Patogeneza nowotworu nerki – mechanizmy rozwoju raka nerkowego

Patogeneza nowotworu nerki stanowi złożony proces molekularny, w którym kluczową rolę odgrywają zaburzenia genetyczne i epigenetyczne prowadzące do niekontrolowanego wzrostu komórek nabłonka kanalików nerkowych¹. Zrozumienie mechanizmów rozwoju raka nerkowego ma fundamentalne znaczenie dla opracowania skutecznych terapii celowanych i poprawy wyników leczenia pacjentów².

Genetyczne podstawy patogenezy

Rozwój nowotworu nerki rozpoczyna się od zmian w DNA komórki, które prowadzą do zaburzenia normalnych instrukcji kontrolujących wzrost i podział komórkowy³. W zdrowych komórkach DNA zawiera precyzyjne instrukcje dotyczące tempa wzrostu, rozmnażania i śmierci komórki. W komórkach nowotworowych zmiany w DNA prowadzą do przekazywania odmiennych sygnałów, powodujących niekontrolowany podział komórek i unikanie naturalnej śmierci komórkowej³.

Najczęstszą alteracją genetyczną związaną z rozwojem jasnokomórkowego raka nerki (ccRCC) jest utrata krótkiego ramienia chromosomu 3 (utrata 3p)¹. Najważniejsze geny zaangażowane w patogenezę ccRCC obejmują VHL, PBRM-1, SETD2, BAP-1, KDM5C i MTOR¹. Szczególnie istotny jest gen VHL, który funkcjonuje jako gen supresorowy odgrywający kluczową rolę w rozwoju ccRCC¹.

Rola genu VHL w patogenezie

Gen VHL (Von Hippel-Lindau) stanowi centralny element patogenezy jasnokomórkowego raka nerki. Szacuje się, że 50-60% pacjentów ze sporadycznym ccRCC ma nieprawidłowości genu VHL¹. Bardziej zaawansowane badania sugerują, że alteracje genu VHL poprzez mechanizmy genetyczne i epigenetyczne można znaleźć w aż 90% przypadków ccRCC⁵.

Produkt genu VHL to białko pVHL, które działa jako białko supresorowe nowotworu⁵. Jedną z głównych funkcji produktu genu VHL jest regulacja poziomów kilku białek wewnątrzkomórkowych, w tym czynnika indukowanego niedotlenieniem 1 alfa i 2 alfa (HIF1A i HIF2A)⁵. W warunkach niedotlenienia lub przy braku pVHL, hydroksylacja HIF1A i HIF2A nie następuje, co prowadzi do akumulacji HIFA w komórce i tworzenia dimerów z czynnikiem indukowanym niedotlenieniem beta (HIFB)⁵.

Szlak sygnałowy HIF i jego znaczenie

Inaktywacja lub utrata dzikiego allelu VHL prowadzi do niepowodzenia w wiązaniu z HIF-1, co skutkuje akumulacją HIF-1 w warunkach normoksji, translokacją z cytoplazmy do jądra i następnie heterodimeryzacją z HIF-1, umożliwiając wiązanie z elementem odpowiadającym na HIF i indukcję transkrypcji genów docelowych². Ten proces prowadzi do produkcji transportera glukozy GLUT-1, płytkopochodnego czynnika wzrostu, genów anhydrazy węglanowej CA IX i CA XII, naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu oraz transformującego czynnika wzrostu, przyczyniając się tym samym do kancerogenezy nerkowej².

Białko pVHL jest zaangażowane w liczne procesy komórkowe, takie jak regulacja macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), stabilność cytoszkieletu oraz kontrola cyklu komórkowego i różnicowanie, oprócz regulacji HIF⁶. Utrata funkcji VHL prowadzi do nieprawidłowości w odkładaniu zewnątrzkomórkowej fibronektyny, glikoproteiny która współdziała z integrinami, tworząc mostek między komórkami a białkami strukturalnymi ECM⁶.

Szlak mTOR w patogenezie

Szlak mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny) rozpoczyna się od wiązania kilku czynników wzrostu z powierzchnią komórki, co prowadzi do aktywacji białka kinazy fosfatydyloinozytol-3 (PI3K)⁵. Mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) to kinaza białkowa kodowana przez gen MTOR⁷. Ciągle aktywowany szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR stanowi typowy mechanizm przetrwania dla ludzkich komórek nowotworowych⁸. Aktywacja osi PI3K/AKT/mTOR nie tylko hamuje autofagię, ale także promuje translację białek i proliferację komórek⁸.

Przeprogramowanie metaboliczne

W centrum patogenezy RCC leży przeprogramowanie metaboliczne – ewolucyjny znak rozpoznawczy umożliwiający komórkom nowotworowym przeprogramowanie pozyskiwania i wykorzystania składników odżywczych, utrzymując w ten sposób proliferację w warunkach stresu środowiskowego⁹. Ta plastyczność metaboliczna wykracza poza stuletnią obserwację Otto Warburga dotyczącą glikolizy tlenowej (efekt Warburga), obejmując pseudoniedotlenienie napędzane przez VHL/czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF), aktywację anaboliczną mediowaną przez mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) oraz epigenetyczną regulację transporterów składników odżywczych⁹.

Jasnokomórkowy rak nerki (ccRCC) ilustruje tę złożoność: stabilizacja HIF-2 indukuje glikolizę poprzez tłumienie fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) mediowane przez kinazę dehydrogenazy pirogronianu (PDK), jednocześnie regulując w górę transportery glutaminy w celu zasilania redukcyjnej karboksylacji – obejścia metabolicznego podtrzymującego biosyntezę lipidów w warunkach niedotlenienia⁹. Te adaptacje generują immunosupresyjne środowisko mikronowotworu (TME) poprzez akumulację mleczanu (pH zewnątrzkomórkowe 6,5), wyczerpanie komórek T mediowane przez kinureninę oraz tłumienie szpikowe napędzane przez adenozynę¹⁰.

Mechanizmy odpornościowe

Cytotoksyczny składnik układu odpornościowego odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu i późniejszym odrzuceniu kilku różnych typów nowotworów, w tym RCC⁷. Kilka nowotworów, w tym ccRCC, wyraża PD-L1 na swojej powierzchni⁷. Ekspresja PD-L1 pozwala tym nowotworom uniknąć cytotoksycznej odpowiedzi immunologicznej poprzez indukcję apoptozy cytotoksycznych limfocytów T⁷.

Specyficzne mechanizmy w podtypach RCC

Różne podtypy raka nerki charakteryzują się odmiennymi mechanizmami patogenezy Zobacz więcej: Różnice w patogenezie podtypów raka nerki - mechanizmy specyficzne. Rak rdzeńcowy nerki (RMC) to rzadka i agresywna forma raka nerki charakteryzująca się sierpowaceniem czerwonych krwinek, która dotyka młodych pacjentów pochodzenia afrykańskiego z cechą sierpowatokrwinkową lub chorobą sierpowatokrwinkową¹¹. Zwiększone niedotlenienie, w tym niedotlenienie wywołane wysiłkiem, zostało uznane za istotny czynnik ryzyka RMC¹².

W przypadku raka nerki z niedoborem hydratazy fumaranowej, kluczową cechą charakterystyczną tego nowotworu jest brak enzymu zwanego hydratazą fumaranową (FH)¹³. Analiza genetyczna wykazała, że ta akumulacja powodowała uszkodzenie ważnych genów kodowanych mitochondrialnie, w tym POLG, które są odpowiedzialne za replikację i utrzymanie zdrowego DNA¹³.

Rola mikroRNA w patogenezie

MikroRNA (miRNA) odgrywają kluczową rolę w kontroli zachowania nowotworów¹⁴. Czynniki transkrypcyjne (TF) są potencjalnie odpowiedzialne za kontrolę ekspresji miRNA i dysregulację w raku nerki¹⁴. Dobrze rozumiane jest, że utrata genu supresorowego nowotworu Von Hippel-Lindau (VHL) przyczynia się do patogenezy RCC¹⁴. Czynniki transkrypcyjne reprezentują ważny mechanizm kontroli miRNA, które przyczyniają się do patogenezy RCC poprzez mechanizmy przodujące i zwrotne¹⁵.

Postępy w rozumieniu patogenezy

Lepsze zrozumienie biologii i patogenezy ccRCC zrewolucjonizowało podejście do leczenia⁷. Dzięki większemu zrozumieniu patogenezy RCC, w ostatniej dekadzie wprowadzono wiele postępów terapeutycznych dla choroby przerzutowej⁷. Zrozumienie mechanizmów molekularnych zaangażowanych w patogenezę RCC pomogło w opracowaniu leków molekularnie ukierunkowanych na tę chorobę¹⁶.