. Podawanie dawek doustnych i miejscowych w badaniach na zwierzętach było ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt niż przewidywane narażenie kliniczne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z doustnym i miejscowym podaniem rywastygminy myszom oraz w badaniu z doustnym podaniem leku szczurom nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie leku przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach z rywastygminą w postaci doustnej, podawaną samcom i samicom szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa. Nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło i uważa się, że nie ma działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Może to wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry pacjentów pod wpływem produktu Exelon systemy transdermalne. W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę. Dlatego pacjenci i ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po nalepieniu plastra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa pokrywająca Folia z poli(tereftalanu etylenu), lakierowana Warstwa zawierająca produkt leczniczy Alfa-tokoferol Poli(butylometakrylan, metylometakrylan) Kopolimer akrylowy Warstwa przylepna Alfa-tokoferol Olej silikonowy Dimetykon Warstwa uwalniająca Folia poliestrowa powleczona fluoropolimerem 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aby zapobiec zmniejszeniu przyczepności systemu transdermalnego w miejscu jego nalepienia nie należy stosować żadnych kremów, balsamów ani pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przed użyciem należy przechowywać system transdermalny w saszetce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny Exelon 9 mg/5 cm 2 , 18 mg/10 cm 2 and 27 mg/15 cm 2 zapakowany jest pojedynczo w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z materiału laminowanego składającego się z papieru/politereftalanu etylenu/aluminium/poliakrylonitrylu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) lub w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z wielowarstwowego laminatu kompozytowego składającego się z papieru/ politereftalanu etylenu/polietylenu/aluminium/poliamidu (papier/PET/PE/alu/PA).

CHPL leku Exelon, system transdermalny, plaster, 9,5 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

Exelon 4,6 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 9,5 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 42 saszetki oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60, 84 lub 90 saszetek. Exelon 13,3 mg/24 h system transdermalny Dostępny w opakowaniach zawierających 7 lub 30 saszetek oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60 lub 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Zużyte systemy transdermalne należy złożyć na pół powierzchnią przylepną do środka, włożyć do oryginalnej saszetki, a następnie wyrzucić, w miejsce niedostępne i niewidoczne dla dzieci. Wszelkie zużyte i niezużyte systemy transdermalne należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4,6 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm 2 zawiera 9 mg rywastygminy. Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 9,5 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 10 cm 2 zawiera 18 mg rywastygminy. Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 13,3 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 15 cm 2 zawiera 27 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „4.6 mg/24 h” oraz „AMCX”. Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „9.5 mg/24 h” oraz „BHDI”. Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „13.3 mg/24 h” oraz „CNFU”.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia. Dawkowanie

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

System transdermalny	Prędkość uwalniania rywastygminy in vivo na24 h
Prometax 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Prometax 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Prometax 13,3 mg/24 h	13,3 mg

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia i jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Zwiększenie dawki 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem badania MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów świadczących o terapeutycznym działaniu leku, pomimo stosowania optymalnej dawki. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia. Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4,6 mg/24 h. Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym produktem Prometax w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Prometax w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania:  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

 Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Po zamianie na dawkę 4,6 mg/24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku. Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów  Dzieci i młodzież: stosowanie produktu leczniczego Prometax u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność zwiększając dawkę leku u pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych może być u nich większe.  Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na zwiększenie ekspozycji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku:  Codziennie, przed nalepieniem nowego plastra należy najpierw usunąć plaster z poprzedniego dnia (patrz punkt 4.9).  Plaster należy wymienić na nowy po upływie 24 godzin. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9).  Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez co najmniej 30 sekund, aż do chwili, gdy brzegi plastra dobrze przylgną do skóry.  Jeśli plaster odklei się, na resztę dnia należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny następnego dnia o zwykłej porze.  Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym także podczas kąpieli i w okresie upałów.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dawkowanie

 Nie należy narażać plastra na bezpośrednie, długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).  Plastra nie należy ciąć na kawałki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je wznowić stosując 4,6 mg/24 h. Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu plastrów Prometax były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na nałożeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego oraz na zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku Prometax w postaci plastrów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa. Utrata masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Prometax systemy transdermalne. Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność przepisując produkt Prometax systemy transdermalne:  pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8);  pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8);  pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby;  pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne w miejscu przylepienia Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Prometax systemy transdermalne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza. Szczególne populacje pacjentów:  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich celem wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h.  Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Prometax systemy transdermalne dotyczących interakcji. Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Interakcje

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy taka sytuacja zachodzi również u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania plastrów Prometax są reakcje skórne w miejscu nałożenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu nałożenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty . Działania niepożądane w Tabeli 1 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 1 670 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo i substancją czynną, z produktem Prometax systemy transdermalne przez okres 24-48 tygodni oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu. Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia układu moczowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Częstość nieznana Brak apetytu, zmniejszony apetyt Odwodnienie Lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie Agresja Omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, omdlenia, zawroty głowy Niezbyt często Nadaktywność psychoruchowa Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe Częstość nieznana Nasilenie choroby Parkinsona, napad padaczkowy, drżenie, senność Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia Częstość nieznana Blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Niezbyt często Wrzód żołądka Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Częstość nieznana Świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Reakcje w miejscu nalepienia (np.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

rumień*, świąd*, obrzęk*, zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała Rzadko Upadek *W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień w miejscu naklejenia plastra, obrzęk w miejscu naklejenia plastra i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste“. Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym wyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 13,3 mg/24 h niż po placebo.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Prometax w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Prometax systemy transdermalne: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (częstość nieznana). Podrażnienie skóry W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia wyniosła  2,3% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometaxw postaci systemów transdermalnych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. W dwóch 24-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, reakcje skórne oceniano podczas każdej wizyty, korzystając ze skali podrażnienia skóry. Podrażnienia skóry występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometax systemy transdermalne miały w większości przypadków nasilenie lekkie lub łagodne. Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u  2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u  3,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometax systemy transdermalne w badaniu z udziałem populacji japońskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania mogące powodować zgon.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania nadciśnienia tętniczego, omamów lub złego samopoczucia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Prometax system transdermalny do obrotu i w rzadkich przypadkach w badaniach klinicznych odnotowano przedawkowanie produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego/błędnego podania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie). Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Prometax i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktów Prometax systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 24-tygodniowe, kontrolowane placebo Pacjenci uczestniczący w badaniu kontrolowanym placebo uzyskali wynik z przedziału 10-20 w badaniu MMSE (ang. Mini-Mental State Examination ). Skuteczność leku oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w czasie 24-tygodniowej fazy leczenia. Do narzędzi tych należała skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change , ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living , dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np.w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania zestawiono w Tabeli 2. Tabela 2

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT-LOCF	Prometax systemy transdermalne 9,5 mg/24 hn = 251	Prometax kapsułki12 mg/dobęn = 256	Placebon = 282
ADAS-Cog	(n=248)	(n=253)	(n=281)

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wartości wyjściowe 	27,0  10,3	27,9  9,4	28,6  9,9
SD
Średnia zmiana w tygodniu 24 	-0,6  6,4	-0,6  6,2	1,0  6,8
SD
Wartość p w porównaniu z	0,005*1	0,003*1
placebo
ADCS-CGIC
	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Średni wynik  SD	3,9  1,20	3,9  1,25	4,2  1,26
Wartość p w porównaniu z	0,010*2	0,009*2
placebo
ADCS-ADL
	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Średnie wartości wyjściowe 	50,1  16,3	49,3  15,8	49,2  16,0
SD
Średnia zmiana w tygodniu 24 	-0,1  9,1	-0,5  9,5	-2,3  9,4
SD
Wartość p w porównaniu z	0,013*1	0,039*1
placebo

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

* p≤0,05 w porównaniu z placebo ITT (ang. Intent-To-Treat ) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward ) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1. Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi jako współzmienna. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. 2. Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC <4 wskazują na poprawę. Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo przedstawiono w Tabeli 3. Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej czteropunktową poprawę w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS-ADL. Tabela 3

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)
Populacja ITT-LOCF	Prometax systemy transdermalne 9,5 mg/24 hn = 251	Prometax kapsułki12 mg/dobęn = 256	Placebon = 282
Co najmniej 4-punktowa	17,4	19,0	10,5
poprawa w skali ADAS-Cog
przy braku pogorszenia w
skali ADCS-CGIC i ADCS-
ADL
Wartość p w porównaniuu z	0,037*	0,004*
placebo

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,05 w porównaniu z placebo Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych 9,5 mg/24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę. 48-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczą substancją czynną U pacjentów biorących udział w badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną wyjściowy wynik badania MMSE mieścił się w zakresie 10-24. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartego systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o > 2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o > 3 punkty względem wartości wyjściowych. Skuteczność oceniano za pomocą skali ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale , ocena zdolności poznawczych) oraz skali ADCS-IADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living ), służących do oceny aktywności, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu, możliwość pozostawania bez opieki. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dwóch skal uzyskane po 48 tygodniach. Tabela 4 Populacja/Wizyta Prometax 15 cm 2 n = 265 Prometax 10 cm 2 n = 271 Prometax 15 cm 2 Prometax 10 cm 2 ADAS-Cog LOCF Wartość wyjściowa n Średnia n Średnia DLSM 95% CI Wartość p 264 34,4 268 34,9 DB- tydzień 48.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość 264 38,5 268 39,7

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1;0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Wartość wyjściowa	265	27,5	271	25,8
Tydzień 48.	Wartość	265	23,1	271	19,6
	Zmiana	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

CI – przedział ufności. DLSM – różnica w średniej najmniejszych kwadratów. LOCF – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej. Wyniki w skali ADAS-cog: Ujemna wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Prometax 15 cm 2 w porównaniu z produktem leczniczym Prometax 10 cm 2 . Wyniki w skali ADCS-IADL: Dodatnia wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie produktu leczniczego Prometax 15 cm 2 w porównaniu z produktem leczniczym Prometax 10 cm 2 . N oznacza liczbę pacjentów, u których dokonano oceny w stanie wyjściowym (ostatnia ocena we wstępnej, otwartej fazie leczenia) i co najmniej 1 oceny po ocenie wyjściowej (dla LOCF). DLSM, 95% CI oraz wartość p podano na podstawie modelu ANCOVA (analiza kowariancji) z uwzględnieniem kraju i wyjściowego wyniku w skali ADAS-cog.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

* p<0,05 Źródło danych: Badanie D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7 Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Prometax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu Prometax systemy transdermalne przebiega powoli. Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godzinę. Stężenie maksymalne C max osiągane jest po 10-16 godzinach. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania. W przypadku wielokrotnych dawek leku (jak w stanie stacjonarnym), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do chwili, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego systemu transdermalnego będzie szybsze niż jej wydalanie, po czym stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera. Mimo, iż w przypadku plastrów zjawisko to jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (C max i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 i 4,9 po zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((C max -C min )/C avg ) wyniósł 0,58 dla produktu Prometax 4,6 mg/24 h systemy transdermalne, 0,77 dla produktu Prometax 9,5 mg/24 h systemy transdermalne i 0,72 dla produktu Prometax 13,3 mg/24 h systemy transdermalne, co świadczy o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku (FI=3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę)).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio przyrównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach. Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (C max ) i 49% (AUC 0-24h ) po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej. Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiegio wynosiła co najwyżej 45% (C max ) i 43% (AUC 0-24 h ) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze. Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje zachowanie szczególnej uwagi wobec pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). Pole pod krzywą (AUC  ) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze niż wówczas, gdy był nalepiany na skórę brzucha lub uda. Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu na drugi dzień leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania eliminacji w osoczu wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego. Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t 1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h). Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem jej wydalania. Stosunek AUC  metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C 14 , wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem Prometax systemy transdermalne. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Prometax systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, stężenie C max rywastygminy było o około 60%większe, a pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Prometax systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po doustnym i miejscowym podaniu wielokrotnych dawek leku myszom, szczurom, królikom, psom i świnkom miniaturowym wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności względem konkretnego narządu. Podawanie dawek doustnych i miejscowych w badaniach na zwierzętach było ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4 razy większe narażenie na produkt niż przewidywane narażenie kliniczne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z doustnym i miejscowym podaniem rywastygminy myszom oraz w badaniu z doustnym podaniem leku szczurom nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie leku przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych. U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach z rywastygminą w postaci doustnej, podawaną samcom i samicom szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa. Nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło i uważa się, że nie ma działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Może to wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry pacjentów pod wpływem produktu Prometax systemy transdermalne. W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę. Dlatego pacjenci i ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po nalepieniu plastra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa pokrywająca Folia z poli(tereftalanu etylenu), lakierowana Warstwa zawierająca produkt leczniczy Alfa-tokoferol Poli(butylometakrylan, metylometakrylan) Kopolimer akrylowy Warstwa przylepna Alfa-tokoferol Olej silikonowy Dimetykon Warstwa uwalniająca Folia poliestrowa powleczona fluoropolimerem 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aby zapobiec zmniejszeniu przyczepności systemu transdermalnego w miejscu jego nalepienia nie należy stosować żadnych kremów, balsamów ani pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przed użyciem należy przechowywać system transdermalny w saszetce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny Prometax 9 mg/5 cm 2 , 18 mg/10 cm 2 and 27 mg/15 cm 2 zapakowany jest pojedynczo w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z materiału laminowanego składającego się z papieru/politereftalanu etylenu/aluminium/poliakrylonitrylu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) lub w saszetkę o utrudnionym dostępie dla dzieci, zgrzewaną, wykonaną z wielowarstwowego laminatu kompozytowego składającego się z papieru/ politereftalanu etylenu/polietylenu/aluminium/poliamidu (papier/PET/PE/alu/PA).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 4,6 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

Dostępne w opakowaniach zawierających 7 lub 30 saszetek oraz opakowaniach zbiorczych zawierających 60 lub 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Zużyte systemy transdermalne należy złożyć na pół powierzchnią przylepną do środka, włożyć do oryginalnej saszetki, a następnie wyrzucić, w miejsce niedostępne i niewidoczne dla dzieci. Wszelkie zużyte i niezużyte systemy transdermalne należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4,6 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm 2 zawiera 9 mg rywastygminy. Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 9,5 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 10 cm 2 zawiera 18 mg rywastygminy. Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 13,3 mg rywastygminy na 24 godziny. Każdy system transdermalny o powierzchni 15 cm 2 zawiera 27 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Prometax 4,6 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „4.6 mg/24 h” oraz „AMCX”. Prometax 9,5 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „9.5 mg/24 h” oraz „BHDI”. Prometax 13,3 mg/24 h system transdermalny Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „Prometax”, „13.3 mg/24 h” oraz „CNFU”.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia. Dawkowanie

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

System transdermalny	Prędkość uwalniania rywastygminy in vivo na24 h
Prometax 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Prometax 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Prometax 13,3 mg/24 h	13,3 mg

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia i jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Zwiększenie dawki 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak długo u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem badania MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów świadczących o terapeutycznym działaniu leku, pomimo stosowania optymalnej dawki. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia. Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4,6 mg/24 h. Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym produktem Prometax w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Prometax w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania:  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

 Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h.  Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Po zamianie na dawkę 4,6 mg/24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do 9,5 mg/24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku. Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów  Dzieci i młodzież: stosowanie produktu leczniczego Prometax u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność zwiększając dawkę leku u pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych może być u nich większe.  Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na zwiększenie ekspozycji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku:  Codziennie, przed nalepieniem nowego plastra należy najpierw usunąć plaster z poprzedniego dnia (patrz punkt 4.9).  Plaster należy wymienić na nowy po upływie 24 godzin. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9).  Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez co najmniej 30 sekund, aż do chwili, gdy brzegi plastra dobrze przylgną do skóry.  Jeśli plaster odklei się, na resztę dnia należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny następnego dnia o zwykłej porze.  Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym także podczas kąpieli i w okresie upałów.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Dawkowanie

 Nie należy narażać plastra na bezpośrednie, długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).  Plastra nie należy ciąć na kawałki.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je wznowić stosując 4,6 mg/24 h. Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu plastrów Prometax były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na nałożeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego oraz na zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania leku Prometax w postaci plastrów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa. Utrata masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Prometax systemy transdermalne. Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes ; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność przepisując produkt Prometax systemy transdermalne:  pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8);  pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8);  pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby;  pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne w miejscu przylepienia Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Prometax systemy transdermalne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza. Szczególne populacje pacjentów:  Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich celem wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h.  Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Prometax systemy transdermalne dotyczących interakcji. Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna). Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Interakcje

Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes , leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes , takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym. Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Interakcje

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy taka sytuacja zachodzi również u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania plastrów Prometax są reakcje skórne w miejscu nałożenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu nałożenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty . Działania niepożądane w Tabeli 1 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 1 670 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo i substancją czynną, z produktem Prometax systemy transdermalne przez okres 24-48 tygodni oraz z danych po wprowadzeniu do obrotu. Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia układu moczowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Częstość nieznana Brak apetytu, zmniejszony apetyt Odwodnienie Lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie Agresja Omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, omdlenia, zawroty głowy Niezbyt często Nadaktywność psychoruchowa Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe Częstość nieznana Nasilenie choroby Parkinsona, napad padaczkowy, drżenie, senność Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia Częstość nieznana Blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Niezbyt często Wrzód żołądka Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Częstość nieznana Świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Reakcje w miejscu nalepienia (np.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

rumień*, świąd*, obrzęk*, zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała Rzadko Upadek *W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień w miejscu naklejenia plastra, obrzęk w miejscu naklejenia plastra i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste“. Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym wyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 13,3 mg/24 h niż po placebo.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Prometax w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Prometax systemy transdermalne: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (częstość nieznana). Podrażnienie skóry W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia wyniosła  2,3% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometaxw postaci systemów transdermalnych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji skórnych w miejscu naklejenia systemu transdermalnego, prowadzących do przerwania leczenia była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. W dwóch 24-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, reakcje skórne oceniano podczas każdej wizyty, korzystając ze skali podrażnienia skóry. Podrażnienia skóry występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometax systemy transdermalne miały w większości przypadków nasilenie lekkie lub łagodne. Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u  2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u  3,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Prometax systemy transdermalne w badaniu z udziałem populacji japońskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania. Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się. W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania mogące powodować zgon.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania nadciśnienia tętniczego, omamów lub złego samopoczucia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Prometax system transdermalny do obrotu i w rzadkich przypadkach w badaniach klinicznych odnotowano przedawkowanie produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego/błędnego podania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie). Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Prometax i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03 Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktów Prometax systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.

CHPL leku Prometax, system transdermalny, 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne