Co to jest ototoksyczność?

Ototoksyczność definiowana jest jako przejściowa lub trwała dysfunkcja ucha wewnętrznego po ekspozycji na lek, powodująca zaburzenia słuchu i/lub równowagi [4]. Wystąpienie ototoksyczności wiąże się głównie z ogólnoustrojowym stosowaniem niektórych grup leków. Może też jednak wystąpić w terapii miejscowej chorób przewodu słuchowego zewnętrznego lub ucha środkowego. Szczególnie przy obecnej perforacji błony bębenkowej lub drożnym drenie wentylacyjnym [2].

Jak działają ototoksyczne leki?

Objawy wywołane na skutek ototoksycznego oddziaływania leków mogą się znacznie różnić. W zależności od stopnia uszkodzenia elementów nerwowych ucha wewnętrznego obserwuje się łagodne zawroty głowy i szumy uszne, jak i ciężkie zaburzenia równowagi utrudniające codzienne funkcjonowanie czy nawet całkowitą utratę słuchu [1]. Efekty kliniczne leków ototoksycznych różnią się nie tylko w zależności od powodowanych objawów chorobowych, ale też od miejsca ich działania (ślimak, przedsionek, prążek naczyniowy) i ich odwracalności (czasowy lub trwały ubytek słuchu) [2].

Uszkodzenie ślimaka objawia się odbiorczym upośledzeniem słuchu poprzedzonym w części przypadków szumami usznymi. Ubytek słuchu w początkowym okresie dotyczy jedynie wysokich częstotliwości, stąd trudność w jego zdiagnozowaniu, gdyż jest ono wtedy niedostrzegalne nawet dla samego chorego. Uszkodzenie przedsionka objawia się zaburzeniami równowagi (zawroty głowy, nudności, wymioty, oczopląs, ataksja) oraz niestabilnością pola widzenia. Natomiast prążek naczyniowy jest punktem uchwytu dla ototoksycznego działania cisplatyny, gdzie tworzące się mikrozatory i wtórne zmiany w tkankach ucha wewnętrznego przyczyniają się do powstania postępującego niedosłuchu [2].

Jakie są leki ototoksyczne?

Antybiotyki uszkadzające słuch

Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki te należą do najczęściej stosowanych leków podczas leczenia gruźlicy oraz infekcji bakteriami Gram-ujemnymi (infekcje dróg moczowych, zapalenie płuc, infekcyjne zapalenie wsierdzia). Należą do nich m.in. następujące antybiotyki: amikacyna, gentamycyna, neomycyna, streptomycyna, tobramycyna. Terapię aminoglikozydami cechuje szeroki zakresem działania oraz stosunkowo niewielki koszt stosowania. Obydwa te czynniki mają szczególne znacznie dla krajów rozwijających się, gdzie obserwuje się bardzo dużą popularność antybiotyków aminoglikozydowych. Ich zwiększone stosowanie w wielolekoopornej gruźlicy, łatwa dostępność antybiotyków bez recepty i słaby poziom monitorowana funkcji słuchowych w trakcie leczenia powodują bardzo często uszkodzenia słuchu. [5,6].

Aminoglikozydy wpływają na degenerację komórek zmysłowych ślimaka i przedsionka, powodując uszkodzenie słuchu i zaburzenia równowagi [2]. Wynika ona nie tyle z bezpośredniej szkodliwości tych leków, ile z wchodzenia przez nie w związki aktywne z jonami żelaza, co generuje tworzenie reaktywnych form tlenu (ROS). W momencie ich nadmiernej produkcji komórki rzęsate narządu Cortiego (odpowiedzialne za przekształcanie drgań mechanicznych na sygnały elektryczne) w uchu wewnętrznym ulegają apoptozie, tym samym powodując trwałe uszkodzenie słuchu [5].

Zmniejszenie ototoksyczności aminoglikozydów

By zapobiec działaniom ototoksycznym aminoglikozydów, stosuje się równocześnie związki chelatujące żelazo (deferoksamina) lub antyoksydanty (kwas alfa-liponowy, metionina, glutation), co uniemożliwia wytworzenie szkodliwych reaktywnych form tlenu. Obiecującym może być również podanie salicylanów, co potwierdziło 14-dniowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne przeprowadzone wśród pacjentów leczonych gentamycyną. Osłabienia słuchu doświadczyło zaledwie 3% badanych stosujących kombinację leków w porównaniu do 13% w grupie placebo [2,6]. Dotychczasowe badania pozwoliły również ustalić genetyczne czynniki wpływające na predyspozycje do uszkodzenia słuchu spowodowane wykorzystaniem antybiotyków aminoglikozydowych, a dokładniej gentamycyny, tj.: mutacja w genie mitochondrialnym 12S rRNA [2,5]. 

Inne antybiotyki uszkadzające słuch

Informacje o ototoksycznym działaniu erytromycyny pochodzą z obserwacji klinicznych pacjentów leczonych dużymi dawkami antybiotyku makrolidowego z powodu zapalenia płuc wywołanego Legionella pneumophila. Zastosowanie dawki 4 g/dzień prowadziło do odwracalnych bądź w pojedynczych przypadkach nieodwracalnych ubytków słuchu, natomiast stosowanie dawek poniżej 2 g/dzień nie wpływało istotnie na percepcję słuchową [2,3].

Wankomycyna, stosowana w zwalczaniu zakażeń wywołanych przez gronkowca metycylinoopornego (MRSA, Methicillin Resistant Staphyloccocus Aureus) również kwalifikowana jest do grupy leków potencjalnie ototoksycznych. Jednak prospektywne badania kliniczno-kontrolne wykazały, że stosowanie antybiotyku glikopeptydowego w terapeutycznych dawkach nie prowadzi do uszkodzenia słuchu. Mimo wszystko ze względu na potencjalny synergistyczny efekt działania ototoksycznego z aminoglikozydami należy unikać ich jednoczesnego stosowania [2,3].

Leki przeciwnowotworowe

Cisplatyna

Leki przeciwnowotworowe na bazie platyny: cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna należą do najczęściej stosowanych cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych. Wszystkie trzy wykazują działanie ototoksyczne, z czego lekiem o najbardziej udokumentowanym działaniu uszkadzającym słuch jest cisplatyna [2,4]. Powoduje ona przejściowe (przy niewielkim ubytku) bądź trwałe (przy głębokim ubytku) pogorszenie słuchu [2]. Upośledzenie słuchu zwykle rozpoczyna się kilka dni lub tygodni po leczeniu i jest przeważnie obustronne.  Ototoksyczność cisplatyny zależy od dawki, drogi i czasu podawania. Szybkie dostarczenie leku drogą dożylną (bolus) jest bardziej ototoksyczne w porównaniu z krótkimi lub ciągłymi wlewami [4].

Inne leki ototoksyczne

Warto również zwrócić uwagę na inne grupy leków działających toksycznie na ucho wewnętrzne:

• diuretyki pętlowe (furosemid, kwas etakrynowy, torasemid), które powodują czasowe pogorszenie słuchu oddziałując podobnie jak cisplatyna na prążek naczyniowy i komórki rzęsate narządu Cortiego,

• salicylany i niesteroidowe leki przeciwzapalne (naproksen), gdzie stosowanie wysokich dawek powoduje powstanie nadwrażliwości słuchowej, szumów w uszach oraz zmienionej percepcji dźwięku,

• leki przeciwmalaryczne,  które stosowane nawet w dawkach terapeutycznych mogą powodować uszkodzenia słuchu w wysokich częstotliwościach,
• miejscowo stosowane leki antybakteryjne (polimyksyna B, polimyksyna E, neomycyna, gentamycyna) [2-4].

Czy da się uniknąć działania ototoksycznego?

By zmniejszyć zagrożenia związane z ototoksycznością stosowanych leków, naukowcy dostrzegli, że: 

1. Łączne działanie dwóch lub większej liczby leków ototoksycznych nasila ich toksyczny wpływ na narząd słuchu, niezależnie od kombinacji tych leków.
2. Ototoksyczność leków nie jest zależna od wieku chorych, z wyjątkiem zwiększonej wrażliwości wcześniaków na aminoglikozydy, a dzieci na cisplatynę.
3. Stosowanie leków ototoksycznych u pacjentów z grupy ryzyka, tj. narażonych na przedłużoną ekspozycję na lek ototoksyczny, odwodnionych, z gorączką, przebywających w hałasie podczas terapii, posiadających już istniejący ubytek słuchu lub cierpiących na  niewydolność nerek, powinno być skrupulatnie rozważone.

Stosując powyższe zasady w doborze odpowiedniej terapii u pacjentów oraz zwracając uwagę na prewencyjne działania medyczne (monitorowanie klinicznych, audiologicznych i farmakogenomicznych czynników ryzyka) można realnie ograniczyć ototoksyczność powyższych leków. [1,2,4].